Procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique. La présente invention est relative<B>à</B> un procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique nouvelle.
On sait que de nombreuses fonctions et comportements du corps humain sont réglés dans une large mes-Lire par une grande va riété d'enzymes. L'une de ces nombreuses en zymes est appelée anhydrase carbonique, car elle, intervient dans le métabolisme de l'anhy dride carbonique. Cette enzyme a également d'autres fonctions; elle peut catalyser la con version de l'anhydride carbonique en acide carbonique. On pense que l'excrétion d'acides par les reins est due<B>à</B> cette fonction de l'an- hydrase carbonique.
L'excrétion d'acides par les reins est un processus grâce auquel le corps conserve nor malement son sel. Le maintien d'une propor tion constante de sel dans l'eau du corps est d'une importance exceptionnelle pour la santé générale, Dans certains cas cependant, un excès de sel et d'eau s'accumule dans les tissus, provoquant une affection nommée #dème. On la rencontre souvent accompagnée d'une défaillance congestive du c#ur. L'excès d'eau et de sel provoque un gonflement<B>dé-</B> sagréable des tissus et soumet le c#ur <B>à</B> un effort supplémentaire. Pour combattre cette affection, on utilise parfois clés agents dits diurétiques, pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel.
Ces agents ont été jusqu'ici pour la plupart des dérivés du mer cure. Comme ces composés contiennent du mercure, ils ne sont pas sans présenter une certaine toxicité si on en fait un usage pro longé, et, de plus, on doit les administrer par injection.
Peu après le début de l'utilisation<B>à</B> grande échelle de la sulfanilamide, Mann et Keilin [ Nature , 146, 164 (1940)] trou vèrent qu'elle, mais aucun des autres sulfa mides, inhibait spécifiquement l'enzyme an- hydrase carbonique.
Jusqu'à ces dernières annéesj, on a utilisé expérimentalement la sulfanilamide dans plusieurs cas de défail lance congestive du c#ur. Bien que la sulfa- iiilamide, aide<B>à</B> augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est pas suffisam ment active pour être administrée avec séeu- rité en doses adéquates.
On a trouvé que la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, dont la préparation fait l'ob jet de l'invention, présente une activité bien plus grande que la sulfanilamide comme inhi biteur de l'anhydrase carbonique et pourrait se révéler précieuse pour le traitement d'in fections, d'#dèmes associés<B>à</B> des défaillances congestives du coeur et d'autres troubles dans lesquels l'inhibition de l'anhydrase carboni que doit intervenir.
Selon la présente invention, on prépare la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, qui présente la formule suivante:
EMI0001.0032
en faisant réagir un halogénure de 2-acétyl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-stilfonyle avec de l'ammoniac.
Ledit halogénure de sulfonyle peut être obtenu en faisant agir un excès d'halogène sur le 2-acétylamino-5-mercapto-1,3,4-thiadi- azole en solution aqueuse acide, l'halogène, par exemple le chlore, étant ajouté<B>à</B> une vi tesse telle que la température ne s'élève pas de façon excessive, et jusqu'à ce qu'un excès soit présent dans le mélange réactionnel. Pen dant la chloruration, on maintient de préfé rence la température dans l'intervalle de <B>-10 à 250 C.</B> En revanche, pendant la réac tion entre l'halogénure<B>de</B> sulfonyle et l'am moniac, on peut élever la température jus qu'à environ<B>600<I>C.</I></B>
L'exemple suivant montre comment on peut réaliser l'invention.
<I>Exemple:</I> Le produit de départ est préparé comme suit: On dissout 4 parties de 2-ae6tylamino-5- mercapto-1,3,4-thiadiazole dans<B>66</B> parties d'acide chlorhydrique<B>à 33</B> %. On agite la solution dans un bain refroidissant, tandis qu'on introduit du chlore par un tube capil laire jusqu'à ce que la couleur du mélange réactionnel indique nettement un excès de chlore dissous. Environ une heure et demie est nécessaire pour cette opération. On maintient la température au-dessous de<B>100<I>C,</I></B> et de préférence au-dessous de 51, <B>C.</B> On filtre le solide précipité et on le lave<B>à</B> l'eau glacée. On peut sécher et purifier le produit brut par recristallisation dans le chlorure d'éthylène.
Le composé pur est un solide cristallin blanc, fondant<B>à</B> 1941) <B>C,</B> avec décomposition, lors qu'on le chauffe rapidement.
On ajoute graduellement<B>à</B> un grand excès d'ammoniac liquide (environ<B>70</B> par ties) le chlorure de 2-acétylamino-1,3,4-t.hia- diazol-3-sulfonyle brut, humide, ainsi pré paré. Après environ une heure, on laisse éva porer l'excès d'ammoniac et on reprend le ré sidu dans une petite quantité d'hydroxyde d'ammonium étendu. On traite l'extrait au charbon actif, on le filtre et on acidifie fai blement le filtrat, tout en le refroidissant. On tiltre le produit précipité et on le recristallise dans un peu d'eau. Le composé pur est un solide cristallin blanc, fondant<B>à</B> 2591, C, avec décomposition.
Le rendement en sulfonamide est de<B>85</B> 1/o de la théorie, calculés sur le com posé mercapto utilisé pour préparer le pro duit de départ.
Process for the preparation of a heterocyclic sulfonamide. The present invention relates to a process for the preparation of a novel heterocyclic sulfonamide.
It is known that many functions and behaviors of the human body are regulated to a large extent by a wide variety of enzymes. One of these many in zymes is called carbonic anhydrase because it is involved in the metabolism of carbon dioxide. This enzyme also has other functions; it can catalyze the conversion of carbon dioxide to carbonic acid. It is believed that the excretion of acids by the kidneys is due to <B> </B> this function of carbonic anhydrase.
The excretion of acids by the kidneys is a process by which the body normally conserves its salt. Maintaining a constant proportion of salt in body water is of exceptional importance for general health. In some cases, however, excess salt and water build up in the tissues, causing disease. named #dema. It is often encountered with congestive heart failure. The excess of water and salt causes unpleasant <B> swelling of the tissues and subjects the heart <B> to </B> extra strain. To combat this condition, key agents called diuretics are sometimes used, to increase the excretion of excess water and salt.
These agents have so far been mostly derived from the sea cure. As these compounds contain mercury, they are not without exhibiting some toxicity if used for a long time, and moreover, they must be administered by injection.
Soon after the onset of large-scale <B> </B> use of sulfanilamide, Mann and Keilin [Nature, 146, 164 (1940)] found that it, but none of the other sulfa mides, specifically inhibited the enzyme carbonic anhydrase.
Until recent years, sulfanilamide has been used experimentally in several cases of congestive heart failure. Although sulfa-iiilamide helps <B> to </B> increase the excretion of excess water and salt, it is not sufficiently active to be administered safely in adequate doses.
It has been found that the novel heterocyclic sulfonamide, the preparation of which is the subject of the invention, has a much greater activity than sulfanilamide as a carbonic anhydrase inhibitor and could prove to be of value for the treatment of inhalation. fections, #edemas associated <B> with </B> congestive heart failure and other disorders in which inhibition of carboni anhydrase must occur.
According to the present invention, the novel heterocyclic sulfonamide is prepared, which has the following formula:
EMI0001.0032
by reacting a 2-acetyl-amino-1,3,4-thiadiazol-5-stilfonyl halide with ammonia.
Said sulfonyl halide can be obtained by causing an excess of halogen to act on 2-acetylamino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole in acidic aqueous solution, halogen, for example chlorine, being added. <B> at </B> a rate such that the temperature does not rise excessively, and until an excess is present in the reaction mixture. During the chlorination, the temperature is preferably maintained in the range of <B> -10 to 250 C. </B> On the other hand, during the reaction between the <B> </B> sulfonyl halide and ammonia, the temperature can be raised to about <B> 600 <I> C. </I> </B>
The following example shows how the invention can be implemented.
<I> Example: </I> The starting material is prepared as follows: 4 parts of 2-ae6tylamino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole are dissolved in <B> 66 </B> parts of <B> 33 </B>% hydrochloric acid. The solution is stirred in a cooling bath, while chlorine is introduced through a capillary tube until the color of the reaction mixture clearly indicates an excess of dissolved chlorine. About an hour and a half is needed for this operation. The temperature is maintained below <B> 100 <I> C, </I> </B> and preferably below 51, <B> C. </B> The precipitated solid is filtered off and washes it <B> in </B> ice water. The crude product can be dried and purified by recrystallization from ethylene chloride.
The pure compound is a white crystalline solid, melting <B> at </B> 1941) <B> C, </B> with decomposition on rapid heating.
2-Acetylamino-1,3,4-t.hia-diazol- chloride is gradually added to <B> to </B> a large excess of liquid ammonia (about <B> 70 </B> parts). Crude, wet 3-sulfonyl, thus prepared. After about an hour, the excess ammonia is allowed to evaporate and the residue is taken up in a small amount of extended ammonium hydroxide. The extract is treated with activated carbon, filtered and the filtrate is weakly acidified, while cooling it. The precipitated product is filtered and recrystallized from a little water. The pure compound is a white crystalline solid, melting <B> at </B> 2591, C, with decomposition.
The sulfonamide yield is theoretically <B> 85 </B> 1 / o, calculated on the mercapto compound used to prepare the starting product.