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Dans le "J.Chem.Soc." 19ié9, Supplément 1, aux pages 190
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et suivantes, est décrite une synthèse de la thyroxine qui, à
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partir de la fabrication de la 3.5-dinitro-4 (1N'-méthoxy-phénoxy)- benzaldéhyde par condensation de la .-hydroxy-3.5 -dinitro-benzal- déhyde avec le 4-méthoxy -phénol (voir aussi le brevet allemand
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891.261, selon le procédé décrit dans le "Biochem.J.".21, (1927),
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page 169 et suivantes, passe par le stade de la benzylidène-
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oxazolone.
La demanderesse a trouvé un procédé permettant la fabrica-
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tion de médicaments de la série des éthers diphényliques. Selon ce procédé, on traite la 3-iodo-5-nitro-4-hydroxy-benzaldéhyde, en présence de bases organiques tertiaires, par des halogénures d'acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques et on ajoute en même temps, sans isoler les composés d'ammonium formés, des phé- nols correspondant à la formule générale 1 du dessin annexée dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un reste alcoylique, aralcoylique ou acylique, tandis que R2 et R3 représentent cha- cun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe aminé ou nitré, R1 pouvant être relié en chaîne cyclique à R2 ou R3.
On condense les composés obtenus correspondant à la formule générale 2 du dessin annexé (dans laquelle R1, R2,R3 ont les significations précédemment indiquées) avec des acides acylamino-acétiques, on ouvre le noyau d'oxazolone à l'aide d'alcoolates alcalins ou d'al- calis en solution aqueuse pour former les acides Ó -acylamino- cinnamiques correspondants ou leurs esters, on réduit de manière connue les groupes nitrés présents en groupes aulnes qu'on échange contre de l'iode en passant par les composés de diazonium, on hydrogène le cas échéant la double liaison que comportent les dérivés obtenus de l'acide 3.5-di-iodo-4-phénoxy-acylamino-cinna- mique à l'aide d'acide iodhydrique en présence de phosphore rouge,
et éventuellement on introduit un autre atome d'iode en position 3' par traitement en milieu alcalin par la p-toluène-iodo-sulfa- mide potassique.
Il Est surprenant que même la 3-iodo-5-nitro-4-hydroxy- benzaldéhyde , qui ne contient qu'un groupe nitré au voisinage du groupe hydroxylique, se condense avec des phénols substitués, a et,par conséquent, permette la fabrication de phénoxy-benzldéhydes formés comme produits intermédiaires, étant donné que dans un tableau général des recherches effectuées sur la synthèse de la thyroxine, publié dans "Chem.and Ind."1950, pages 663 et suivantes,
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il est indiqué expressément qe),:eour obtenir la. condensation i..... di1U38 au premier paragraphe de la. . ydoxy-,.,5:.çün,tro-.ezaé.
3 avec le 4-méthoxy-phiénol, il faut. aQt.ive' e groupe, hydroxyli" que en position 4 de la benzaldéhyde au, moyen de deux groupes, ni ? très voisins. De plus, l'homme du métier pourrai s'attendre ce. qu'au cours de la réduction d.u ou des groupes nitrés, en particu- lier au cours de l'hydrogénation catalytique des acides acylamino-
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cinnajiiques contenant ce ou ces groupes, ou de leurs esters, l'ato- d'iode se trouvant en position 3 soit remplacé par un atome d'hydrogène.
La transformation s'effectue par exemple en utilisant comme
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matières premières la 3'-iodo-5-nitro"4-hydroxy-benzaldéhyde et le 1,-banzoyloxy-phénol, selon le schéma représenté en annexe.
Parmi les phénols substitués qui peuvent être utilisés dans le procédé objet de l'invention pour la transformation avec
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la 3-ioâo-5-nicro-1N-hydroxy.-benzaidéhyde, on peut citer : l'hydro- quinone, la nitro-hydroquinone, les 1-alcoxy-phénols, tels que le 4-méthoxy-phénol, le 4-éthoxy-phénol.9 le 1,.--propoxy-phénol, le lE- butoxy-phénol, et encore des phénols substitués en position 4 par des groupes s alcoyliques supérieurs comportant jusqu'à 20 atomes de carbone. On peut citer également les 4"cyloxy-phénols dans lesquels les restes acyliques sont des restes d'acides gras d'au ,oins 20 atomes de carbone,des restes d'acides benzoïques éven- tuellement substitués ou des restes d'hydroxy-acides gras ou d'acides cétoniques gras.
Le noyau phénylique peut évidemment con-
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tenir d'autres substituants, tels que des atomes d'halogène ou des groupes nitrés ou aminés, par exemple le 1,.-rnÉtrcoxy-3-iodo-phéno. ou le 4-mbt.uoxy-3-nitro--phénol ou le l..-mÓthoxy-3-acylamino-phénol.
Des composés coràme le 5-hydroxy-2-phéjryl"-bensoxazol conviennent également.
Les haloénures de sufonyle utilisables peuvent être de nature aliphatique ou aromatique. On peut citer par exemple le
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chlorure de méthane-sulfonyle, le chlorure de benzène-sulfonyle' le chlorure de toluène-sulfonyle.
Comme bases organiques tertiaires, on peut utiliser des tri-alcoylamines ou les composés hétérocycliques correspondants comportant un atome d'azote tertiaire, de préférence la pyridine* On peut nommer à titre d'exemples la triméthylamine, la triéthyla- mine, la tributylamine, la diméthylaniline, la diéthylaniline, la picoline, la diméthyl-pyridine, la triméthyl-pyridine et la quinoléine.
On effectue la première phase de la transformation avanta- geusement en faisant réagir une suspension de la 3-iodo-5-nitro- 4-hydroxy-benzaldéhyde dans une base tertiaire sèche avec l'halo- génure de sulfonyle en agitant, ce qui peut avoir lieu à la tempé- rature ambiante ou à une température modérément élevée.
A la fin de la réaction, on ajoute au mélange réactionnel, sans isoler le composé d'ammonium formé, le phénol substitué et on porte le mélange obtenu quelque temps à l'ébullition.
On peut opérer avec ou sans solvants. On peut utiliser com- me solvants, par exemple les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, ou avantageusement un excès des bases aromatiques tertiaires introduites.
L'obtention dans la deuxième phase de la benzylidène- oxazolone résulte de la réaction de la 4-phénoxy-benzaldéhyde ob- tenue dans la première phase avec des acides acylamino-acétiques, par exemple l'acide acétylamino-acétique, les acides propionyl- stéaryl-, -phényl-propionyl- ou benzoyl-amino-acétiques. On effectue cette condensation avantageusement eu présence d'anhydri- des d'acides aliphatiques gras inférieurs, avantageusement l'an- hydride acétique, et de sels alcalins des acides gras correspon- dants, par exemple d'acétate de sodium; on opère avantageusement à température élevée.
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Dans la troisième phase de la réaction, on ouvre le cycle de l'oxazolone des benzylidène-oxazolones obtenues pour former les! -. ides acylamino-cinnamiques ou leurs esters. Pour cela on utilisé avantageusement des alcoolates alcalins d'alcools aliphatiques inférieurs ou des alcalis en solution aqueuse et on effectue la réaction à des températures comprises entre 35 et 100 .
Au cours de la quatrième phase, on réduit le groupe nitré en groupe aminé dans les dérivés des acides acylamino-cinnamiques' obtenus. On peut exécuter cette réaction par hydrogénation cataly- tique, par exemple en présence de nickel Raney ou de palladium (à activité réduite) ainsi qu'à l'aide-de composés ferreux, avan- tageusement l'hydroxyde ferreux, ou avec des dithionites alcalins.
On opère dans des solvants, par exemple des alcools aliphatiques inférieurs, de préférence du méthanol.
Au cours de la cinquième phase, on diazote le groupe aminé formé par réduction et on transforme les composés ainsi obtenus en acides 3.5.-di-iodo-4-phénoxy-acylamino-cinnamiques substitués ou en leurs esters, par les méthodes usuelles. La diazotation s'effectue avantageusement en présence de diméthyl-formiamide et avantageusement dans un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide acétique cristallisable.
La transformation du sel de diazonium en dérivé diodé s'effectue avantageusement à l'aide d'une solution aqueuse d'iode dans de l'iodure de potassium. Les températures de réaction se situent avantageusement entre 20 et 50 .
S'il est nécessaire d'effectuer une transformation supplé- mentaire des acides 3.5-di-iodo-4-phénoxy-acylamino-cinnamiques obtenus en dérivés de la phényl-alanine,on effectue alors l'hydro- génation nécessaire de la double liaison avantageusement au moyen d'acide iodhydriue. Il est alors avantageux d'ajouter du sulfate ferreux et du phosphore rouge et de maintenir une température de réaction de 20 à 40 . On enlève ainsi simultanément le reste acy- lique du groupe aminé de l'alanine et on saponifie l'éther en position 4'.
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Enfin, si on le désire, on peut introduire un autre atome
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<#>''# 1. et. position 3' en faisant agir avantageusement de l'iode en ni lieu alcalin sur les dérivés substitués de la phénoxy-phényl- alanine. Il s'est révélé particulièrement avantageux d'utiliser
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1 la p-toluène-iodo-sulfamid.e potassique à la plade d'iode. On obtient ainsi des produits d'ioduration purs avec un bon rendement.
Le procédé objet de l'invention permet de fabriquer avec un bon rendement des composés qui, d'une part, sont déjà connus eux-mêmes comme étant des médicaments intéressants, par exemple
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la D.Z-3.3q-5 triodo--thyronine et la thyroxine, ou qui servent de produits intermédiaires pour la fabrication de médicaments.
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EXEi :P# 1 a) 3-iodo-5-nitro--1.(1.'-métroxy-phéno:,cy)-benzald.éhyàe On met en suspension dans j70 cm3 de pyridine sèche loto g de 3-iodo-5-nit-ro-lr-hyâroxy-benzalàéhyde et on fait réagir, en agitant,à 20 ) avec 70 g de chlorure de l'acide benzène-sulfonique.
Au bout de 2 heures, on ajoute 90 g de .-méthoxy-phénol et on chauffe le mélange de reaction pendant 1 heure modérément jusqu' à ébullition. Enfin, on élimine par distillation sous pression rédui/te la majeure partie de la pyridine et on fait digérer le résidu dans de l'acide chlorhydrique binormal. Après séparation de l'acide chlorhydrique, on extrait trois fois au di-éthyl-éther et on lave le résidu avec une lessive de suude hinormale puis en- fin à l'eau. On foit recristalliser le résidu constitué de 3-iodo.-
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5-nitro-1.(1.t -méthoX'.r-phénoJ..'Y) -benzaldéhyde dans l'éther dibutyli- que normal. On obtient SiG ±:: de roduic fondant h 120 (corrigé). b) 2ft -}lh4nyl-l." - [3-iodo-5-ni l,ro-l. (il' t -n,éthoxy-phénoxy)- benzylidène ¯] -oxazolone-(5").
Gomme il i-era indiqué à l'exemple ;3b, on obtient en utili- sant 21 g d'aci'e hippuri lue au lieu d'acide acéturique; la 2"- phényl-4"- Q3-iotio-5-nibi-o-4(4t-wcthoxy-phénoxy)--benKylldèneJ -oxazoloue-(5")' Le dérivé d'oxazolone séparé est essoré juis
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lavé au tétrachlorure de carbone et enfin à l'eau. Après séchage,
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on obtient 40 g de produit dont le point de fusion est de 211fui (corrigé). c ) J-iodo-5-nitro-4(4'-méthoxy-phénoxy)-c( -benzoylamino- cinnamate de méthyle.
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On introduit en 10 minutes 326 g de 2"-phényl-4" -3-ioda- 5-nitro-4(4'-méthoxy-phénoxy)-benzylidène -oxazolone-(5") dans une solution de méthylate de sodium constituée de 2.5QQ cm3 de méthanol et de 36 g de sodium en agitant. Il se forme une solution rouge-orangé limpide.La pâte cristalline séparée après addition de 160 cm3 d'acide acétique à 95% est essorée etlavée- à l'éther.
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On fait recristalliser le produit brut de 3-iodo-5-nitrp-4(4'-Bié- thoxy-phénoxy)-tx -benzoylamino-cinnamate de méthyle dans un mélan- ge de 1900 cm3 d'acide acétique à 95 et 1r00 cm3 de diméthyl-for- mamide. On obtient 277 g de produit dont le point de fusion est de 2200 (corrigé).
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d) 3'-iodo-5-amino-4(4'-méthoxy-phénoxy)-OC -benzoylaminocinnamate de méthyle.
On hydrogène 200 g de 3"iodo-5-nitro-4(4'-méthoxy-phénoxy)- et -benzoy-lamino-cinnamate de méthyle dans un mélange de .1000 cm3 de tétrahydrofurane et de 1000 cm3 de méthanol en présence de 50 g de nickel Raney, dans un récipient spécial pour hydrogénation. catalytique, à la température ambiante. Au cours de l'hydrogéna- tior La substance qui se trouve au départ en suspension se dis- sout totalement. En deux heures, 23 litres d'hydrogène se trouvent absobés. Après séparation du catalyseur, la solution jaune-clair est concentrée sous pression réduite jusqu'à ce que l cristalli- sation commence. Après un assez long refroidissement, on essore
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et on lave à l'éther.
On obtient 172 g de 3-iodo-5-amino-1.(l.' -mé- thoxy-phénoxy)- ,-benzoylamino-cinnaniate de méthyle; le point de fusion est de 1880 (corrigé).
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e) 3'5-di-iodo-4(4'-niéthoxy-phénoxy)- Onc -benzoylamino- cinnamate de méthyle.
On introduit dans 180 cm3 d'acide sulfurique concentré 10g de nitrite de sodium en agitant et en refroidissant au moyen d'un mélange de glace et de sel. On fait tomber goutte à goutte 300
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c3 d'acide acétique à S 5 en maintenant la température en dessous de 10 . On introduit goutte à goutte dans cette solution de sulfa- te acide de nitrosyle une solution de 3-iodo-5-amino-4(lt-méthoxye- phénoxy) - 0( -benzoylamino-cinnamate de méthyle dans un mélange de 105 cki3 de diméthyl-formamide et IF5 cm3 d'acide acétique à 95%, la température étant maintenue entre 0 et 5 Après agitation .
fin pendant 1/2 heure, on introduit sous forme d'un/filet la solution de sel de diazonium dans un mélange fortement agité dé 1200 cm3 d'eau, 450 cm3 de chloroforme , 28 g d'iodure de potassium et 30 g d'urée; il se produit un vif dégagement d'azote. Une partie du composé di-iodé formé se sépare. Après réduction de l'iode en
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excès par une solution concentr 'e de bisulfite de soude, on essore solide la substance/séparée. La solution de chloroforme est alors séparée de la hase aqueuse, lavée à l'eau et concentrée par évaporation.
Cn réunit la substance restante avec la partie principale et on
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fait rec'istal1iser dans un mélange de 340 cm3 d'acide acétique à 95y et 200 cm3 de diméthyl-forraamide. Un obtient 43 g de 3.5- di-iodo-4(4'-oxy-phénoxy)- Ó -benzoylamino-cinnamate de méthyle, qui se présente sous la forme d'aiguilles incolores ; le point de fusion est de 225-226 (corrigé). f) D.L-3.5-di-iodo-4(4'-hydroxy-phénoxy)'-phénylalanine (D.L-3.5-di-iodo-thyronine).
On ajoute goutte à goutte, en refroidissant par de la glace,
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300 cm3 d'anhydride acétique à 300 cm3 d'acide iodhydrique de,gen- sité 1,70. Après addition de 0,2 g de sulfate ferreux et 36 g de phosphore rou(:e, on introduit dans le nié.,,lange 60 g de 3.5.-di- iodo-4(4f-méthoxy-phénoxy)- 0(. -benzoylèlmino-cinnamate de méthyle,
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en éliminant, par une distillation continue, l'iodure de méthle f a z.é .
La réaction es1t:e:J:minée au bout de 90 minutes environ. On élimine alors le phosphore rouge par essorage et on évapore jus-. qu'à siccité le filtrat clair obtenu. On extrait l'acide benzoïque*1 séparé en faisant digérer deux fois avec 150 cm3 d'éther isopro-
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pylique. On introduit le résidu dans IF80 cm) d'eau'et 50 cni3 d'aci- de cl'lorhydrique concentré puis on porte le mélange à ébullition.' On précipite la D.L-3.5-di-iodo-thyronine dans la solution claire obtenue par de l'ammoniaque concentré. Le produit est essoré, la- vé à l'eau, au méthanol et à l'acétone- puis séché. On obtient 44,4 g d'une poudre blanche. Le point de fusion de l'ester méthyli' que est de 1780,
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g) Chlorhydrate! de D.L-3.3' 5-t>ri¯iodo-thyronine.
On dissout 3 g de D.L-3.5-di-iodo-thyronine dans une lessi- ve de soude étendue (50 cm3 d'eau et 14 cm3 de lessive de soude normale). On laisse tomber gouttera goutte) en 40 minutes, une solu- tion de 1,8 g de p-toluène-iodo-sulfamide potassique dans 30 ci.13 d'eau et on agite ensuite;pendant 30 autres minutes) à la tempéra- ture ambiante. Enfin, on règle le pH à la valeur 6 par addition
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d'acide acétique à 95i; la D.L-3.3 .5-tri-iodo-thyrozine précipi- te. Pour purifier le précipité, on l'essore et on le fait bouillir avec 500 cm3 d'acide chlorhydrique binormal. Par filtration à chaud, on sépare environ 0,15 g de D. L-thyroxine. 2,95 g de chlor--
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'hydrate de D.L-3.3'>5-tri-iodo-thyronine se séparent du filtrat par cristallisation.
EXEi.PLE.¯2 2 a) 3-iodo-5-nitra-t.(lF'-.benzo,iyvloxy-phénoxy-benzaldéhyde, On met en suspension 106 g de 3-iodo-5-nitro-lr-hydroxy-ben- . aldéhyde dans 340 cm3 de pyridine sèche et on fait réagir avec
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- 70 ie chlorure d'acide benzène-sulfonique, à Oo et en agitant.
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Après un re} c.; de deux heurts, on ajoute z5 g de 4-bensoyloxy- phénol t.'1., on porte à l'ébullition pendant 0 minutes. On élimine LI,,;,..>} par distillation sous pression rédui-Le la majeure partie de la pyridine et on fait digérer le résidu dans de l'acide chlorhy- drique hinormal. On élimine l'acide chlorhydrique et on traite le résidu par bOO cm3 de benzène et enfin à nouveau par 400 cm3 de benzène. La solution benzénique est.agitée avec une lessive de soude binormale puis avec beaucoup d'eau. près traitement -au. noir animal, on concentre la.solution benzénique puis on fait re-
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cristalliser la 3-iodo-5-nitro-4(4s-benzoyloxy¯phénoxy)¯benzal- déhyde précipitée dans du di-n-butyl-éther.
On obtient 133 g de produit dont le point de fusion est 142 (corrigé).
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b) 2"-méthyl-4"- 3-iodo-5-nitro-1.( 1r' -berzzo.-.yloxy-phénoxy -benzylidène J -oxazolone-.(5" ).
On chauffe à 100 , pendant 2 heures et demie, 19 g de 3 iodo-5-nitro-h(l,.t-benzo,yloxy-phénoxy)-bexizalàéhydep 5 g d'acide acéturque et in g d'acétate de sodium anhydre dans 25 .cm3 d'anny- dride acétique. La 2"(méthyl-4"¯ D"iodo-5-nitro-4(4'-benzoyloxy- phénoxy)-benzylidène .-oxazalona-4-(5'r.). séparée sous forme cris- tallisée est essorée puis lavée au tétrachlorure de carbone et enfin à l'eau. On obtient ainsi 20,5 g de produit après recris- tallisation dans de l'acide acétique cristallisable. Le point de fusion est de 206 (corrigé).
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) 3-iodo-5-nitro-4(4'-hydroxy-phénoxy)¯ oC-acétylaniino- cinnamate de méthyle.
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On introduit en agitant 1;,5 g de 2"-méthyl-4" 3'*iodo- 5-nitro-tr(l,.f-benzoyloxy-hénocy)-bcnzylidène 3-oxazolone-(5") dans une solution de méthylate. du sodium (constituée de z5 cin3 de méthanol et da 1G g de- sodium), 1l.prè:3 aduitlun de 6 CM3 d'aci- de acétique à S'51"JIe 3-ic.do-5-rjitra-1E(l,.t--hydroxy-phénoa;y)- 0<...-
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acétylamino-cinnamate de méthyle .précipite. Par cristallisation dans l'acide acétique cristallisable, on obtient 14g de produit dont de point de fusion est .221-223 '(corrigé).
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d) 3-iodo-5-amino-1N(,t-)jydroxy-phënoxy)- aC -acétylamino- cinnamate de méthyle.
On met en suspension 7 g de 3"iodo'-5'"nitro'-4(4'''-hydroxy- phénoxy) - 0<. -acétylamino-cinnamate de méthyle dans un mélange constitué de 500 cm3 de méthanol et 350 cm3 de diméthyl-formami- de et on hydrogène en présence de 25 g de nickel de Raney dans un récipient à secousses,. Après absorption de la quantité théo- rique d'hydrogène,)on essore le catalyseur et on concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite. Le sirop restant cristallise par malaxage avec de l'eau. On fait recristalliser
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le 3-iodo-5-amino-l.'(l-hydroxy phénoxy;)- (0.(--acétylamino cinnamat de méthyle obtenu dans de 1.' acide acétique dilué.
On obtient ainsi 56 g de produit dont le point d'ébullition est 215 .(corrigé')..
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e) 3..3-di-iodo-1.(l,.t-hydroxy-,phénoxat.- Gt -acétylamino- cinnamate de méthyle..
- - .On fait tomber goutte à goutte à 2 , dans du .sulfate aci- de de nitrosyle obtenu en faisant réagir 9 g de nitrite de sodi avec 130 cm3 diacide sulfurique concentré, une solution de 30 g
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de 3-i do-5-arni.no-1.,(H-nydroxy phénoxr,-' -acétylamino-cinnamate de méthyle dans 130 cm3 d'acide acétique à 95% et 50 cm3 diacide sulfurique concentré. On agite pendant ne demi-heure, puis on verse goutte à goutte la.solution de sel de diazonium dans une solution de 3,5 g de iodure de potassium, 5,2 g d'iode et 2 g d'urée dans 150 cm3 d'eau et 30 cm3 de chloroforme. Après réduction de l'iode en excès par une solution de bisulfate de sodium, la solution de chloroforme séparée est évaporée à sicci- té.
Le résidu est recristallisé dans l'acide acétique. On obtien
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23 g du J.5-di-iodo-l.(1'-hydroxy-phénoxy)- 4 .-acétylamino-cinna- mate de méthyle dont le point de fusion est 2o4-263 (corrigé).
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Cet ester est transformé en D.L-3.3'.5-triodo-thyronine de la manière décrite à l'exemple 1.
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.XE:=YT,ü 3 a) 3-iodo-5-nitro-l(tt-méthxxy-phénoxy)-benzaldéhyde.
La 3-iodo-5-nitro-4(lkl-méthoxy-phénoxy)-benzaldéhyde est préparée comme indiqué à 1' exemple la. b) 2"-méthyl-4"- j¯3-iodo-5-nitro-4(4'-méthoxy-phénoxy)- benzylidène J -oxazolone-(5"). '
On chauffe à 100 ,pendant 2 heures et demie, 40 g de
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.-ïodo-5-izitro-l,. ( 1. P -méthoxy-phénoxy ) -benzaldéhyde avec 12 g d'a- cide acéturique et 10 g d'acétate de sodium anhydre, Après dis- solution passagère complète des constituants de la réaction se produit la séparation du dérivé d'oxazolone, séparation qui est rendue complète par refroidissement. On retire la substance soli- de, on la lave au tétrachlorure de carbone puis à l'eau.
On fait
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cristalliser enfin la 2"-méthyl-4"- [3-iodo-5-nitro-IF(IFI-métho- -phénoxy) *i XY/ benzyllcùnc 1 -oxazolone-(5") dans le benzène. On obtient 35 de produit dont le point de fusion est de 205-206 (corrigé) c) 3-ioào-5-nitro-It(!f'-méthoxy-phénoxy)- 0C -acétylamino- cinnamate de f.l8tlyle.
Ci introduit à 20 , en agitant, 20 g d3 2"-méthyl-4" 3- ic .c-; -::i tro-l,.{ ,.' -mëtho.:y-.phé no:y ) -benzylidène -oxazolone- ( 5 t' ) da'z ji-e solution de méthylate de sodium (20 cm3 de méthanol et 12.: de sodium). De la. solution d'abord limpide précipite rapide- ment le 3-iodo-5-nitro-4(4T -méthoxy-phénoxy) - Ct-acétylamino- cinr.&nate de néthylf désiré. On essore après addition de 5 cm3 d'acide acétique à 95/j. On évapore la solution mère, puis on fait recristalliser le cimiaraate de méthyle obtenu dans de l'aci- de acétique à 95%. On obtient le g de produit dont le point de fusion est 216 (corrigé).
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d) 3-iodo-5-amino-4(4'-métho;<y-phéiioxy)- C[ -acétyléllilino- cinnamate de méthyle.
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On met en suspension 63 g de 3-i c.o5-nitro-l(1,.-métrioxyphénoxy)- -acétylamino-cinnamate de méthyle dans iF50 cn!3 de méthanol et après addition de 25 g de nickel Raney,on hydrogène dans un récipient à secousses. Après absorption de 8,55 litres d'hydrogène en 2 heures environ, le produit d'hydrogénation s'est déjà séparé en grande partie sous forme cristalline. On l'essore et on le sépare du catalyseur par dissolution dans le tétrahydrofurane. Après réduction de la solution sous pression
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réduite,on ajoute de l'eau. :par malaxage, le 3-iodo-5-amino-4(4v¯ méthoxy-phénoxy)- Ol-acétylamino-cinnamate de méthyle cristallise rapidement.
Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 38g de produit dont le point de fusion est de 184 (corrigé).
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e) 35di-ioâo-.'(1'-méthoxy-phénoxy)-C -acétylamino-cin- namate de méthyle.
On fait tomber lentement, goutte à goutte, une solution
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de 5,0 g de 3-iodo-5-a:ino-l,.(1,-méthoxy-phénoxy)- (,' -acétylamino' cinnamate de méthyle dane,0 cm3 d'acide acétique à 55% et 7 cm3 d'acide sulfurique concentré, dans 15 cm3 de sulfate acide de d'acide nitrosyle préparé à partir de 15 cm3/sulfurique concentré, 30 cm3 d'acide acétique cristallisable et 1,1 g de nitrite de sodium Après une demi-heure, on verse la solution de sel de diazonium dans un mélange constitué de 3,5 g d'iodure de potassium, 5,2 g d'iode et 2 g d'urée dans 150 cm3 d'eau et 30 cm3 de chloroforme, Au bout d'une heure, on réduit l'iode en excès par du bisulfite de sodium et on sépare la couche de chloroforme. On fait recris- talliser dans l'acide acétique cristallisable le résidu subsis- tent après évaporation du chloroforme.
On obtient 3,9 g de pro- duit dont le point de fusion est de 209 .
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La transformation ultérieure du 3.5-di-iodo-l(l.A-méthoxy- phénoxy)- cc-acétylamino-ciunamate de méthyle en D.L-3.3'*5-tri- iodo-thyronine peut être effecuée comme indiqué à l'exemple 1, paragraphesf et g.
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EXEMPLE 4
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a) 3"iodo-5-nitro-4(4'-méthoxy-3'-iodo-phénoxy)-benzaldéhyde.
On dissout 3$ de 3"iodo-5-nitro'-4-hydroxy-benzaldéhyde dans 140 cm3 de pyridine sèche en chauffant. Vers 12 à 20 ,on ajoute alors lentement 25 g de chlorure de benzène sulfonyle.., Après un léger repos,.le composé de pyridinium formé cristallise.
Au bout de plusieurs heures, on ajoute une solution de 32 g de
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if-méthoxy-4-iodo-phénol dans 30 cm3 de pyridine. On porre ensuite le mélange à l'ébillition pendant une heure; enfin, on élimine par distillation sous pression réduite la majeure partie de la pyridine. Le résidu est digéré dans de l'acide sulfurique binor- mal, puis séparé de celui-ci. Après malaxage du résidu avec de
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l'éther, on l'essore et on le lave à nouveau par de l' ézhGncal. On fait recristalliser dans le di-n-butyléther la 3-iodo-5-nitro- If(t.t-méthoxy-3'-iodo phénoxy)-benzaldéhvde obtenue. On obtient ainsi 45 g de produit dont le point d'ébullition est de 168 (corrigé).
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b) 2"-mé-chvl-." 3-iodc-5-nitro-t,.(l;.'-méthoxy-3'-iodo- phénoxy)-benzylidène J -oxazolone-(5").
On chauffe à 100 pendant 2 heures et demie, 45g de
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3-iodo-5-nitro-t,.(t'-méthxy'-iodo-phénoxy)-benzaldéhyde, 11 g d'acide acéturique et 10 g d'acétate de sodium anhydre dans 70 cm3 d'anhydride acétique. Apre refroidissement, le dérivé d'oxazolone qui a cristallisé est essoré, il est ensuite lavé avec de l'acide acétique à 95% et enfin avec du tétrachlorure de
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Corbone et de l'eau. On obtient ainsi z5 g de 2"-méthvl-4"- 3-ioda-5-nitro-l.(t.'-rnéthoxy-3'ewiodo¯phénoxy)-benzyliciéna - oxazolone-(5") dont le point de fusion est :10 (corrigé). c) 3-iodo¯5-ni tro-4( 4 '-méthoxy-3' -iodo-phénoxy) - OC -acé- tylamino cinnamate de méthyle.
Dans une solution à 20 de méthylate de sodium, constituée de 250 cm3 de méthanol et 0,7 R de sodium, on introduit à 20 ,
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en agitant, 44 r de 2"-méthyl-4" e-iodo-5-nitro-h(1-mëthoxy-
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3'-zodo-phénoxy)-benzylidène -oxazolone-(5"). Au bout d'un bref délai, le 3-iodo-5-nitro-4(4t-méthoxy-3'-iodo-phénoxy)- Ó -acétylamino cinnamate de méthyle se sépare de la solution.
On ajoute 5 cm3 d'acide acétique à 95% et après 30 minutes on essore. On fait recristalliser le résidu dans de l'acide acéti- que à 95%. Après séchage,on obtient 40 g d'un corps dont le point de fusion est de 209 (corrigé).
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d) 3'-iodo-5 -amino-4(4'-méthoxy'-3''-'iodo-phénoxy)- oC -acé- tylamino cinnamate de méthyle.
On met en suspension dans 500 cm3 de méthanol 16,3 g de
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3-iodo-5-nitro-4(4t-méthàxy-3'iodo-phéiioxy)-'o -acétylamino cinnamate de méthyle et on hydrogène dans un récipient.à secous- ses en présence de nickel Raney jouant le rôle de catalyseur.
Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, le 3-iodo-
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5-amino-4(4'-méthoxy-3'-iodo-phénoxy)- a6.-acétylamà.no-cinnamate de méthyle cherché se sépare. On essore le produit de cristalli- sation et on le sépare du catalyseur en le dissolvant dans la diméthyl-formamide. On réduit en même ,temps les deux solutions
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mères par évaivoration sous pression réduite. La cristallisation se produit en traitant le résidu avec un peu de benzène. On essore et on fait recristalliser dans de l'acide acétique cris- tallisable. On obtient 14 g de produit dont le point de fusion est 220 (corrigé).
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e) 3.3'-5-tri-iodo-4(4'-Hiéthoxy-phénoxy)- 0( -acétylamino- cinnamate de méthyle.
On fait tomber goutte à goutte, lentement à 0 , dans du sulfate acide de nitrosyle préparé à partir de 15 cm3 d'acide sulfurique concentré, 15 cm3 d'acide acétique à 95% et 0,60 g de nitrite de sodium, une solution de 3,3 g de 3.3'-di-iodo-5-
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amino-4(4'-méthoxy¯phénoxy)¯ 0( -acétylamino-cinuamate de méthyle dans un mélange de 15 cm3 d'acide acétique à 95% et 6 cm3 d'aci-
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de sulfurique concentré. Après un repos d'une demi-heure, on : rse goutte à goutte cette solution de sel de diazonium dans un mélange constitué de 1,8 g d'iodire de potassium, 2,8 g d'io- de et 2 g d'urée dans 100 cm3 d'eau et 30 cm3 de chloroforme.
Au bout d'une heure, l'iode en excès est réduit au moyen d'une solution de bisulfite de sodium. On sépare alors la couche de chloroforme et on la concentre. On malaxe avec du méthanol le
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jcidu solide constitué par du 3.3'-5-tri¯iodo¯4(4lniêthoxy-phé- .Ioxy)- o( -acétylamino-cinnamate de méthyle et on essore. . .près recristallisation dans l'acide acétique cristallisable, on ob- tient 2,8 g de produit dont le point de fusion est 214 (corrigé).
EXEMPLE 5
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a) 3-iodo--nitro-1.(lt-hvdroxy-3!-nitro--phérx,i-benzal- déhvde.
On dissout 12 g de 3-iodo-5-nitro-4-hydroxv-benzaldéhvde
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dans 70 s de pyridine sèche à 22 et on ajoute S, 8 s. de chlorure de p-toluène-sulfonvle. Après une courte agitation, le sel de pvridinium formé se sépare. On ajoute à ce mélange réactionnel 8,8 g de nitro-hydroquinone au bout d'une heure et demie. On fait bouillir à reflux pendant deux heures, puis on évapore la pyridine sous pression réduite. On dissout le sirop restant dans 200 cm3 de chloroforme et on agite la solution de chloroforme avec de l'acide chlorhydrique binormal refroidi par de la glace.
Il se sépare alors un petit peu de résine. On agite encore une fois la solution de chloroforme avec 10 cm3 diacide chlorhydri- que binormal et on lave à l'eau la solution de chloroforme, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite. On sépare ainsi
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12 g de -3-iodo-5-nitro-4{lß'-hydroxy-3'-nitro-phénoxy)-benzaldé hyde brute que l'on fait recristalliser dans 50 cm3 d'acide acé- tique cristallisable sous la forme d'aiguilles jaunes dont le point de fusion est; de 146 .
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b) 2r'-phényl--Ir' L3-iodo-5-nitro-.(.r-hydroxy-3r-nitro-phénôay)benzylidène J -oxazolone-(5") On chauffe à 100 ; dans 75 cm3 d'anhydride acétique,21,5 g de 3-iodo-5-nitro-!(lr-hydroxy-3r-n.tro-phénoxy)-benzaldéhyde . avec 9,1 g d'acide hippurique et 25 g d'acétate de sodium fraî- chement fondu.
Après liquéfaction momentanée complète, la pré-
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cipitation de la rr.phényl-l"-3-iodo-5-nitro-1(l'-liydroxy-3- nitro-ph.énoxy)-benzylidène-oxazolone-(511) recherchée se produit ' spontanément au bout de quelques minutes. On essore, on lave plu- sieurs fois à l'eau et on sèche. On obtient 26 g de produit dont le point de fusion est de 214 .
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c) acide 3¯iodo¯5-nitro-4(4'¯hydroxy¯3'-nitro-phénoxy)- oi, -benzoylamino-cinnamique.
On introduit! 130 g de 2"'-<phényl-4"- 3-iodo-5-nitro-.
(4'-hydroxy-3'-nitro-phénoxy)-benzylidène J -oxazolone-(5") dans une solution de 40,5 g d'hydroxyde de sodium dans 800 cm3 d'eau et 1,5 1 d'alcool. A 35 , on obtient une solution limpide.Ori l'a- cidifie au moyen d'acide chlorhydrique binormal jusqu'au pH 6,
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l'acide 3-iodo-5-nitro-4(4'¯hydroxy-3'-nitro-phénoxy)- 0(, -benzoyl. amino-cinnamique recherché précipite. On obtient ainsi 90 g de produit brut. On purifie en faisant bouillir le précipité avec 1, 5 1 d'acétone et en traitant la solution avec du charbon ac- tif. On ajoute alors 1,5 litre d'éthanol et on élimine par dis- tillation la majeure partie de l'acétone. Le dérivé d'acide cin- namique précipite alors sous forme cristalline.
On en obtient 53 g et son point de fusion est 234 .
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d) acide 3'*iodo-5-amino-4(4'-hydroxy-3''-amino-phénoxy)- rfi- -benzoylamino-cinnamique.
DU On met en suspension dans 200 cm3 de dioxane 5g dtaci- de 3-iodo-5-nitro-l(1'-hydroxy-3r-nitro--phérloxy)- -benzoylami- no-cinnamique et on hydrogène dans un récipient à secousses en présence de 0,7 g de nickel Raney. Après absorption de 14 litres
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d'hydrogène, on soumet le catalyseur à une filtration et on verse le filtrat dans 2 litres d'eau en agitant. L'acide 3-iodo-5-aniino-
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4(4'-hvdroxy-3'-amino-phénoxy)<- c. -benzovlamino-cinnamiyue pré- cipite.
) On dissout 5 g de 3-iodo-5-nitro-4(4'-hydroxy-3t-nitro- phénoxy)- C -benzoylamino-cinnamique dans 150 cm3 de dioxane et on verse cette solution goutte à gouttera 30-40 , en agitant for- tement, dans une suspension de 40 g d'hydroxyde ferreux dans 200
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#flj d'eau. La réduction des groupes ni tu est achevée au bout de 15 minutes environ et se signale par une coloration brune du mélange réactionnel. On trc.ite l'hydroxyde ferrique par essorage.
En séchant par congélation le filtrat incolore, le dérivé d'acide triamino-cinnamique cité plus haut subsiste sous la forme d'une poudre blanche.
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Pour caractériser l'acide 3-iodo-5-amino-4(4'-hydroxy-3'- amino-phénoxy)- 0( -benzoy1amino-cinnamique Ion a préparé l'acide 3-iodo-5-benzoylamino-4(4'-benzo±loxy-3'-benzoylamino-phénoxy)- 0(. -b enzoylamino-cinnami que .1 auquel correspondent les résultats d'analyse suivants : Analyse : Cll-3H3008N3r de masse moléculaire t>43, 63 Résultats cal- culés : N : il-, 935; I : 15 , Ol,. résultats mesurés:N: 5,03% I : 14,20 e) acide 3 5-"di-iodo¯4(4'-hydroxy-3'-iodo-phénoxy)- oC -benzovlamino-cinnamique.
On ajoute/en refroidissant, 25 cm3 d'acide acétique cris- tallisable à un mélange de 12 cm3 d'acide sulfurique concentré et de 2 g de nitrite de sodium. On verse goutte à gouttera -2 , pendant une heure, une solution de 5,5 g d'acide 3-iodo-5-amino-
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.(1'-hydroxy-3'-atzino-phénoxy)- C -benzoylamino-cinnamique dans un mélange de 12 cm3 d'acide acétique cristallisable et de 6 cm3 d'acide sulfurique concentré. On agite pendant une heure; puis on verse en fin filet la solution de sel de diazonium dans un
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I\élang-e fortement agité de 8 g d1oaure de potassium. t6 g- deiolet 1,2 g d'urée, 14.5 cm3 deau et 5 em3 de chlorofemot La '- f!ffipél"'ature s'élève, alors à environ 30 .
Après, réduction de 1. "io'" de en excès par du bisulfite de sodium, on isole l'acide zizi- iodo-4(4'-hydroxy-3'-iodo-phénoxy}- << beaaoylamina-einnamique correspondant aux exemples le et 2e.
EXEMPLE 6
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a) .odo-5-nitrod.(d. -n-buto¯y.pxaân.axy)-beszaldéhyde..
On met en suspension 14 g de 3#iodo¯5"ïiitro¯4-hydroxy-ben- saldéhyde dans 55 cm3 de pyridiné sèche et on fait réagir à 20 , en agitant,avec 9,2 g de chlorure de benzène-sulfonvle, On laisse
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reposer 2 heures, on ajoute 10,6 g de 4-n-buto7-phénol et on chauffe à reflux pendant une heure. On élimine alors par distil- lation sous pression réduite la majeure partie de la pyridine.
On dissout le résidu par de l'éther et de ]acide chlorhydrique binormal. La couche éthérée est lavée par une lessive de soude binormale,puis concentrée. Il subsiste 16 g dtune huile qui cris-
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tallise par malaxage. La 3 iodo-5-nitromdN(da.q.nmbutoxy-phénoxy)- benzaldéhyde ainsi obtenue fond à 53* (corrigé). b ) 2n-phényl-4" j¯3"iodo"5-nitro-4(4''-n-'butoxy-phénoxy)- benzylîdène 1 -oxazolone-(5").
On chauffe dans un bain de vapeur,pendant 3 heures,15 g de 3-iodo-5nitro-dw(d.-n-butoxyphénoxy)-benza.déhydea 6,5 g diacide hippurique et 4 g d'acétate de sodium, ainsi que 30 cm3 d'anhydride acétique. Loxazolone cristallise par refroidissement; On l'essore et on le lave au tétrachlorure de carbone et à l'eau.
On obtient ainsi 9,4 g de produit dont le point de fusion est de 179-180 (corrigé),,
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c) 3-'icdo-5-nitro-4(4''-n-butoxy-phénoxy)-' 0(.-benzoylamino- cinnamate de méthyle.
On verse ,en agitant, S3 g de 2"-phénvl-l.'1 3iodo-5-nitro 1.(4'-n-butoxy-phénoxy)-benzylidène J -oxazolone-(5") dans une
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solution de méthylate de sodium préparée à partir de 55 cm3 de méthanol et 0,7 g de sodium. Au bout d'une heure,on ajoute 5 cm3 d'acide acétique à 95%. On essore l'ester séparé et on le lave au méthanol. On obtient 8,5 g de produit dont le point de fusion est de 105-186 (corrigé).
On transforme alors,de la manière indiquée à l'exemple 1 ,
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le 3"iodo-5-nitro-4(4'-n-butoxy-phénoxy)-benzoylamino-cinnamate de méthyle en D.L-3.3'.5-tri-iodo-thyronine.
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''sY.F:::fi 7 a) 3-iodo-5-nitro-4(4'-n-octyloxy-phénoxy)-benzaldéhydé.
On met en suspension 28 g de 3-âodo-5-nitro-1-hydroxy- benzaldéhyde dans 110 cm3 de pyridine sèche, et on fait réagir, en agitant,avec 10,5 g de chlorure de benzène sulfonyle à 20 .
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Après 2 heures de repos,on ajoute 28 g de 4-n-oct3rloxy -phénol.
On chauffe alors à 60 pendant 1 heure. On élimine ensuite la pyridine par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther et de l'acide chlorhydrique binormal, on lave la couche éthérée par de la lessive de soude binormale, puis par de l'eau. .après élimination ae l'éther par distillation,
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il subsiste la 3-iodo-5-nitro-.(.'.-n-octyloxys:;sûzoxy)-benzal- 'déhyde sous forme d'une huile qui cristallise rapidement, dont le point de fusion est de 76-77 , et qui correspond à la formule 3 du dessin annexé.
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b) 2"-phényl-4" C 3-iodo-5-nitro-.(tr'-.-octyloxy-phénoxy)- benzylidène 3 -oxazolone-(5").
On chauffe,pendant 2 heureq et demie,au bain de vapeur, 29 g de 3-iodo-5-nitro-f(l.r-n-actrioxy-phéno.:.y)-benzaldéhyde, 11 g d'acide hippurique et '7 g d'acide de sodium anhydre avec 30 cm3 d'anhydride acétique. L'oxazolone se sépare par refoidis- sèment. On l'essore et on le lave au tétrachlorure de carbone et à l'eau. On obtient ainsi 24 g de produit dont le' point de fusion est de 132 (corrigé).
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c) 3-iodo-5-nitro-4(4Sc=n-'Octyloxy-phénoxy) Qt -benzoyl- amino-cinnamate de méthyle.
On introduit 9 g de 2'e-phényl-4-(3-iodo-5-nitro-ik(ikt-n- octyloxy-phénoxy)-benzylidène-oxazolone-(5tt),en agitant,dans une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 55 cm3 de méthanol et 0,7 g de sodium). Au bout d'une heure,on ajoute 5 cm3 d'acide acétique à 95%. Le dérivé de cinnamate de méthyle se sépare alors sous forme cristalline. On essore et on lave au méthanol. On obtient ainsi 9,4 g de produit dont le point de fusion est 169 (corrigé).
On transforme alors.de la manière décrite à l'exemple 1,
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le 3-iodo-5-nitro-!.(!$mn-oct3rloxy-phénoxy)m CL -benzoylamino- . cinnamate de méthyle en D.L -3-3to5-tri-iodo-thymnine.
EXEi :PLE 8 3-iodo-5-nitro-l ( le. -h:Ydrocy-phénoxy ) -benzaldéhyde .
On dissoute en chauffant .30,5 g de 3-iodo-5-nitro-l-hvdro- xy-benzaldéhyde dans 160 cm3 de pyridine sèche. On refroidit jus- qu'à 15-20 puis on ajoute goutte à goutte,en agitant et sans interrompre le refroidissement, 24 g de chlorure de benzène sul- fonyle. Le sel de pyridinium se sépare alors. Après un repos de quelques heures,on ajoute 27,5 g d'hydroquinone. On porte alors à l'ébullition pendant une heure et demie,,puis on élimine la py- ridine par distillation sous vide.
Le résidu est alors dissous dans du chlorure de méthylène et la solution est lavée successi- vement à l'eau, à l'acide chlorhydrique binormal, à la lessive de soude binormale et à l'eau. Par concentration, la solution de chlorure de méthvle abandonne une résine quipar traitement à
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l'éther butylique, donne 16 fui, de 3-iodo-5-nitro-r(t,.p-hydroxy- phénoxy)-benzaldéhvde dont le point de fusion est 15' .
On transforme cette benzaldéhyde en D.L-3*3'.5'*tri-iodo- thvronine de la manière décrite à l'exemple 1.
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,XF.., 9 a ) 3-iodo-5-nitro¯4( 4 ' -benzoyioxy-phénoxy ) -benzaldéhyde .
On met en suspension 5 , 5 de 3-iocto-5-.nitro-la-hvdrocv-n -aldéhyde dans 25 cm3 de pvridine sèche et on fait réagir,en
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agitant avec 3,7 g de chlorure de benzène sulfon#.le6 On agite pendant 2 heures, puis on ajoute 4)9 g de 4-benzyloxy-phénol. On porte ensuite à l'ébullition pendant une heure et demie et on élimine par distillation sous pression réduite la majeure partie de la pyridine. On traite le résidu à l'éther et l'acide chlorhy- drique binormal. On élimine les produits insolubles,puis on fait
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précipiter la 3¯iodo¯5-nitro-4(4 '-benzyloxy-phénoxy ) -benzaldé- hyde par évaporation de la solution d'éther.
On fait recristal- liser dans de l'acide acétique à 95%. On obtient 7 g de produit dont le point de fusion est de 134 et qui correspond à la formu- le 4 du dessin annexé.
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b) 2"-phénol-4" L3-iodo-5 -nitro-4( 4 t -benzylo,-,-y-phéroxy) - benzylidènej -oxazolone-(5").
On chauffe dans un bain de vapeur,pendant 2 heures, 5,5 9 de 3-iodo-5-nit-ro-i(1,.-benzylo<y-phéizo:.y}-benzaldéhyde, 2,2 g d'acide hippurique et 1,5 g d'acétate de sodium anhydre avec 20 cm3 d'anhydride acétique. On obtient une solution dans la-
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quelle lo dérivé d'osasolone ne tarde pas à cristalliser.. Le produit est essoré, puis lavé au tétrachlorure de carbone et à l'eau. On obtient 3,4 g de produit dont le point de fusion est 203 (corrigé).
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c) 3-iodo-5-nitro-4(4'-benzyloxy¯phénoxyJ ^¯l. -benzoylami- uo--cim¯amute de u8thvle.
On introduit bzz 8 du 2"-phényl-4" \¯ 3¯iodo-5-nitro-4(4'¯ b&nzyloxy-phénoxy)-benzylidène -oxaolone-( 5 rr dans une solu- tion de méthylate de sodium (préparée à partir de 25 cm3 de ué- thanol et 0,25 g du sodium) en a itant. Au bout d'une heure,on ajoute 2 cm3 d'acidb acétique à 95. Le dérivé de cinnamate de
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méthyle qui se sépare alors est essoré, puis lavé au méthanol.
On obtient 2,9g de produit dont le point de fusion est 225
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. â=: .gê ) On transforme le 3"iodo-5"Ri't'ro-4(4''-benzyloxy-phénoxy)- (X.-benzoylamino-cinnamate de méthyle erlpeL-3.3' .5-tri-iodo-thyrd nine de la manière décrite à l'exemple 1.
EXEMPLE. 10
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3-iodo-5-nitro-1 ( la.' -ac étoxy-phénoxv ) -benzaldéhyde On dissout au bain de vapeur 58,5 g de 3-iodo-5-nitxo hydroxy-benzaldéhyde dans 160 cm3 de pyridine sèche. On ajoute goutte alors/à goutte, en agitant}23,2 g de chlorure de benzène sulfo- nyle. Après recristallisation du sel de pyridinium, on ajoute
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20 g de 4-acétoxy"phénol. On chauffe pendant 2 heures au bain' de vapeur,puis on élimine la pyridine par distillation sous pres- sion réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave la solution à l'eau, à l'acide chlorhydrique binormal, à la lessive de soude binormale et encore à l'eau.
Après élimi- nation du chlorure de méthylène par vaporisation, la 3-iodo-5-
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nitro-4(4''-acétoxy-phénoxy)-benzaldéhyde brute cristallise. On 'la fait recristalliser dans le dibutyl-éther. On obtient ainsi
23 g de produit dont le point de fusion est de 122 et qui cor- respond à la formule 5 du dessin annexé.
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Cette benzaldéhyde est transformée en 17.>;.3f-5-t-ri-iodo thyronine de même manière que dans l'exemple 1.
EXEMPLE 11
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?-iodo-6-nitroq'-phényl-1..-iormyl-oxazrlo-(1. ' .5 t m 3 .4')-" diphényl-éther = 2 phényT-5'(2iodo-6-nitromla.-formlphénoxy)- benm xazol.
On introduit 3 g de 3-iodo-5-nitro-4-hydroxy--benzaldéhyde dans 17 cm3 de pyridine anhydre distillée. On ajoute alors 2,2 g de chlorure de toluène sulfonyle. On agite pendant une heure
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puis on ajoute 3 g de 5-hydroxv-2-phn'nyl-benzoxazol. On fait
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bouillir à reflux pendant 2 heures,puis on élimine la pyridine par vaporisation sous vide. L'huile qui subsiste est dissoute dans 50 cm3 de chloroforme. On lave cette solution à l'acide chlorhydrique binormal, à l'eau par une solution de carbonate de soude binormale et enfin encore à l'eau.
On vaporise le chlo- roforme et il reste le dérivé de benzoazol. Il cristallise par mulaxage avec du méthanol et on le fait recristalliser dans l'acide acétique cristallisable. On obtient 2,3 g de produit dont le point de fusion est de 182-183 et qui correspond à la formule 6 du dessin annexé.
On transforme,de la manière décrite à l'exemple l,le 2-
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iodo-b-nitro-2tt-phényl-1.-formyl-oxazolo-(.'t.5'P : 3' .lez')- diphé- nyl-éther = 2Lphénvl-5'-(2-iodo-6-nitro-4"formyl-phénoxy)-benz- oxazol) en D.L-3.3'-5-tri-iodo-thyronine.
EXLIIPLE 12 a) 2"-éthyl-4" r3-*iodo-5'-nitro-4(4''"méthoxy-phénoxy)-ben- zylidène -oxazolone-(5").
On chauffe,pendant 4 heures,au bain de vapeur,10 g de 3-iodo-5-nitro-1,.(t'-méthoxy-phénohy)-benzaldéhyde, 3,5 g de N- propionylglvcérine et 3,5 g d'acétate de sodium anhydre . te dérivé d'oxazolone formé cristallise alors. On l'essore et on le lave au tétrachlorure de carbone et à l'eau. On obtient 9,2 g de produit dont le point de fusion est 183-185 , et qui correspond à la formule 7 du dessin annexé.
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b) 3-iodo-5-nitro-G.(la'-réthoxy-phénoxy- Ci. -propionylami- no-cil.namate de m6thvle.
On introduit z,4 g de 2"-éthyl-4" 3-iodo-5-nitro-4(4t- méthoxy¯phénoxy)-benzylidène 3 -oxazolone-(3") dans une solution de méthylène de sodium (obtenue à partir de 60 cm3 de méthanol, 0,8 g de sodium), à la. température ae la pièce et en agitant. Au bout d'une heure,on ajoute 4 cm3 d'acide acétique à 95%. Le dé- rivé de cinnamate de méthyle qui précipite alors est essoré et
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lavé au méthanol.On obtient 6,6 g de produit dont le pointde: fusion est de 198-199 .
On transforme de la manière décrite à l'exemple 1 le 3-
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iodo-5-ndtrQ-4(4'HméthQxy-phénxyll- C -propionylamino-cinnama.te de méthyle en D . h-3 . x -5 -trï-iodo. h'rtanxne .
EXEMPLE 13 a) ;"-heptadécyl.l,'- ¯iodo¯-nitro-.(1"-tho,xy-phe2loxy) b' '':1zy 1.idè-neJ -oxazolone-C5") On chauffe au bain de: vapeur, pendant 3 heures,12 g de 3- iodQ-5-nitro-4{4*-raéthoxy-phé:aoxy)-benz.aldéhyde, 8 g de N-stéa- royl-glycine et 5 g d'acétate de sodium anhydre avec 20 cm3 d'an- hydride acétique. En refroidissant, le dérivé d'oxazolone cris- tallise dans la solution qui s'est formée alors. On l'essore et on le lave à l'eau. On obtient ainsi 13 g de produit. Après re- cristallisation dans le tétrachlorure de carbone, on obtient un produit qui fond à 104-105 et qui correspond à la formule 8 du dessin annexé.
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b) 3-iodo--5-nitro.(l,.t-méthoxy-phcnoxy- 0( -stéaroylami- no-cinnamate de méthyle.
On introduit, en agitant, 11,5 g de 2"-heptadécyl-l,.r [3-iOdO,.
5-nitro-4(4'-'Néthoxy-phénoxy)-benzylidèneJ' -oxazolone-(5") dans une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 60 cm3 de méthanol et 0,8 g de sodium). Au bout d'une heure,on ajoute 5 cm3 d'acide acétique à 95%. Le dérivé de cinnamate de méthyle séparé est essoré,puis lavé au méthanol. On obtient 11,3 g de produit dont le point de fusion est 153 .
On transforme,de la manière décrite à l'exemple l,le 3-
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iodo-5-nitro-4(4*"méthoxy-phénoxy)- 0( -stéaroylamino-cinnaniate de méthyle en D.L-3.3' e5-tri-iodo-thyronine.
EXEMPLE lA a) 2"- p -phényl-éthyl)-l.11 C 3-iodo-5-nitro--f(. -méthoxy- phérioxy)-benaylidène 1 -oxazolone-(5").
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On chauffe au bain de vapeur,pendant trois heures et demie
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±0 g de 3-i do-5-.nitro-t{l-méthoxy-phénoxy)-benzaldéhyde,ll g de N-( j3 -phényl-pDopionyl)-glycine et 8 g d'acétate de sodium an- hydre dans 40 cm3 d'anhydride acétique.Par refroidissement de la solution,le dérivé d'oxazolone cristallise. On l'essore et on le lave au tétrachlorure de carbone et à l'eau. On obtient 11 g de produit dont le point de fusion est 140 (corrigé), et qui correspond à la formule 9 du dessin annexé. b) 3-iodo-5-nitro-4(4'méthoxy-phénoxy)- Ó-N-( ss -phényl- propionyl)-amino-cinnamate de méthyle.
On introduit,en agitant et à la température ambiante,
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10,1 g de :2't.< /3 -phényl-éh,yl-i" 3-iodo-5-nitro-l,.-{ , t -r,éthoxy- phénoxy)-benzylidène @ -oxazolone-(5") dans une solution de méthy* late de sodium (préparée à partir de 60 cm3 de méthanol et 0,8 g de sodium). Au bout de 30 minutes,on ajoute 5 cm3 d'acide acéti-
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que à 95/* î-e dtrivé de cinnwüate de méthyle se sépare alors.
On l'essore et on le lave au méthanol On obtient ainsi 8,8 g de produit dont le point de fusion est 194 .
On transforme,de la manière indiquée à l'exemple l,le 3-
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iodo-5-nitro-4(4'-méthoxy-phénoxy)- d.. -1.- 3 -phényl-propionyl)- éilllino-cinnûruate de uuLthyle en D.L-3.3t-5-tri-iodo-thyronir.e.
Il va de soi que des modifications peuvent être apportées aux modes de réalisation qui viennent d'être décrits,notamment par substitution de noyens techniques équivalents, sans que l'on sorte pour cela du cadre de la présente invention.
RESUME
La présente invention comprend notamment :
1 Un procédé de fabrication d'éthers diphényliques, pro-
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cédé selon lequel on traite de la 3-iodo-5-nitro-l,.-hydroxy-benz- ...aldéhyde en présence de bases organiques tertiaires par des
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halogénures sulioniques, aliphatiques ou aromatiques en ajoutant
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un Même temps, sans isoler les composés d'ahinionium formés, des ,d{-:
ols correspondant à la formule générale 1 annexée , dans la- quelle IL, -représente un atcme d1 hydrogène, un reste alcoylique, cycloalcoyligue, aralsoyiique ou a cyJ.iqU8" .tandis que . et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène, ur-'halogùne,, un groupe aminé ou nitré, RI pouvant être relié en chaînes cycliques 4 Fi ou R3' on condense avec des acides acylami3.no-acétiquesles composés obtenus correspondant à la formule générale 2 annexée (dans laquelle R1, R2 et R3 ont les signifie-tiens indiquées ci- avant), on ouvre le noyau d'oxazolone à l'aide d'alcoolates alca- lins ou d'alcalis en solution aqueuse pour former les acides Ó
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-acylamino-cim.aL1Íques correspondants ou leurs esters, oh réduite de manière cOLJlLle) les r-ou;
c.s nitrés présents eu. groupes aminés qu'on échange coutre de l'iode er. passant par les composés de diazonium, ou hydrogène le cas échéant la double liaison que
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comportent les dérivés obtenus de l'acide 3 5-cli-iodo-/|-"phénoxy- acylar-ino-cinnamique 18 aide d'acide iodhydrique en présence de phosphore rouge et on introduit éventuelleant un autre atome d'iode en position 3' pür traitement au ptoluneiodo.su.faaide potassique en milieu alcalin.
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2 .zij. titre ce produits industriels nouveaux, les éthers
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