Procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique. La présente invention est relative à un procédé de préparation de la 2-n-butyryl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide, qui est une sulfonamide hétérocyclique nouvelle.
On sait que de nombreuses fonctions et comportements du corps humain sont réglés dans une large mesure par une grande variété d'enzymes. L'une de ces nombreuses enzymes est appelée anhydrase carbonique, car elle in tervient dans le métabolisme de l'anhydride carbonique. Cette enzyme a également d'autres fonctions; elle peut catalyser la conversion de l'anhydride carbonique en acide carbonique. On pense que l'excrétion d'acides par les reins est due à cette fonction de l'anhydrase carbo nique.
L'excrétion d'acides par les reins est un processus grâce auquel le corps conserve nor malement son sel. Le maintien d'une propor tion constante de sel dans l'eau du corps est d'une importance exceptionnelle pour la santé générale. Dans certains cas, cependant, un excès de sel et d'eau s'accumule dans les tissus, provoquant une affection - nommée #dème. On la rencontre souvent accompagnée d'une défaillance congestive du c#ur. L'excès d'eau et de sel provoque un gonflement. désagréable des tissus, et soumet le cour à un effort supplémentaire.
Pour combattre cette affection, on utilise parfois des agents dits diurétiques, pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel. Ces agents ont été jus qu'ici pour la plupart des dérivés du mercure. Comme ces composés contiennent du mercure, ils ne sont pas sans présenter une certaine toxicité si on en fait un usage prolongé et, de plus, on doit les administrer par injection.
Peu après le début de l'utilisation à grande échelle de la sulfanilamide, Mann et geilin ( Nature ,146,164 [1940] ) trouvèrent qu'elle, mais aucune des autres sulfamides, inhibait spécifiquement l'enzyme anhydrase carboni que.
Jusqu'à ces dernières années, on a utilisé expérimentalement la sulfanilamide dans plu sieurs cas de défaillance congestive du coeur. Bien que la sulfanilamide aide à augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est pas suffisamment active pour être administrée avec sécurité en doses adéquates.
On a trouvé que la, nouvelle sulfonamide hétérocyclique, dont la préparation fait l'objet de l'invention, présente une activité bien plus grande que la sulfanilamide comme inhibiteur de l'anhydrase carbonique et pourrait se révé ler précieuse pour le traitement d'infections; d'#dèmes associés à des défaillances conges tives du cceur et d'autres troubles dans les quels l'inhibition de l'anhydrase carbonique doit intervenir.
Selon la présente invention, on prépare la nouvelle sul.fonamide hétérocyclique, qui pré sente la formule suivante:
EMI0001.0059
en faisant réagir un halogénure de 2-n-buty- rylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonyle avec de l'ammoniac.
Ledit halogénure de @sulfonyle peut être obtenu en faisant agir un excès d'halogène sur le 2-n-butyrylamino-5-mercapto-1,3,4-thia- diazole en solution aqueuse acide, l'halogène, par exemple le chlore, étant ajouté à une vitesse telle que la température ne s'élève pas de façon excessive, et jusqu'à ce qu'un excès soit présent dans le mélange réactionnel. Pen dant la chloruration, on maintient de préfé rence la température dans l'intervalle de -10 à 25 C.
En revanche, pendant la réaction entre l'halogénure de sulfonyle et l'ammoniac, on peut élever la température jusqu'à environ 60 C.
L'exemple suivant montre comment on peut réaliser l'invention: <I>Exemple:</I> Le produit de départ est préparé comme suit On introduit goutte à goutte 20,0 g (0,21 mole) de chlorure de n-butyryle dans un ballon de 500 cm3 à 3 tubulures renfer mant 100 em3 de pyridine et 26,7 g (0,20 mole) de 2 - amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole, la température étant maintenue entre 25 à 30 C.
Puis la température est maintenue à 25-30 C pendant 2113 h., le produit étant alors isolé après adjonction de 100 ems' d'eau contenant 4 em3 d'acide chlorhydrique concentré. lie produit est filtré à nouveau et lavé avec 150 ems d'eau. Puis i1 est purifié une fois de plus par dissolution dans 150 em3 d'eau contenant 20 ems d'hydroxyde d'ammonium concentré, par décoloration à 60 C à l'aide de charbon activé et par précipitation à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.
Le produit filtré est lavé avec 100 em3 d'eau et séché à- l'air à 50 C. Le rendement est de 29,0 g, soit 66,4% de la théorie. 10 g (0,049 mole) de 3-n-butyrylamino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole ainsi obtenu sont ajoutés à 100 em3 d'acide chlorhydrique 1 N qui se trouvent. dans un .
ballon à 3 tubulures d'un volume de 250 em3 muni d'un agitateur, d'un tube pour l'intro duction de gaz et d'un thermomètre. La. sus pension est. refroidie à 5 à 10 C, après quoi on fait. barboter du chlore gazeux dans la ; suspension tout en maintenant la température du mélange réactionnel à moins de 10 C. On peut considérer la, chloruration comme com plète lorsque 3 gouttes de suspension ajou tées à 10 ems d'acétate d'éthyle donnent une solution claire. Le chlorure de 2-n-butyryl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonyle est isolé, lavé à l'eau et séché par essorage à l'aide d'une trompe à eau.
Le produit essoré est introduit dans 55 em3 , d'hydroxyde d'ammonium concentré (28%), en maintenant la température de la solution à moins de 20 C.
On ajoute à cette solution claire environ 5 g de charbon activé et on cla rifie la suspension. La 2-n-butyrylamino-1,3,4- thiadiazol-5-sulfonamide brute est précipitée à l'aide d'acide chlorhydrique, puis isolée et lavée à l'eau. Ensuite, elle est recristallisée dans 700 em3 d'eau, isolée et séchée.
Le rende ment en produit purifié, sous forme de cris- taux blancs, est de 7,0 g (0,028 mole, soit 57% de la théorie). Les propriétés du pro- duit sont les suivantes: point de fusion 260 à 262 C (décomposition), peu soluble dans l'eau chaude, soluble dans de l'alcali.
Process for the preparation of a heterocyclic sulfonamide. The present invention relates to a process for the preparation of 2-n-butyryl-amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide, which is a novel heterocyclic sulfonamide.
It is known that many functions and behaviors of the human body are regulated to a large extent by a wide variety of enzymes. One of these many enzymes is called carbonic anhydrase because it is involved in the metabolism of carbon dioxide. This enzyme also has other functions; it can catalyze the conversion of carbon dioxide to carbonic acid. It is believed that the excretion of acids by the kidneys is due to this function of carbon anhydrase.
The excretion of acids by the kidneys is a process by which the body normally conserves its salt. Maintaining a constant proportion of salt in the body water is of exceptional importance for general health. In some cases, however, too much salt and water builds up in the tissues, causing a condition - called #edema. It is often encountered with congestive heart failure. Excess water and salt causes swelling. unpleasant tissue, and puts extra strain on the heart.
To combat this condition, so-called diuretic agents are sometimes used, to increase the excretion of excess water and salt. Most of these agents have been derived from mercury. As these compounds contain mercury, they are not without some toxicity if used for a long time and, moreover, they must be administered by injection.
Soon after the onset of large-scale use of sulfanilamide, Mann and Geilin (Nature, 146,164 [1940]) found that it, but none of the other sulfonamides, specifically inhibited the enzyme carbonic anhydrase.
Until recent years, sulfanilamide has been used experimentally in several cases of congestive heart failure. Although sulfanilamide helps to increase the excretion of excess water and salt, it is not sufficiently active to be administered safely in adequate doses.
The novel heterocyclic sulfonamide, the preparation of which is the subject of the invention, has been found to exhibit much greater activity than sulfanilamide as a carbonic anhydrase inhibitor and could prove valuable for the treatment of infections. ; edemas associated with congestive heart failure and other disorders in which inhibition of carbonic anhydrase must occur.
According to the present invention, the novel heterocyclic sulfonamide is prepared, which has the following formula:
EMI0001.0059
by reacting a 2-n-buty-rylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonyl halide with ammonia.
Said sulphonyl halide can be obtained by causing an excess of halogen to act on 2-n-butyrylamino-5-mercapto-1,3,4-thia-diazole in acidic aqueous solution, halogen, for example chlorine , being added at a rate such that the temperature does not rise excessively, and until an excess is present in the reaction mixture. During the chlorination, the temperature is preferably maintained in the range of -10 to 25 ° C.
On the other hand, during the reaction between the sulfonyl halide and ammonia, the temperature can be raised to about 60 C.
The following example shows how the invention can be carried out: <I> Example: </I> The starting product is prepared as follows 20.0 g (0.21 mol) of n- chloride are introduced dropwise. butyryl in a 500 cm3 3-tube flask containing 100 em3 of pyridine and 26.7 g (0.20 mol) of 2 - amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole, the temperature being maintained between 25 at 30 C.
The temperature is then maintained at 25-30 C for 2113 h., The product then being isolated after addition of 100 ems' of water containing 4 em3 of concentrated hydrochloric acid. The product is filtered again and washed with 150 ems of water. Then i1 is purified once more by dissolving in 150 em3 of water containing 20 ems of concentrated ammonium hydroxide, by decoloration at 60 C using activated carbon and by precipitation using hydrochloric acid. concentrated.
The filtered product is washed with 100 em3 of water and dried in air at 50 ° C. The yield is 29.0 g, or 66.4% of theory. 10 g (0.049 mol) of 3-n-butyrylamino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole thus obtained are added to 100 em3 of 1N hydrochloric acid which are present. in one .
3-tube flask with a volume of 250 em3 fitted with a stirrer, a tube for the introduction of gas and a thermometer. The. Sus pension is. cooled to 5-10 C, after which it is done. bubbling chlorine gas into the; suspension while maintaining the temperature of the reaction mixture below 10 ° C. The chlorination can be considered complete when 3 drops of suspension added to 10 ems of ethyl acetate give a clear solution. The 2-n-butyryl-amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonyl chloride is isolated, washed with water and dried by suction with a water pump.
The drained product is introduced into 55 em3 of concentrated ammonium hydroxide (28%), maintaining the temperature of the solution at less than 20 C.
About 5 g of activated charcoal is added to this clear solution and the suspension is clarified. The crude 2-n-butyrylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide is precipitated using hydrochloric acid, then isolated and washed with water. Then, it is recrystallized from 700 em3 of water, isolated and dried.
The yield of purified product, as white crystals, was 7.0 g (0.028 mole, or 57% of theory). The properties of the product are as follows: melting point 260-262 C (decomposition), sparingly soluble in hot water, soluble in alkali.