Procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique. 1.a présente invention est relative à un procédé clé préparation de la 2-benzènesiilfon- amido-1,3,4-tliiadiazol-à-sulfonaniide, qui est une sulfonamide hétérocyclique nouvelle.
On, sait que de nombreuses fonctions et comportements du corps humain sont réglés clans une large mesure par une grande variété (l'enzymes. L'une de ces nombreuses enzymes est. appelée anhydrase carbonique, car elle intervient dans le métabolisme de l'anhydride carbonique. Cette enzyme a. également d'autres fonctions; elle peut catalyser la conversion clé l'anhydride carbonique en acide carbonique. On pense que l'excrétion d'acides par les reins est due à cette fonction de l'alihvdrase earbo- nique.
L'excrétion d'acides par les reins est. un processus grâce auquel le corps conserve nor malement. ,son sel. Le maintien d'une propor tion constante de sel dans l'eau du corps est d'une importance exceptionnelle pour la santé 'énérale. Dans certains cas cependant, un excès de sel et d'eau s'accumule clans les tissus, provoquant une affection nommée #dème. On la rencontre souvent aceolnpagnée d'une défaillance congestive du crieur. L'excès d'eau et de sel provoque un gonflement désagréable clés tissus et soumet.
le coeur à un effort supplémentaire. Pour combattre cette affection, on utilise parfois des agents dits diurétiques pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et, de sel. Ces agents ont été ;jusqu'ici pour la plupart des dérivés du mer cure. Comme ces composés contiennent du mercure, ils ne sont pas sans présenter une certaine toxicité si on en fait un usage pro longé, et, de plus, on doit les administrer par injection.
Peu après le début de l'utilisation à grande échelle de la sulfanilamide, Marin et Keilin ( Nature , 146, 164 [19-10] ) trouvèrent qu'elle, mais aucune des autres sulfamides, inhibait spécifiquement. l'enzyme anhy drase carbonique.
Jusqu'à ces dernières années, on a utilisé expérimentalement la sulfanilamide dans plu sieurs cas de défaillance congestive du coeur. Bien que la siilfanilamide aide. à augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est pas suffisamment active pour être admi nistrée avec sécurité en doses adéquates.
On a trouvé que la nouvelle s@ilfonamide liétéroeyelique, dont la préparation fait l'objet clé l'invention, présente une activité bien plus grande que la sulfanilamide comme inhibiteur de l'anhydrase carbonique et pourrait se révé ler précieuse pour le traitement d'infections, d'cedèmes associés à ces défaillances conges tives du c#ur et d'autres troubles dans les quels l'inhibition clé l'anhydrase carbonique doit intervenir.
Selon la présente invention, on prépare la nouvelle sulfonamide hétérocyelique, qui présente la formule suivante:
EMI0001.0046
en faisant réagir un halogénure de 2-benzène- sulfonamido-1,3,4-tlliadiazol-5-sulfonvie avec de l'ammoniac.
Ledit halogénure de sulfonvle peut être obtenu en faisant agüun excès d'lialog-èite sur le ?-benzènesulfonaniido-5-in.ercapto-l, 3,4 thiadiazole en solution aqueuse acide, l'halo gène, par exemple le chlore, étant ajouté à une vitesse telle que la température lie s'élève pas de faeon excessive, et jusqu'à. ce qu'un excès soit présent dans le mélange réaction nel.
Pendant la chloruration, on maintient de préférence la température clans l'intervalle de -10 à ?5 C. En revanche, pendant la réac tion entre l'halogénure de sulfonvle et l'am moniac, on peut élever la température jus qu'à environ 60 C.
L'exemple suivant montre comment on peut réaliser l'invention. Ex em.p le Le produit clé départ est préparé comme suit Un échantillon de 0,60 g (0,0022 viole) de - henzènesulfoitamido - 5 - mereapto -1,3,4-tliia- diazole est mis en suspension dans 50 em d'acide acétique à 501/o, le mélange étant en suite refroidi à 2011C. On fait alors bar boter lentement et en a:;
itant du chlore gazeux dans la suspension ainsi obtenue, le ,barbo- tage durant 30 minutes. La suspension jaune épaisse ainsi obtenue est diluée en ajoutant 10 cma d'eau glacée, l'excès clé chlore étant alors neutralisé à. l'aide d'une solution de bi sulfite de sodium à 10 0/0. Le chlorure solide est filtré à - l.0 C et lavé à l'eau glacée.
On l'introduit immédiatement dans '?0 eiu d'li-##clrosv de d'ammonium, saturé à ]'aide d'ammoniac à 0 C et refroidi à -- 7.0" C. La solution claire ainsi obtenue est concentrée dans un courant cll'air: on obtient ainsi un résidu solide jaune clair.
On redissout ce der nier dans 70 cnid'eau et on acidifie la solu- lion avec de l'acide chlorhydrique, puis on filtre immédiatement. pour séparer une petite quantité (le goudron insoluble. Au repos, le produit se sépare du filtrat Sous forme de cristaux incolores qui sont recristallisés dans clé l'eau. (-)il obtient un rendement de 1011;'0 environ.
Les propriétés du produit sont les sui vantes: h.238-247 C (décomposition), pen soluble dans l'eau chaude, soluble dans de l'alea.li, pIial = 4,8, plia., = 8,-l.
Process for the preparation of a heterocyclic sulfonamide. 1. The present invention relates to a key process for the preparation of 2-benzenesiilfon-amido-1,3,4-tliiadiazol-α-sulfonaniide, which is a novel heterocyclic sulfonamide.
It is known that many functions and behaviors of the human body are regulated to a large extent by a large variety (the enzyme. One of these many enzymes is. Called carbonic anhydrase, because it is involved in the metabolism of anhydride. This enzyme has other functions as well; it can catalyze the key conversion of carbon dioxide to carbonic acid. It is believed that the excretion of acids by the kidneys is due to this function of the earbonic alihvdrase. .
The excretion of acids by the kidneys is. a process by which the body keeps normal. , its salt. Maintaining a constant proportion of salt in body water is of exceptional importance for general health. In some cases, however, too much salt and water builds up in the tissue causing a condition called edema. It is often found aceolnpagné of a congestive failure of the town crier. The excess of water and salt causes an unpleasant swelling of the key tissues and submits.
the heart to an extra effort. To combat this condition, so-called diuretic agents are sometimes used to increase the excretion of excess water and salt. These agents have so far been mostly derived from the sea cure. As these compounds contain mercury, they are not without exhibiting some toxicity if used for a long time, and moreover, they must be administered by injection.
Soon after the onset of large-scale use of sulfanilamide, Marin and Keilin (Nature, 146, 164 [19-10]) found that it, but none of the other sulfonamides, specifically inhibited. the enzyme carbonic anhy drase.
Until recent years, sulfanilamide has been used experimentally in several cases of congestive heart failure. Although siilfanilamide helps. to increase the excretion of excess water and salt, it is not sufficiently active to be administered safely in adequate doses.
The novel lieteroeyelic silfonamide, the preparation of which is the key subject of the invention, has been found to exhibit much greater activity than sulfanilamide as a carbonic anhydrase inhibitor and could prove valuable for the treatment of. infections, edema associated with these congestive heart failures, and other disorders in which key inhibition of carbonic anhydrase must occur.
According to the present invention, the novel heterocyelic sulfonamide is prepared, which has the following formula:
EMI0001.0046
by reacting a 2-benzene-sulfonamido-1,3,4-tlliadiazol-5-sulfonyl halide with ammonia.
Said sulfonyl halide can be obtained by making an excess of dialogite on? -Benzenesulfonaniido-5-in.ercapto-1,3,4 thiadiazole in acidic aqueous solution, the halogen, for example chlorine, being added at such a rate that the temperature does not rise excessively, and up. that an excess is present in the reaction mixture.
During the chlorination, the temperature is preferably maintained in the range of -10 to -5 C. On the other hand, during the reaction between the sulfonyl halide and the ammonia, the temperature can be raised to. about 60 C.
The following example shows how the invention can be implemented. Example: The key starting product is prepared as follows A sample of 0.60 g (0.0022 viole) of - henzenesulfoitamido - 5 - mereapto -1,3,4-tliia-diazole is suspended in 50 em of acetic acid at 501 / o, the mixture then being cooled to 2011C. We then make bar bot slowly and have :;
With gaseous chlorine in the suspension thus obtained, bubbling for 30 minutes. The thick yellow suspension thus obtained is diluted by adding 10 cma of ice water, the key excess chlorine then being neutralized. using a 10% sodium bisulphite solution. The solid chloride is filtered off at -1.0 ° C. and washed with ice-cold water.
It is immediately introduced into '? 0 eiu d'li - ## clrosv de ammonium, saturated with ammonia at 0 C and cooled to - 7.0 "C. The clear solution thus obtained is concentrated in a stream of air: a light yellow solid residue is thus obtained.
The latter is dissolved in 70 ml of water and the solution is acidified with hydrochloric acid, then immediately filtered. in order to separate a small quantity (insoluble tar. On standing, the product separates from the filtrate In the form of colorless crystals which are recrystallized from water. (-) it obtains a yield of approximately 1011.0.
The properties of the product are as follows: h.238-247 C (decomposition), pen soluble in hot water, soluble in alea.li, pIial = 4.8, plia., = 8, -l .