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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE COMPOSES CHIMIQUES, AYANT UNE
VALEUR THERAPEUTIQUE.
La présente invention est relative à la préparation de composés chimiques ayant une valeur thérapeutique, et en particulier à la- prépara-
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tion du composé 1-bêta-diéthylaminoéthylamino-4-méthylthiaxanthone, dont la formule de structure est donnée en (I). Comme on le sait, ce composé ou ses sels, sont efficaces
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contre les infections schistosomales.
Dans le procédé connu de synthèse de ce composé, on condense
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de lacide tl..flsalicylzque (II) avec du p-chlortoluène (III) pour obtenir un mélange des deux composés isomères 1-méthyl-4-ehlorthiaxanthone (IV) et 1-chlor-4-méthylthiaxanthone (V)o On fai réagir le mélange avec la
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bêta-diéthylamioéthylam1né; le composé (V) réagit alors pour donner le composé désiré à activité thérapeutique (1), tandis que le composé (IV) ne réagit pas.
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'L'inconvénient de ce procédé réside en ce que les.deux isomères
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'(.IV)' et (V)'.sont produits' en quantités approximativement égales sous forme dé mélange inséparable, et ce n'est qu'après,la réaction.avec la bêta-dié- thylaminoéthylamine que la séparation est possible, en laissant le composé (IV) comme produit rejeté. La réaction produit par conséquent environ 50% de produits rejetés par rapport aux matières de départ..
, .La présente invention a pour but de procurer un nouveau procédé
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de synthèse de 1-béta=diéthylaminoéthylamino-/ méthyl-thiaxanthone qui évi- ' te"6e..inconvénient et donne un meilleur rendement.
On atteint ce but grâce à un procédé perfectionné'de synthèse du produit'intermédiaire l-chlor-4-méthylthiaxanthone (composé y) qui ne donne pas lieu à la.production simultanée de ,thiaxanthones isomères inuti- les. @ @ A cet effet, suivant la présente invention, on élimine les élé-
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ments eau de l'acide 5-chlor-2-méthyldiphényl sulfure-2-carboxvlÏque pour former,la l-chlor-4 méthylthiaxanthone (V).
La réaction a pour résultat une production élevée du produit -désiré 'sans formation d'aucune quantité notable, quelconque 'de substances inutiles.-
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Le composé acide 5-ehlor-2-méthyldiphénylsulfure-21-carboxylique (YIII) est un'nouveau composé,' et 6n peuple synthétiser de façon avantageuse.pax condensation de 5-ehlor-2-méthylthiopùénôl (7l) ,avec l'acide o- 'Óh10rbenqïque (VIt)." On effectue la réaction de préférence en présence d'un agent de fixation d'acide tel qu'un carbonate de sodium ou de.potas- sium;
''on peut.mentionner comme solvant convenable l'alcool benzylique et ,dans ce- cas, on utilise de préférence deux équivalents' d'agent de fixation .d'acide. -'.'''''
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'", -". .Des 'agents appropriés de transformation' de l'çide '5-chlor-2- .thy-phénylsti.lfure-2'-carbox,ylique en 1-ehlôr-4-méttyltìaxanthone sont ceux qui 'sont déjà connus pour la production de cétones à partir d'acides carboxyliques, tels que l'acide sulfurique concentré, ou bien un'halogénure de phosphore et le chlorure d'aluminium.
On peut préparer avantageusement la matière de départ, 'le 5-chlor-
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.2eùébfiµµthiôphénol (VI), 'en traitant du p-chlortoluène par de l'acide chlor- sulfonique pour obtenir du chlorure de .-chlôr-toluène-2-sulfonyle, qui, par réduction, par exemple par la poussière de zinc et l'qcidé sulfurique, donne du 5-chlor-2-methyl-ttiiophenoL' Ce'composé est signalé sous ce nom par SZU LIANG CHIEN et HOA TIEN KUAN (Journal of the Chinese Chemical Society,
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1936, Volume 4, rages 355-369, à la page 358), qui réduisent le chlorure de 4-chlortholuène-2-sulfonyle par de l'étain granulé et de l'acide chlorhy- drique pour donner une substance qui fond à 80-81 après cristallisation à partir d'alcool éthylique à 95%. Toutefois,
les recherches qui ont été effectuées par la Demanderesse suggèrent que ce composé est en fait le bi- sulfure correspondant. On prépare ce composé comme décrit en détails plus loin; à la température ordinaire, c'est une huile qui bout à 111 /17 mm. de Hg et qui, oxydée par l'iode, donne une substance qui fond à 80-81 C.
Les réactions décrites ci-dessus correspondent ainsi au schéma de synthèse suivant :
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Un autre procédé de préparation de l'acide 5-chlor-2-méthyldi- phénylsulfure-2'-carboxylique (VIII) comprend la condensation de 2-chlor- 2-méthyltiophène-1 (IX) avec de l'acide arthranilique diazoté (X) dans la formule duquel X représente un halogène.
La réaction s'effectue comme suit :
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Il entre également dans le cadre de la présente invention d'uti- liser les dérivés correspondants de brome pour effectuer les réactions.
L'invention sera illustrée de façon plus détaillée par l'exemple suivant dans lequel toutes les températures sont données en degrés centi- grades .
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EXEMPLE 1.
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A Chlorure de 4-ehlortoluène-2-sulfonvle
On dissout 75 gr de p-chlortoluène dans 375 cm3 (5 volumes)de chloroforme sec, on refroidit la solution à 10 -12 et on remue tout en y laissant couler lentement 207 gr. (3 moles ou 50% en excès) d'acide chlor- sulfoniqué à une vitesse telle que la température ne relevé pas au delà de 20 (environ 15 minutes). On continue à remuer à 20-25 pendant 1/2 heure, puis à 50 pendant une autre 1/.2 heure (c'est-à-dire jusqu'à ce qu'il se dégage très peu d'acide chlorhydrique). Après refroidissement, on verse le mélange, qui comporte d'ordinaire une faible couche inférieure d'acide chlorsulfonique en excès, en le remuant sur environ 750 gr. de glace broyée.
On sépare la couche de chloroforme et on extrait la couche aqueuse une fois au moyen de chloroforme frais. On sèche la solution de chhloroforme sur du sulfate de sodium et on évapore au bain d'eau, en utilisant une pompe pour éliminer les dernières quantités de chloroforme. Il reste 121 gr de liquide lourd, à peu près incolore. On le distille puis on le redistille sous pression réduite pour obtenir 103 gr. d'une substance qui bout à 154 C/16 mm de pression et qui fond à 24 . Un anilide préparé à partir de cette sub - stance fond à 143-145 C, ce qui sert à distinguer le composé de son isomère,
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le chlorure de 4-chlortoluène-3-sulfonyle, (WYNNE & BRUCE, Journal of the Chemical Society 1898, Volume 73, page 762).
B. 5-chlor-2 méthylthio,phénol. (VI).
On ajoute 75 cm3 (138 gr. ) de H2SO4 concentré à 98% à environ 450 gr. d'eau glacée. On ajoute à cette solution, à environ 20 , 45 gr (1/5 mole) de chlorure de 4-chlortoluène-2- sulfonyle fondu. On remue la suspension aussi vigoureusement que possible et on la refroidit rapidement à - 10 à -15 dans un mélange de congélation, pour obtenir une suspension finement divisée du chlorure de sulfonyle, qui est solide aux basses tempé- ratures.
On remue tout en ajoutant 78,5 gr (deux fois la quantité théo- rique nécessaire) de poussière de zinc par portions successives à une vi- tesse telle que la température ne dépasse pas -5 (environ 20 minutes).
On continue à remuer pendant 1 1/2 - 2 heures, en laissant monter lentement la ;température jusqu'à la température ordinaire pendant la seconde moitié de la période. On chauffe alors le flacon lentement jusqu'au point d'ébul- lition douce, sous un condenseur à reflux. On continue le reflux et le remuage pendant 2-21/2 heures, puis on distille le mélange à la vapeur d'eau.
Les premiers 1,25 litres de distillat à la vapeur contiennent une huile lourde.
L'extraction de ce distillat par l'éther donne 31 gr (production 99,5%) de 5-chlor-2-méthylthiophénol sous forme d'une huile incolore qui donne par distillation sous pression réduite, 29,9 gr (production 94,2 %) d'une huile bouillant à 114-117 /17 mm.
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C. Acide 5-ehlor-2-méthgldiDhénvlsulfure-2'-earboxzlioue (VIII) On mélange ensemble 7,9 gr (1/20 mole) de 5-ohlor-2-méthylthio- phénol, 7,7 gr (1/20 mole) d'acide o-chlorbenzoique., 6,92 gr (2 équivalents) de carbonate de potassium anhydre, 79 cm3 d'alcool benzoïque, 0,5 gr de poudre de cuivre et 1 gr d'iodure de potassium, on remue mécaniquement et on maintient un reflux continu sur un bain de sable pendant 5 heures. On refroidit quelque peu le mélange de réaction, on filtre pour séparer un peu de substance brune, on dilue par environ 300 cm3 d'éther et on extrait à plusieurs reprises par une solution aqueuse à 1% d'hydroxyde de sodium.
On décolore les extraits alcalins combinés par du charbon de bois, on fil- tre à chaud et on acidifie par de l'acide sulfurique à 50%. On sépare le précipité sans refroidir, et après séchage, il pèse 12.28 gr (production 87,77 %) et a un point de fusion de 182-185 . Cette substance est suffi- samment pure pour la phase suivante du procédé, mais on peut la purifier par cristallisation à partir de toluène, et elle fond alors à 195-197 .
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Il est important d'utiliser la quantité indiquée de carbonate de.potassium pour éviter la formation de l'ester benzylique.
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D. 1-chlor- méth lth.ioxanthone. (V) On chauffe 8,2 gr de l'acide 5-chlor-2-méthyldiphényl-sulfure-2'- carboxylique obtenu en C au bain d'eau pendant 75 minutes avec 25 cm3 d'a- cide sulfurique concentré à 98% pour former une solution rouge-brun limpide.
Après refroidissement, on verse le produit tout en le remuant dans environ 250 gr de glace pilée. Il se forme un précipité aune qu'on filtre, lave à l'eau et remue sans le sécher avec 250 cm3 d'eau et suffisamment d'ammo- niaque pour rendre la liqueur alcaline. On filtre la 1-chlor-4-méthylthia- xanthone solide, on la lave et la sèche. La production est de 6.92 gr é- quivalente à 90,2 % de:la théorie. Le point de fusion est de 135-137 .
Le produit est de qualité suffisante pour être transformé en composé final (I) mais on peut le recristalliser à partir d'alcool, et il fond alors à 143-145 .
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E. 2-bêta-diéth lamznoéth lamino- méth lthiaxanthone. (Il.
On traite la l-chlor-4-méthylthiaxanthone brute par la bêta-dié- thylaminoéthylamine par le procédé décrit par Mauss, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1948, Volume 81, page 19, pour obtenir la 1-bêta- diéthylaminoéthylamino-4-méthyl-thiaxanthone avec une production supérieure à 80%.
EXEMPLE 2.
Un autre procédé de préparation de l'acide 5-chlor-2-méthyldi-
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phénylsulfure-2'-carb oxylique (VIII) est le suivant :
On diazote de l'acide anthranilique par le procédé dit inversé.
On dissout 2,74 gr d'acide anthranilique en le chauffant dans 8,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10%, on ajoute 1,45 gr de nitrite de sodium solide et on refroidit:la solution àrenviron +5 . On ajoute alors lentement cette solution refroidie à 22 ml d'acide chlorhydrique 2N refroidi à 0 C en maintenant la température inférieure à + 5 C. au cours de l'addi- tion. On sépare ensuite l'excès d'acide nitreux par addition d'urée et on ajoute alors la solution diazoïque froide à une solution de 3,16 gr
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de 5-ehlor-2-méthvl-thiophénol dans 9,2 ml d'ammoniaque de densité 0,885 diluée par un volume égal d'eau, en maintenant la température en dessous de 20 C environ au cours de l'addition.
Il est avantageux d'effectuer la réaction en atmosphère inerte dans le but de réduire au minimum l'oxy- dation du thiophénol. Il se forme un précipité jaune qu'on suppose être le mercapture de diazonium, quand on ajoute la solution diazoïque'. On re- mue le mélange pendant environ une heure et pendant ce temps, le précipité jaune se décompose et il se dégage de l'azote. Il se forme alors une so- lution de couleur orange contenant une petite quantité d'un corps solide blanc. On filtre ce solide, qui consiste en bisulfure de bisL(5-chlor-2- méthylphényle), et on extrait le filtrat limpide par l'éther pour éliminer des traces d'impureté, puis on acidifie.
Le précipité brun clair, qui
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consiste en acide 5-c-or-2-raéthyl-diphénylsulfure-2'-carboxylique désiré, est filtré et cristallisé par exemple à partir de toluène. L'acide fond à 195-197 C et est identique au produit décrit dans l'exemple 1.
REVENDICATIONS.
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1. Procédé de préparation de 1-chlor-4-méthylthiaxanthone ca- ractérisé en ce qu'on élimine les éléments eau de l'acide 5-chlor-2-mé- thyldiphénylsulfure-2'-carboxylique.
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IMPROVEMENTS IN THE PREPARATION OF CHEMICAL COMPOUNDS, WITH A
THERAPEUTIC VALUE.
The present invention relates to the preparation of chemical compounds having therapeutic value, and in particular to the preparation.
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tion of the compound 1-beta-diethylaminoethylamino-4-methylthiaxanthone, the structural formula of which is given in (I). As we know, this compound or its salts are effective
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against schistosomal infections.
In the known process for the synthesis of this compound, one condenses
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tl..flsalicylzque acid (II) with p-chlortoluene (III) to obtain a mixture of the two isomeric compounds 1-methyl-4-ehlorthiaxanthone (IV) and 1-chlor-4-methylthiaxanthone (V) o We react the mixture with the
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beta-diethylamioethylamine; the compound (V) then reacts to give the desired compound with therapeutic activity (1), while the compound (IV) does not react.
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The disadvantage of this process is that the two isomers
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'(.IV)' and (V) 'are produced in approximately equal amounts as an inseparable mixture, and it is only after reaction with beta-diethylaminoethylamine that separation is possible. leaving compound (IV) as the discarded product. The reaction therefore produces about 50% rejects based on the starting materials.
The object of the present invention is to provide a new process
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Synthesis of 1-beta = diethylaminoethylamino- / methyl-thiaxanthone which avoids the "6th drawback and gives a better yield.
This object is achieved by an improved process for the synthesis of the intermediate 1-chlor-4-methylthiaxanthone (compound y) which does not result in the simultaneous production of unnecessary isomeric thiaxanthones. @ @ For this purpose, according to the present invention, the elements are
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Water of 5-chlor-2-methyldiphenyl sulfide-2-carboxylic acid to form, 1-chlor-4 methylthiaxanthone (V).
The reaction results in a high production of the desired product without the formation of any appreciable amount of any unnecessary substances.
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The compound 5-Ehlor-2-methyldiphenylsulfide-21-carboxylic acid (YIII) is a 'new compound,' and people advantageously synthesize .pax condensation of 5-ehlor-2-methylthiopùénôl (7l), with the acid O- 'Beneqic acid (VIt). "The reaction is preferably carried out in the presence of an acid binding agent such as sodium or potasium carbonate;
Benzyl alcohol may be mentioned as a suitable solvent, and in this case two equivalents of acid scavenger are preferably used. - '.' '' '
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'", -". Suitable converters of 5-chlor-2- .thy-phenylsti.lfure-2'-carbox, ylic to 1-ehlôr-4-mettyltìaxanthone are those which are already known to be produced. ketones from carboxylic acids, such as concentrated sulfuric acid, or phosphorus halide and aluminum chloride.
Advantageously, the starting material, 5-chlor-
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.2eùébfiµµthiôphenol (VI), 'by treating p-chlortoluene with chlor-sulphonic acid to obtain.-Chlôr-toluene-2-sulphonyl chloride, which, by reduction, for example with zinc dust and 'Sulfuric acid, gives 5-chlor-2-methyl-ttiiopheno' This compound is reported under this name by SZU LIANG CHIEN and HOA TIEN KUAN (Journal of the Chinese Chemical Society,
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1936, Volume 4, rages 355-369, at page 358), which reduce 4-chlortholuene-2-sulfonyl chloride by granulated tin and hydrochloric acid to give a substance which melts at 80 -81 after crystallization from 95% ethyl alcohol. However,
the research which has been carried out by the Applicant suggests that this compound is in fact the corresponding disulfide. This compound is prepared as described in detail below; at ordinary temperature, it is an oil which boils at 111/17 mm. of Hg and which, oxidized by iodine, gives a substance which melts at 80-81 C.
The reactions described above thus correspond to the following synthesis scheme:
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Another process for preparing 5-chlor-2-methyldi-phenylsulfide-2'-carboxylic acid (VIII) comprises the condensation of 2-chlor-2-methyltiophene-1 (IX) with diazotized arthranilic acid ( X) in the formula of which X represents a halogen.
The reaction is carried out as follows:
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It is also within the scope of the present invention to use the corresponding bromine derivatives to effect the reactions.
The invention will be illustrated in more detail by the following example in which all temperatures are given in degrees centigrade.
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EXAMPLE 1.
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A 4-Ehlortoluene-2-sulfonyl chloride
75 g of p-chlortoluene are dissolved in 375 cm3 (5 volumes) of dry chloroform, the solution is cooled to 10 -12 and stirred while allowing 207 g to flow slowly. (3 moles or 50% in excess) of chlor-sulfonated acid at a rate such that the temperature does not rise beyond 20 (about 15 minutes). Stirring is continued at 20-25 for 1/2 hour, then at 50 for another 1/2 hour (ie until very little hydrochloric acid is released). After cooling, the mixture, which usually has a weak lower layer of excess chlorsulfonic acid, is poured in, stirring over about 750 g. of crushed ice.
The chloroform layer is separated and the aqueous layer is extracted once with fresh chloroform. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated in a water bath, using a pump to remove the last quantities of chloroform. 121 g of heavy, almost colorless liquid remains. It is distilled and then redistilled under reduced pressure to obtain 103 g. of a substance which boils at 154 C / 16 mm pressure and which melts at 24. An anilide prepared from this substance melts at 143-145 C, which serves to distinguish the compound from its isomer.
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4-Chlortoluene-3-sulfonyl chloride, (WYNNE & BRUCE, Journal of the Chemical Society 1898, Volume 73, page 762).
B. 5-chlor-2 methylthio, phenol. (VI).
75 cm3 (138 gr.) Of 98% concentrated H2SO4 to about 450 gr are added. ice water. To this solution is added to about 20.45 gr (1/5 mole) of molten 4-chlortoluene-2-sulfonyl chloride. The suspension is stirred as vigorously as possible and cooled rapidly to -10 to -15 in a freezing mixture, to obtain a finely divided suspension of the sulfonyl chloride, which is solid at low temperatures.
Stir while adding 78.5 g (twice the theoretical amount needed) of zinc dust in successive portions at a rate such that the temperature does not exceed -5 (about 20 minutes).
Stirring is continued for 1 1/2 - 2 hours, allowing the temperature to rise slowly to room temperature during the second half of the period. The flask is then slowly heated to the point of gentle boiling under a reflux condenser. Refluxing and stirring are continued for 2-21 / 2 hours, then the mixture is distilled with water vapor.
The first 1.25 liters of steam distillate contains heavy oil.
The extraction of this distillate with ether gives 31 g (production 99.5%) of 5-chlor-2-methylthiophenol in the form of a colorless oil which, by distillation under reduced pressure, gives 29.9 g (production 94 , 2%) of an oil boiling at 114-117 / 17 mm.
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C. Acid 5-Ehlor-2-méthgldiDhénvlsulfure-2'-earboxzlioue (VIII) 7.9 gr (1/20 mol) of 5-ohlor-2-methylthiophenol, 7.7 gr (1/20 mole) are mixed together mole) of o-chlorbenzoic acid., 6.92 gr (2 equivalents) of anhydrous potassium carbonate, 79 cm3 of benzoic alcohol, 0.5 gr of copper powder and 1 gr of potassium iodide, stir mechanically and a continuous reflux is maintained on a sand bath for 5 hours. The reaction mixture was cooled somewhat, filtered to separate out a little brown substance, diluted with about 300 cm3 of ether and extracted several times with a 1% aqueous solution of sodium hydroxide.
The combined alkaline extracts are decolorized with charcoal, filtered while hot and acidified with 50% sulfuric acid. The precipitate is separated without cooling, and after drying it weighs 12.28 g (yield 87.77%) and has a melting point of 182-185. This substance is sufficiently pure for the next phase of the process, but it can be purified by crystallization from toluene, and it then melts at 195-197.
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It is important to use the indicated amount of potassium carbonate to avoid the formation of the benzyl ester.
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D. 1-chlormethlth.ioxanthone. (V) 8.2 g of 5-chlor-2-methyldiphenyl-sulfide-2'-carboxylic acid obtained in C are heated in a water bath for 75 minutes with 25 cm3 of concentrated sulfuric acid at 98. % to form a clear red-brown solution.
After cooling, the product is poured while stirring it into approximately 250 g of crushed ice. An alder precipitate forms which is filtered, washed with water and stirred without drying it with 250 cm3 of water and sufficient ammonia to make the liquor alkaline. The solid 1-chlor-4-methylthiaxanthone is filtered off, washed and dried. The production is 6.92 gr equivalent to 90.2% of: theory. The melting point is 135-137.
The product is of sufficient quality to be transformed into the final compound (I) but it can be recrystallized from alcohol, and it then melts at 143-145.
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E. 2-beta-dieth lamznoeth lamino-meth lthiaxanthone. (He.
The crude 1-chlor-4-methylthiaxanthone is treated with beta-diethylaminoethylamine by the method described by Mauss, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1948, Volume 81, page 19, to obtain 1-beta-diethylaminoethylamino-4- methyl-thiaxanthone with a production greater than 80%.
EXAMPLE 2.
Another process for preparing 5-chlor-2-methyldi- acid
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oxyl phenylsulfide-2'-carb (VIII) is as follows:
Anthranilic acid is dinitrogenated by the so-called reverse process.
2.74 g of anthranilic acid are dissolved by heating it in 8.5 ml of 10% sodium hydroxide solution, 1.45 g of solid sodium nitrite are added and the solution is cooled to approximately +5. This solution, cooled to 22 ml of 2N hydrochloric acid cooled to 0 ° C., is then slowly added while maintaining the temperature below + 5 ° C. during the addition. The excess nitrous acid is then separated by the addition of urea and the cold diazo solution is then added to a solution of 3.16 g.
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of 5-ehlor-2-methvl-thiophenol in 9.2 ml of ammonia of density 0.885 diluted with an equal volume of water, maintaining the temperature below about 20 ° C. during the addition.
It is advantageous to carry out the reaction in an inert atmosphere in order to minimize the oxidation of the thiophenol. A yellow precipitate formed, assumed to be diazonium mercaptide, when the diazo solution was added. The mixture is stirred for about an hour and during this time the yellow precipitate decomposes and nitrogen evolves. This forms an orange colored solution containing a small amount of a white solid. This solid, which consists of bisL (5-chlor-2-methylphenyl) disulphide, is filtered off, and the clear filtrate is extracted with ether to remove traces of impurity, followed by acidification.
The light brown precipitate, which
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consists of the desired 5-c-or-2-raethyl-diphenylsulfide-2'-carboxylic acid, is filtered and crystallized for example from toluene. The acid melts at 195-197 C and is identical to the product described in Example 1.
CLAIMS.
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1. Process for the preparation of 1-chlor-4-methylthiaxanthone, characterized in that the water elements are removed from 5-chlor-2-methyldiphenylsulfide-2'-carboxylic acid.