<B>Procédé de préparation</B> d'une sulfonamide hétérocyclique. La présente invention est relative à un procédé de préparation de la 2-isovaléryl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sdfonamide, qui est une sulfonamide hétérocyclique nouvelle.
On ,sait que de nombreuses fonctions et comportements du corps humain sont réglés dans une large mesure par une grande variété d'enzymes. L'une de ces nombreuses enzymes est appelée anhydrase carbonique, car elle intervient dans le métabolisme de l'anhydrïde carbonique. Cette enzyme a également d'autres fonctions; elle peut catalyser la conversion de l'anhydride carbonique en acide carbonique.
On pense que l'excrétion d'acides par les, reins est due à cette fonction de l'anhydrase car bonique.
L'excrétion d'acides par les reins est un processus grâce auquel le corps conserve nor malement son sel. Le maintien d'une propor tion constante de sel dans l'eau du corps est d'une importance exceptionnelle pour la santé générale.
Dans certains cas, cependant, un excès de sel et d'eau s'accumule dans les tis sus, provoquant ime affection nommée #dème. On la rencontre souvent accompagnée d'une défaillance congestive du eceur. L'excès d'eau et de sel provoque un gonflement désagréable des tissus et soumet le coeur à un effort sup plémentaire. Pour combattre cette affection, on utilise parfois des agents dits diurétiques, pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel.
Ces agents ont été jusqu'ici pour la plupart des dérivés du mercure. Comme ces composés contiennent du mercure, ils ne sont pas sans présenter une certaine toxicité si on en fait un usage prolongé et, de plus, on doit les administrer par injection.
Peu après le début de l'utilisation à grande échelle de la sulfanilamide, Mann et geilin ( Nature , 146,164 [1940] ) trouvèrent qu'elle, mais aucune des autres sulfamides, inhibait spécifiquement l'enzyme anhydrase carboni que.
Jusqu'à ces dernières années, on a utilisé expérimentalement la sulfanilamide dans plu sieurs cas de défaillance congestive du caeur. Bien que la sulfanilamide aide à augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est pas suffisamment active pour être administrée avec sécurité en doses adéquates.
On a trouvé que la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, dont la préparation fait l'objet de l'invention, présente une activité bien plus grande que la sulfanilamide comme inhibiteur de l'anhydrase carbonique et pourrait se révé ler précieuse pour le traitement d'infections, d'aedèmes associés à des défaillances conges tives du coeur et d'autres troubles dans les quels l'inhibition de l'anhydrase carbonique doit intervenir.
Selon la présente invention, on prépare la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, qui pré sente la formule suivante:
EMI0001.0068
en faisant réagir- un halogénure de 2-iso- valérylamino-1,3,4-thiadiazol-5 sulfonyle avec de l'ammoniac. .
Ledit halogénure de sulfonyle peut être obtenu en faisant agir un excès d'halogène sur le 2-isovalérylamino-5-mercapto-1,3,4-thia- diazole en -solution aqueuse acide, l'halogène, par exemple le chlore, étant ajouté à une vi tesse telle que la température ne s'élève pas de façon excessive, et jusqu'à ce qu'un excès soit présent dans le mélange réactionnel. Pen dant la chloriiration, on maintient de préfé rence la température dans l'intervalle de -10 C à 25 C.
En revanche, pendant la réaction entre l'halogénure de sulfonyle et l'ammoniac, on peut élever la température jusqu'à environ 60 C.
L'exemple suivant montre comment on peut réaliser l'invention. <I>Exemple:</I> Le produit de départ est préparé comme suit On introduit goutte à goutte 26,5 g (0,22 mole) de chlorure d'isovaléryle dans un ballon de 500 cm3 à trois tubulures renfer mant 120 cors de pyridine et 26,7 g (0;20 mole) de 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole, la température étant maintenue entre 20 et 35 C.
On chauffe ensuite le mélange réaction nel pendant 2 h. à une température de 60 à 65 C. Puis on refroidit le mélange à une tem pérature de 50 C, on ajoute 50 em3 d'eau et, après refroidissement pendant 21/2 h. à 5-8 C, on filtre le produit solide et on le lave avec 150 cm3 d'eau.
Le composé mercapto ainsi obtenu est purifié par dissolution dans 400 cm3 d'eau contenant 15 ems d'hydroxyde d'ammo nium concentré, par décoloration à 25 C à l'aide dé charbon activé et par précipitation à l'aide de 20 cms d'acide chlorhydrique con centré. Les cristaux sont séparés par filtra tion, lavés jusqu'à ce- qu'ils soient exempts de chlorure et séchés à 90 C.
Le rendement est de 33 g, soit 76,2 /a de la théorie. 10 g (0,046 mole) de 2-isovalérylamino-5-mercapto- 1,3,4-thiadiazole ainsi obtenu- sont ajoutés à 100 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N qui se trouvent dans un ballon à trois tubulures d'un volume de 250 cms muni d'un agitateur, d'un tube pour l'introduction de gaz et d'un thermo mètre. La suspension est refroidie à 5 à 10 C, après quoi on fait barboter du chlore gazeux dans la suspension tout en maintenant la tem pérature du mélangé réactionnel à moins dé 10 C.
On peut considérer la chloruration comme complète lorsque trois gouttes de sus pension ajoutées à 10 cm3 d'acétate d'éthyle donnent une solution claire. Le chlorure de 2-isovalérylamino-1,3,4 = thiadiazol- 5 -sulfonyle est isolé, lavé à l'eau et séché par essorage à l'aide d'une trompe à eau.
Le produit essoré est introduit dans 55 em3 d'hydroxyde d'ammonium concentré (28 '/m). en maintenant la température de la solution à moins de 20 C. On ajoute à cette solution claire environ 5 g de charbon activé et on clarifie la suspension. La 2-isovalérylamino- 1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide est recristallisée dans 900 cm3 d'eau, isolée et séchée.
Le rende ment en produit purifié soufis forme de cris taux blancs est de 6,0 g (0,023 mole, soit 50 /o, de la théorie). Les propriétés du pro duit sont les suivantes: point de fusion 246 à 248 C (décomposition), peu soluble dans l'eau chaude, soluble dans de l'alcali, pKai = 7,2, pKa2 = 8,6.
<B> Process for the preparation </B> of a heterocyclic sulfonamide. The present invention relates to a process for the preparation of 2-isovaleryl-amino-1,3,4-thiadiazol-5-sdfonamide, which is a novel heterocyclic sulfonamide.
It is known that many functions and behaviors of the human body are regulated to a large extent by a wide variety of enzymes. One of these many enzymes is called carbonic anhydrase because it is involved in the metabolism of carbon dioxide. This enzyme also has other functions; it can catalyze the conversion of carbon dioxide to carbonic acid.
It is believed that the excretion of acids by the kidneys is due to this function of the carbonic anhydrase.
The excretion of acids by the kidneys is a process by which the body normally conserves its salt. Maintaining a constant proportion of salt in the body water is of exceptional importance for general health.
In some cases, however, an excess of salt and water collects in the tissues, causing a condition called edema. It is often found accompanied by congestive failure of the heart. The excess of water and salt causes unpleasant swelling of the tissues and subjects the heart to extra strain. To combat this condition, so-called diuretic agents are sometimes used, to increase the excretion of excess water and salt.
These agents have so far been mostly mercury derivatives. As these compounds contain mercury, they are not without some toxicity if used for a long time and, moreover, they must be administered by injection.
Soon after the onset of large-scale use of sulfanilamide, Mann and Geilin (Nature, 146,164 [1940]) found that it, but none of the other sulfonamides, specifically inhibited the enzyme carbonic anhydrase.
Until recent years, sulfanilamide has been used experimentally in several cases of congestive heart failure. Although sulfanilamide helps to increase the excretion of excess water and salt, it is not sufficiently active to be administered safely in adequate doses.
It has been found that the novel heterocyclic sulfonamide, the preparation of which is the subject of the invention, has a much greater activity than sulfanilamide as a carbonic anhydrase inhibitor and could prove to be valuable for the treatment of infections, of edema associated with congestive heart failure and other disorders in which inhibition of carbonic anhydrase must occur.
According to the present invention, the novel heterocyclic sulfonamide is prepared, which has the following formula:
EMI0001.0068
by reacting a 2-iso-valerylamino-1,3,4-thiadiazol-5 sulfonyl halide with ammonia. .
Said sulfonyl halide can be obtained by causing an excess of halogen to act on 2-isovalerylamino-5-mercapto-1,3,4-thia-diazole in acidic aqueous solution, the halogen, for example chlorine, being added at a rate such that the temperature does not rise excessively, and until an excess is present in the reaction mixture. During the chlorination, the temperature is preferably maintained in the range of -10 C to 25 C.
On the other hand, during the reaction between the sulfonyl halide and ammonia, the temperature can be raised to about 60 C.
The following example shows how the invention can be implemented. <I> Example: </I> The starting product is prepared as follows 26.5 g (0.22 mol) of isovaleryl chloride are introduced dropwise into a 500 cm3 three-nozzle flask containing 120 corns of pyridine and 26.7 g (0; 20 mol) of 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole, the temperature being maintained between 20 and 35 C.
The reaction mixture is then heated for 2 h. at a temperature of 60 to 65 ° C. Then the mixture is cooled to a temperature of 50 ° C., 50 em3 of water are added and, after cooling for 21/2 h. at 5-8 C, the solid product is filtered off and washed with 150 cm3 of water.
The mercapto compound thus obtained is purified by dissolving in 400 cm3 of water containing 15 ems of concentrated ammonium hydroxide, by decoloration at 25 C using activated carbon and by precipitation using 20 cms of d concentrated hydrochloric acid. The crystals are filtered off, washed until free from chloride and dried at 90 C.
The yield is 33 g, or 76.2 / a of theory. 10 g (0.046 mol) of 2-isovalerylamino-5-mercapto 1,3,4-thiadiazole thus obtained are added to 100 cm3 of 1N hydrochloric acid which are in a three-necked flask with a volume of 250 cms equipped with a stirrer, a tube for the introduction of gas and a thermometer. The slurry is cooled to 5-10 C, after which chlorine gas is bubbled through the slurry while maintaining the temperature of the reaction mixture below 10 C.
The chlorination can be considered complete when three drops of suspension added to 10 cm3 of ethyl acetate give a clear solution. The 2-isovalerylamino-1,3,4 = thiadiazol-5 -sulfonyl chloride is isolated, washed with water and dried by suction with a water pump.
The drained product is introduced into 55 em3 of concentrated ammonium hydroxide (28 '/ m). keeping the temperature of the solution below 20 ° C. To this clear solution, about 5 g of activated carbon is added and the suspension is clarified. 2-isovalerylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide is recrystallized from 900 cm3 of water, isolated and dried.
The yield of purified Sufi product in the form of white cries is 6.0 g (0.023 mole, or 50%, from theory). The properties of the product are as follows: melting point 246 to 248 C (decomposition), sparingly soluble in hot water, soluble in alkali, pKai = 7.2, pKa2 = 8.6.