BE510069A - - Google Patents

Description

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  PERFECTIONNEMENTS A LA   PREPARATION   DE   COMPOSES   CHIMIQUES, AYANT UNE 
VALEUR THERAPEUTIQUE. 



   La présente invention est relative à la préparation de composés chimiques ayant une valeur thérapeutique, et en particulier à la- prépara- 
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 tion du composé 1-bêta-diéthylaminoéthylamino-4-méthylthiaxanthone, dont la formule de structure est donnée en (I). Comme on le sait, ce composé ou ses sels, sont efficaces 
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 contre les infections schistosomales. 



   Dans le procédé connu de synthèse de ce composé, on condense 
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 de lacide tl..flsalicylzque (II) avec du p-chlortoluène (III) pour obtenir un mélange des deux composés isomères   1-méthyl-4-ehlorthiaxanthone   (IV) et   1-chlor-4-méthylthiaxanthone   (V)o On   fai   réagir le mélange avec la 
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 bêta-diéthylamioéthylam1né; le composé (V) réagit alors pour donner le composé désiré à activité thérapeutique (1), tandis que le composé (IV) ne réagit pas. 

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   'L'inconvénient de ce procédé réside en ce que les.deux isomères 
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 '(.IV)' et (V)'.sont produits' en quantités approximativement égales sous forme dé mélange inséparable, et ce n'est   qu'après,la   réaction.avec la bêta-dié- thylaminoéthylamine que la séparation est possible, en laissant le composé (IV) comme produit rejeté. La réaction produit par conséquent environ 50% de produits rejetés par rapport aux matières de départ.. 



   , .La présente invention a pour but de procurer un nouveau procédé 
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 de synthèse de 1-béta=diéthylaminoéthylamino-/ méthyl-thiaxanthone qui évi- ' te"6e..inconvénient et donne un meilleur rendement. 



  On atteint ce but grâce à un procédé perfectionné'de synthèse du produit'intermédiaire l-chlor-4-méthylthiaxanthone (composé y) qui ne donne pas lieu à la.production simultanée de   ,thiaxanthones   isomères inuti- les.  @          @   A cet effet, suivant la présente invention, on élimine les élé- 
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 ments eau de l'acide 5-chlor-2-méthyldiphényl sulfure-2-carboxvlÏque pour former,la l-chlor-4 méthylthiaxanthone (V). 



   La réaction a pour résultat une production élevée du produit -désiré 'sans   formation   d'aucune quantité notable, quelconque 'de substances   inutiles.-   
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 Le composé acide 5-ehlor-2-méthyldiphénylsulfure-21-carboxylique (YIII) est un'nouveau composé,' et 6n peuple synthétiser de façon avantageuse.pax  condensation de 5-ehlor-2-méthylthiopùénôl (7l) ,avec l'acide o- 'Óh10rbenqïque (VIt)." On effectue la réaction de préférence en présence d'un agent de fixation d'acide tel qu'un carbonate de sodium ou de.potas-   sium;

  ''on   peut.mentionner comme solvant convenable l'alcool benzylique et ,dans   ce- cas,   on utilise de préférence deux équivalents' d'agent de fixation   .d'acide. -'.'''''    
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 '", -". .Des 'agents appropriés de transformation' de l'çide '5-chlor-2- .thy-phénylsti.lfure-2'-carbox,ylique en 1-ehlôr-4-méttyltìaxanthone sont ceux qui 'sont déjà connus pour la production de cétones à partir d'acides carboxyliques, tels que l'acide sulfurique concentré, ou bien un'halogénure de phosphore et le chlorure d'aluminium. 



   On peut préparer avantageusement la matière de départ, 'le   5-chlor-   
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 .2eùébfiµµthiôphénol (VI), 'en traitant du p-chlortoluène par de l'acide chlor- sulfonique pour obtenir du chlorure de .-chlôr-toluène-2-sulfonyle, qui, par réduction, par exemple par la poussière de zinc et l'qcidé sulfurique, donne du 5-chlor-2-methyl-ttiiophenoL' Ce'composé est signalé sous ce nom par SZU   LIANG   CHIEN et HOA TIEN KUAN (Journal of the Chinese Chemical Society, 

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 1936, Volume 4, rages   355-369,   à la page 358), qui réduisent le chlorure de 4-chlortholuène-2-sulfonyle par de l'étain granulé et de l'acide chlorhy- drique pour donner une substance qui fond à 80-81  après cristallisation à partir d'alcool éthylique à   95%.   Toutefois,

   les recherches qui ont été effectuées par la Demanderesse suggèrent que ce composé est en fait le bi- sulfure correspondant. On prépare ce composé comme décrit en détails plus loin; à la température ordinaire, c'est une huile qui bout à   111 /17   mm. de Hg et qui, oxydée par l'iode, donne une substance qui fond à 80-81 C. 



   Les réactions décrites ci-dessus correspondent ainsi au schéma de synthèse suivant : 
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Un autre procédé de préparation de l'acide   5-chlor-2-méthyldi-     phénylsulfure-2'-carboxylique   (VIII) comprend la condensation de 2-chlor- 2-méthyltiophène-1 (IX) avec de l'acide arthranilique diazoté (X) dans la formule duquel X représente un halogène. 



   La réaction s'effectue comme suit : 
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Il entre également dans le cadre de la présente invention d'uti- liser les dérivés correspondants de brome pour effectuer les réactions. 



   L'invention sera illustrée de façon plus détaillée par l'exemple suivant dans lequel toutes les températures sont données en degrés centi- grades . 

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  EXEMPLE 1. 
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 A Chlorure de 4-ehlortoluène-2-sulfonvle 
On dissout 75 gr de p-chlortoluène dans 375 cm3 (5   volumes)de   chloroforme sec, on refroidit la solution à 10 -12  et on remue tout en y laissant couler lentement 207 gr. (3 moles ou 50% en excès) d'acide chlor- sulfoniqué à une vitesse telle que la température ne   relevé   pas au delà de 20  (environ 15 minutes). On continue à remuer à   20-25    pendant 1/2 heure, puis à 50  pendant une autre 1/.2 heure (c'est-à-dire jusqu'à ce qu'il se dégage très peu d'acide chlorhydrique). Après refroidissement, on verse le mélange, qui comporte d'ordinaire une faible couche inférieure d'acide chlorsulfonique en excès, en le remuant sur environ 750 gr. de glace broyée. 



  On sépare la couche de chloroforme et on extrait la couche aqueuse une fois au moyen de chloroforme frais. On sèche la solution de chhloroforme sur du sulfate de sodium et on évapore au bain d'eau, en utilisant une pompe pour éliminer les dernières quantités de chloroforme. Il reste 121 gr de liquide lourd, à peu près incolore. On le distille puis on le redistille sous pression réduite pour obtenir 103 gr. d'une substance qui bout à 154 C/16 mm de pression et qui fond à   24 .   Un anilide préparé à partir de cette sub - stance fond à   143-145 C,   ce qui sert à distinguer le composé de son isomère, 
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 le chlorure de 4-chlortoluène-3-sulfonyle, (WYNNE & BRUCE, Journal of the Chemical Society 1898, Volume 73, page 762). 



  B. 5-chlor-2 méthylthio,phénol. (VI). 



   On ajoute 75 cm3 (138 gr. ) de H2SO4 concentré à 98% à environ 450 gr. d'eau glacée. On ajoute à cette solution, à environ 20 , 45 gr (1/5 mole) de chlorure de   4-chlortoluène-2-   sulfonyle fondu. On remue la suspension aussi vigoureusement que possible et on la refroidit rapidement à - 10  à -15  dans un mélange de congélation, pour obtenir une suspension finement divisée du chlorure de sulfonyle, qui est solide aux basses tempé- ratures. 



   On remue tout en ajoutant   78,5   gr (deux fois la quantité théo- rique nécessaire) de poussière de zinc par portions successives à une vi- tesse telle que la température ne dépasse pas -5  (environ 20 minutes). 



  On continue à remuer pendant 1 1/2 - 2 heures, en laissant monter lentement la ;température jusqu'à la température ordinaire pendant la seconde moitié de la période. On chauffe alors le flacon lentement jusqu'au point d'ébul- lition douce, sous un condenseur à reflux. On continue le reflux et le remuage pendant 2-21/2 heures, puis on distille le mélange à la vapeur d'eau. 



  Les premiers 1,25 litres de distillat à la vapeur contiennent une huile lourde. 



   L'extraction de ce distillat par l'éther donne 31 gr (production 99,5%) de   5-chlor-2-méthylthiophénol   sous forme d'une huile incolore qui donne par distillation sous pression réduite, 29,9 gr (production 94,2 %) d'une huile bouillant à   114-117 /17   mm. 
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  C. Acide 5-ehlor-2-méthgldiDhénvlsulfure-2'-earboxzlioue (VIII) On mélange ensemble 7,9 gr (1/20 mole) de 5-ohlor-2-méthylthio- phénol,   7,7   gr (1/20 mole) d'acide   o-chlorbenzoique.,   6,92 gr (2 équivalents) de carbonate de potassium anhydre, 79 cm3 d'alcool benzoïque, 0,5 gr de poudre de cuivre et 1 gr d'iodure de potassium, on remue mécaniquement et on maintient un reflux continu sur un bain de sable pendant 5 heures. On refroidit quelque peu le mélange de réaction, on filtre pour séparer un peu de substance brune, on dilue par environ 300 cm3 d'éther et on extrait à plusieurs reprises par une solution aqueuse à 1% d'hydroxyde de sodium. 



  On décolore les extraits alcalins combinés par du charbon de bois, on fil- tre à chaud et on acidifie par de l'acide sulfurique à 50%. On sépare le précipité sans refroidir, et après séchage, il pèse 12.28 gr (production   87,77   %) et a un point de fusion de 182-185 . Cette substance est suffi- samment pure pour la phase suivante du procédé, mais on peut la purifier par cristallisation à partir de toluène, et elle fond alors à 195-197 . 

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  Il est important d'utiliser la quantité indiquée de carbonate de.potassium pour éviter la formation de l'ester benzylique. 
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  D. 1-chlor- méth lth.ioxanthone. (V) On chauffe 8,2 gr de l'acide 5-chlor-2-méthyldiphényl-sulfure-2'- carboxylique obtenu en C au bain d'eau pendant 75 minutes avec 25 cm3 d'a- cide sulfurique concentré à 98% pour former une solution rouge-brun limpide. 



  Après refroidissement, on verse le produit tout en le remuant dans environ 250 gr de glace pilée. Il se forme un précipité   aune   qu'on filtre, lave à l'eau et remue sans le sécher avec 250 cm3 d'eau et suffisamment d'ammo- niaque pour rendre la liqueur alcaline. On filtre la   1-chlor-4-méthylthia-   xanthone solide, on la lave et la sèche. La production est de 6.92 gr é- quivalente à 90,2 % de:la théorie. Le point de fusion est de 135-137 . 



  Le produit est de qualité suffisante pour être transformé en composé final (I) mais on peut le recristalliser à partir d'alcool, et il fond alors à   143-145 .   
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  E. 2-bêta-diéth lamznoéth lamino- méth lthiaxanthone. (Il. 



   On traite la   l-chlor-4-méthylthiaxanthone   brute par la bêta-dié- thylaminoéthylamine par le procédé décrit par Mauss, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft,   1948,   Volume   81,   page 19, pour obtenir la 1-bêta-   diéthylaminoéthylamino-4-méthyl-thiaxanthone   avec une production supérieure à 80%. 



  EXEMPLE 2. 



   Un autre procédé de préparation de l'acide 5-chlor-2-méthyldi- 
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 phénylsulfure-2'-carb oxylique (VIII) est le suivant : 
On diazote de l'acide anthranilique par le procédé dit inversé. 



  On dissout 2,74 gr d'acide anthranilique en le chauffant dans   8,5   ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10%, on ajoute 1,45 gr de nitrite de sodium solide et on   refroidit:la   solution   àrenviron   +5 . On ajoute alors lentement cette solution refroidie à 22 ml d'acide chlorhydrique 2N refroidi à 0 C en maintenant la température inférieure à   +   5 C. au cours de l'addi- tion. On sépare ensuite l'excès d'acide nitreux par addition d'urée et on ajoute alors la solution diazoïque froide à une solution de 3,16 gr 
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 de 5-ehlor-2-méthvl-thiophénol dans 9,2 ml d'ammoniaque de densité 0,885 diluée par un volume égal d'eau, en maintenant la température en dessous de 20 C environ au cours de l'addition.

   Il est avantageux d'effectuer la réaction en atmosphère inerte dans le but de réduire au minimum   l'oxy-   dation du thiophénol. Il se forme un précipité jaune qu'on suppose être le mercapture de diazonium, quand on ajoute la solution diazoïque'. On re- mue le mélange pendant environ une heure et pendant ce temps, le précipité jaune se décompose et il se dégage de l'azote. Il se forme alors une so- lution de couleur orange contenant une petite quantité d'un corps solide blanc. On filtre ce solide, qui consiste en bisulfure de   bisL(5-chlor-2-   méthylphényle), et on extrait le filtrat limpide par l'éther pour éliminer des traces d'impureté, puis on acidifie.

   Le précipité brun clair, qui 
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 consiste en acide 5-c-or-2-raéthyl-diphénylsulfure-2'-carboxylique désiré, est filtré et cristallisé par exemple à partir de toluène. L'acide fond à   195-197 C   et est identique au produit décrit dans l'exemple 1. 



   REVENDICATIONS. 



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1. Procédé de préparation de   1-chlor-4-méthylthiaxanthone   ca- ractérisé en ce qu'on élimine les éléments eau de l'acide 5-chlor-2-mé-   thyldiphénylsulfure-2'-carboxylique.  

Claims (1)

1. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 5-chlor-2-méthyldiphénylsulfure-2'- carboxylique par con- EMI5.6 densation de 5-chlor-2-méthylth-lophénbl avec de, l'acide o-chlorbenzoique.

   3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence de carbonate de potassium et de cuivre métallique. <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1

   4. Pr. 0édé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide >-chlor-2 méthylâiphênylsulfure-2'-carboylique par conden- EMI6.2 sation de 5-chlor-2-méthylthiophénol avec de l'acide anthranilique diazoté. EMI6.3 5. Acide 5-chlor-2-méthyldiphénylsulfure-2'-carbozylique.