Dérivés bicycliques de l'acide 7-acylamido-3-
<EMI ID=1.1>
préparation La présente invention est relative à de nouveaux
<EMI ID=2.1>
carboxylique, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques les contenant.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I) qui suit :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle
<EMI ID=4.1>
n vaut zéro ou 1 ;
Z est :
1) un groupe cyano, un groupe carbamoyle ou un groupe
-COOR ou -COR, où R est l'hydrogène ou un groupe alkyle <EMI ID=5.1>
ou non salifié ;
3) un groupe phényle ou un noyau hétéromonocyclique pentaatomique ou hexa-atomique contenant au moins une double liaison et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0, le groupe phényle et le noyau hétéromonocyclique n'
<EMI ID=6.1>
sieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe <EMI ID=7.1>
R
où chacun des groupes R, identiques ou différents,
est défini plus haut;
A est une liaison directe ou possède les significations données ci-dessous pour A.. :
<EMI ID=8.1>
ramifiée ou droits qui peut ne pas être substitué ou être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi
<EMI ID=9.1>
haut;
B est un noyau hétérobicyclique autre que les noyaux triazolopyridyle et purinyle et contenant au moins deux doubles liaisons, dans lequel chacun des noyaux hétéromonocycliques condensés, identiques ou différents, est un noyau hétéromonocyclique penta-atomique ou hexa-atomique renfermant au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0, le noyau hétérobicyclique n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
a) .un halogène, un groupe hydroxy, cyan..., -SH, alcoxy en <EMI ID=10.1>
R
où R est comme défini plus haut; b) un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe <EMI ID=11.1> un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène et un groupe hydroxy ;
.R'
<EMI ID=12.1> <EMI ID=13.1>
substituants R' et R", identiques ou différents, est
<EMI ID=14.1>
forment ensemble avec l'atome d'azote un noyau morpholino, pipéridino ou pyridyle ;
<EMI ID=15.1> 0
ou 1 et R est comme défini plus haut ;
M est l'hydrogène ou un cation non toxique pharmaceutiquement acceptable; pourvu que, lorsque simultanément B est un groupe tétrazolo(4,5-b)pyridazine-6-yle non substitué, A est une
<EMI ID=16.1>
haut, et n et x valent zéro, Z soit autre que les groupes phényle et thiényle.
Constituent également un objet de l'invention les sels pharmaceutiquement acceptables aussi bien que tous les isomères cis et trans possibles et les stéréoisomères de
<EMI ID=17.1>
antibactérienne et les précurseurs métaboliques des composés
<EMI ID=18.1>
Les composés préférés sont ceux dans lesquels la chaîne latérale eh position 7 ne contient pas plusieurs atomes de carbone asymétriques ou n'en contient que seulement un. Dans ce dernier cas, la chaîne latérale en position 7
a de préférence la configuration D (ce cas est indiqué par la présence de la lettre R dans l'appellation chimique du composé) ou la configuration D,L (et tous les composés dont l'appellation chimique ne comporte aucune indication relative à leur configuration sont simplement des composés racémiques, c' est-à-dire, des dérivés D,L).
Les groupes .alkyle, alcoxy et acyle aliphatique peuvent être à chaînes ramifiées ou droites.
<EMI ID=19.1>
comprend de préférence un métal alcalin.
Lorsque Z est un groupe phényle substitué par un groupe oxo, il répond à une des formules qui suit :
<EMI ID=20.1>
où chacun des autres substituants mentionnes plus haut relativement au groupe phényle peut également être présent.
Lorsque Z est un noyau hétéromonocyclique, non substitué ou substitué comme indiqué plus haut, ce noyau est de préférence un noyau pyridyle, pyridazinyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, tétrazolyle, thioxadiazolyle, furyle ou thiényle.
<EMI ID=21.1>
carbonés aliphatiques qui suivent : <EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1> R2 est un halogène, un groupe hydroxy, cyano, amino, -COR
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
B est de préférence un groupe tétrazolopyridazinyle, tétrazolopyrimidinyle, tétrazolopyrazinyle, tétrazclotria-
<EMI ID=31.1>
zinyle, thiénopyridazinyle et thiénopyrimidi.nyle, facultativement substitué comme indiqué plus haut.
Des cations non toxiques pharmaceutiquement acceptables comprennent aussi bien des cations métalliques tels que, par exemple, les cations sodium, potassium, calcium et aluminium, que des cations d'aminés organiques tels que, par exemple, ceux de la lysine, la triéthylamine, la procaïne,
<EMI ID=32.1>
dibenzyléthylènediamine, la déshydroabiéthylamine, la N-éthylpipéridine et analogues.
D'autres sels entrant dans le cadre de l'invention peuvent être ceux formés par les composés de formule (I)
dans laquelle M est un cation et un ou plusieurs des substituants contiennent un groupe basique tel que, par exemple,
un groupe aminc, ou un groupe acide, par exemple un groupe carboxy. Par conséquent, l'invention englobe également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) dans laquelle M est un cation, soit avec des acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique et sulfurique, soit avec des acides organiques tels que les acides citrique,
<EMI ID=33.1>
inorganiques telles que les hydrcxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, soit avec des bases organiques telles que les amines organiques, comme indiqué plus haut.
De même, les sels internes (c'est-à-dire les amphions) entrent dans le cadre de l'invention.
Des composés préférés sont ceux de la formule (II) qui suit :
<EMI ID=34.1>
dans laquelle
n est comme défini plus haut ;
<EMI ID=35.1>
est comme défini plus haut, ou, lorsque n vaut zéro et que
A est une liaison directe, Z est un groupe phényle ou un noyau hétéromonocyclique penta-atomique ou hexa-atomique renfermant au moins une double liaison et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0, le groupe phényle ou le noyau hétéromonocyclique n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes
hydroxy,
<EMI ID=36.1>
où chacun des
groupes R, identiques ou différents, est comme défini plus haut;
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1>
ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes cyano et carboxy;
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
imidazopyridazinyle, furopyridazinyle, thiazolopyridazinyle, thiadiazolopyridazinyle, thiénopyridazinyle et thiénopyrimidinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène; des groupes hydroxy;
<EMI ID=43.1>
sieurs substituants choisi$ parmi un halogène et un groupe hydroxy ;
M est l'hydrogène ou un cation non toxique pharmaceutiquement acceptable, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pourvu que, lorsque simultanément B est un groupe tétrazolo-
(4,5-b)pyridazine-6-yle non substitué, A une liaison directe,
<EMI ID=44.1>
zéro, Z soit autre que des groupes phényle et thiényle.
Des composes particulièrement préférés sont ceux répondant à la formule (III) qui suit :
<EMI ID=45.1>
dans laquelle
n est comme défini plus haut ;
n2 vaut zéro ou 1 ;
<EMI ID=46.1>
est connue défini plus haut ; ou lorsque à la fois n. et n2 valent zéro, Z est un groupe phényle ou un groupe tétrazolyle, triazolyle, pyridyle, pyridazinyle, furyle ou thiényle, tous
<EMI ID=47.1>
tué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes cyano et carboxy ;
<EMI ID=48.1>
B est un noyau hétérobicyclique choisi parmi des noyaux tétrazolopyridazinyle, tétrazolopyrimidinyle, tétrazolopyrazinyle, tétrazolopyridyle, tétrazolotriazinyle, triazolopyridazinyle, triazolopyrimidinyle, triazolopyra-
<EMI ID=49.1> pyridazinyle, thiadiazolopyridazinyle, thiénopyridazinyle et thiénopyrimidinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes alkyle
<EMI ID=50.1>
où R est comme défini plus haut ;
M est l'hydrogène ou un cation non toxique pharmaceutiquement acceptable, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pourvu que, lorsque simultanément B est ur groupe
<EMI ID=51.1>
Z soit autre que des groupes phényle et thiényle. De préfé-
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
n'est pas substitué ou est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes méthyle, éthyle,
<EMI ID=54.1> Des exemples préférés des acides de l'inventio sont les suivants .
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
ainsi que les dérivés 2-formyloxy (à la place des dérivas 2-hydroxy) des composés n[deg.] 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,
34, 35, 36, 37, 45, 46 et 47, et les dérivés 2-hydroxy
(à la place des dérivés 2-formyloxy) des composes
<EMI ID=63.1>
Les formules de structure des composés énumérés ci-dessus, indiquées suivant leurs numéros d'ordre croissants, sont indiquées dans le tableau qui suit :
TABLEAU
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
Les composés faisant l'objet de.la présente invention sont préparés par un procédé comprenant :
(a) la réaction d'un composé de formule (IV)
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
ou de soufre, ou d'un dérivé réactif de ce composé, avec un acide de formule (V)
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
ou avec un dérivé- réactif de cet acide ;
(b) la réaction d'un composé de formule (VI)
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
X est un atome d'halogène, avec un composé de formule (VII)
Z-A-SH (VII)
<EMI ID=80.1>
un dérivé réactif de ce composé, de façon à obtenir des composes de formule (I) dans laquelle x vaut zéro et n vaut 1 ; (c) la réaction d'un composé de formule (VIII)
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
d'un dérivé réactif de ce composé, avec un composé de formule (IX)
<EMI ID=83.1>
dans laquelle Z, A et X sont comme défini plus haut, de façon à obtenir des composés de formule (I) dans laquelle x vaut zéro et n vaut 1 :
(d) la réaction d'un composé de formule (X)
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
haut, avec un composé de formule (XI)
<EMI ID=86.1>
dans laquelle B est comme défini plus haut, ou avec un sel de ce composé et, si souhaité, la conversion de composés
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
défini plus haut, substitué par un ou plusieurs groupes -OR'",
<EMI ID=89.1>
tique comme défini plus haut substitué par un ou plusieurs
<EMI ID=90.1>
groupes hydroxy, et/ou, si souhaité, la conversion des composés obtenus suivant chacun des procédés (a) à (d) en sels pharmaceutiquement acceptables, et/ou, si souhaité, l'obtention des composés libres à partir des sels et/ou,
<EMI ID=91.1>
isomères simples.
Lorsque, dans les composés des formules (IV) à (XI)p il existe des groupes tels que, par exemple, des groupes 'amino, hydroxy, carboxy, qui doivent être protégés durant une des réactions (a) à (d), ces groupes sont protégés de façon classique avant la réacticn.
Des exemples de groupes protecteurs sont ceux habituellement employés pour la synthèse de peptides, c'està-dire, en ce qui concerne les groupes hydroxy et amino, par exemple, un des groupes suivants : carbobenzyloxy� tert.butoxycarbonyle, p-méthoxy-benzyloxycarbonyle, o-nitro-phénylsulfényle, dichloracétyle, tert.-butyle et diméthylsilyle,
et en ce qui concerne le groupe carboxy, par- exemple, un des groupes suivants : tert.-butyle, benzhydryle et p-méthoxybenzyle.
Les groupes protecteurs sont ensuite éliminés à
la fin de la réaction, de façon classique, par exemple par hydrolyse acide douce ou par réduction catalytique douce,
par exemple en utilisant un catalyseur Pd/C sous pression atmosphérique.
Les composés de formule (I) contenant les groupes protecteurs entrent également dans le cadre de la présente invention.
Un dérivé réactif d'un composé de formule (IV) peut, par exemple, être un ester silylique ou un sel d'aminé.
Un dérivé réactif d'un acide de formule (V) est par exemple un halogénure d'acyle, un anhydride, un amide, un azide, un ester réactif ou un sel tel que, par exemple, les sels formés avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux, l'ammoniac ou une base organique. La réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (V) peut être réalisée soit à température ambiante, soit sous refroidisse-
<EMI ID=92.1>
tone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile,
le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide et, si souhaité, en présence d'une base telle que, par exemple, le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium ou une trialkylamine .
Lorsqu'un composé de formule (V) est mis à réagir avec un composé de formule (IV), dans lequel E est un groupe amino, comme acide libre ou comme sel, il est souhaitable
que la réaction soit réalisée en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide.
La réaction entre un composé de formule (VI) et
un composé de formule (VII) ou un dérivé réactif de ce dernier tel que, par exemple, un sel, de préférence un sel alcalin, est réalisée à des températures se situant entre environ -30[deg.]C et environ +60[deg.]C, de préférence à température ambiante, en présence d'une base inorganique ou organique telle que, par exemple, NaOH, KOH, Na2C03, la triéthylamine,
<EMI ID=93.1>
Lorsque, dans un composé de formule (VII), le groupe -SH n'est pas salifié, il est préférable de procéder à la réaction en présence d'une base telle que, par exemple,
<EMI ID=94.1>
amine..
La réaction entre un compcsé de formule (VIII)
<EMI ID=95.1>
sel alcalin, et un composé de formule (IX) peut être réalisée en milieu aqueux et en présence d'une base inorganique, ou dans un solvant organique de préférence anhydre tel que, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxanne, en présence d'une base organique; la température de réaction se situe de préférence entre environ -20[deg.]C et environ +50[deg.]C.
La réaction entre un composé de formule (X) et un composé de formule (XI) est de préférence réalisée dans un solvant inerte tel que, par exemple, l'éthanol, le diméthylformamide, le dioxanne, l'acétone, le chlorure de méthylène, le chloroforme; lorsqu'un sel du composé de formule (XI) est employé, on utilise alors de préférence l'eau ou un solvant miscible avec l'eau ou un mélange d'eau
<EMI ID=96.1>
le dioxanne, le tétrahydrofuranne. La température de réaction peut se situer entre environ +5[deg.]C et environ +70[deg.]C. La valeur du pH est maintenue entre environ 5,0 et environ 7,5. Si nécessaire, un tampon est utilisé tel que, par exemple, un phosphate ou l'acétate de sodium.
Un composé de formule (IV) dans laquelle E est un groupe amino peut être préparé, par exemple, en faisant réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique ou un de ses sels avec un composé de formule :
<EMI ID=97.1>
en utilisant des conditions de réaction décrites dans la littérature.
Un composé de formule (IV) dans laquelle E est
<EMI ID=98.1>
des procédés connus un composé de formule générale (IV) dans laquelle E est un groupe amino avec du phosgène ou
du thiophosgène en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique.
Un composé de formule (V) dans laquelle x vaut zéro et n vaut 1 peut être préparé en faisant réagir un conposé de formule Z-A-X dans laquelle Z, A et X sont comme
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
des conditions de réaction analogues à celles utilisées pour la réaction entre les composes de formule (VIII) et les composés de formule (IX).
De façon analogue, un composé de formule (V) dans laquelle x et n valent zéro est préparé par des procédés connus.
Un composé de formule (V) dans laquelle n vaut 1 et x vaut 1 ou 2 peut être obtenu à partir du sulfure correspondant' par traitement avec des agents oxydants tels
<EMI ID=101.1> acétique, obtenant ainsi un composé dans lequel x vaut 2,
ou un sel, de préférence un sel alcalin de l'acide périodique, obtenant ainsi un composé dans lequel x vaut 1.
Un composé' de formule (VI) peut être préparé, par exemple, en faisant réagir un acide de formule (XII) :
<EMI ID=102.1>
dans laquelle A1 est comme défini plus haut et X est un atome d'halogène, ou un dérivé réactif de cet acide, avec un composé de formule (IV). La réaction entre le composé
de formule (XII) et le composé de formule (IV) peut être réalisée dans un solvant aqueux ou anhydre en présence d'une base organique ou inorganique et à des températures se situant de préférence entre environ -10[deg.]C et environ +25[deg.]C. Par exemple, des halogénures d'acyle, des anhydrides, des azides, des amides, des esters actifs et des sels peuvent être utilisés comme dérivés réactifs de l'acide de formule
(XII).
Les composés de formule (VII) sont connus dans la littérature ou ils peuvent aisément être préparés par des procédés connus.
Un composé de formule (VIII) peut être préparé, par exemple, par réaction d'un composé de formule (IV) avec
<EMI ID=103.1>
défini plus haut, ou avec un dérivé réactif de celui-ci tel qu'un halogénure d'acide, un ester actif, un anhydride, ou un sel, en utilisant des conditions de réaction analogues aux conditions utilisées pour la réaction entre un composé
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
composé de formule (XI) peut aisément être préparé par des procédas connus en partant de composés connus ou il s'agit de composés déjà connus dans la littérature.
Un composé de formule (X) peut, par exemple, être obtenu par réaction d'acide 7-aminocéphalosporanique ou d'un de ses sels avec un composé de formule (V) ou avec un dérivé réactif de ce dernier, comme défini plus haut, en utilisant des conditions de réaction analogues aux conditions employées pour la réaction entre un composé de formule (IV) et un composé de formule (V).
La conversion facultative d'un composé de formule
<EMI ID=106.1>
phatique comme défini plus haut substitué par un ou plusieurs
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
boné aliphatique comme défini plus haut, substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, est de préférence réalisée à températtire ambiante en milieu alcalin, par exemple, par traitement avec du bicarbonate de sodium ou de potassium. L'étape facultative de -salification est réalisée par l'utilisation des procédés habituels de la chimie organique. De même, la réaction ayant pour objet d'obtenir les composés libres à partir des sels est réalisée de façon classique. Les composés racémiques peuvent être résolus en antipodes optiques, par exemple, par résolution au moyen d'une cristallisation frac-
<EMI ID=109.1>
en libérant les antipodes optiques à partir des sels.
Les composés faisant l'objet de la présente invention possèdent une activité antibactérienne élevée
ch.ez les animaux et les êtres humains à la fois contre les bactéries Gram positives et Gram négatives et ils sont par conséquent utiles pour le traitement d'infections causées par ces micro-organismes, telles que des infections des voies respiratoires, par exemple, la bronchite, la bronchopneumonie, la pleurésie; dès-infections hépatobiliaires et abdominales, par exemple, la cholécystite, la péritonite; des infections sanguines et cardiovasculaires, par exemple, la septicémie; des infections des voies urinaires, par exemple, la pyélonéphrite, la cystite; des infections obstétriques et gynécologiques, par exemple, la cervixite, l'endométrite; des infections des oreilles, du nez et de la gorge, par exemple, l'otite, -la sinusite, la parotidite.
Les concentrations inhibitrices minimales (CIM)
de ces composés sont évaluées se situer d'environ 0,001 à
3 Y/ml en fonction des souches essayées.
Les composés de l'invention se sont avérés être efficacement absorbés, soit après administration par voie buccale, soit, de préférence, après administration par
voie parentérale. Dans ce dernier cas, ces composés peuvent être administrés, par exemple, chez des adultes humains, en quantité se situant entre environ 100 mg et environ 200 mg par dose, de préférence administrés en quantité d'environ
150 mg par dose, dissous dans un solvant approprié tel que, par exemple, de l'eau stérile ou une solution de chlorhydrate de lidocalne, pour injection intramusculaire, et d'eau sté-rile, de solution de sérum physiologique? de solution de dextrose ou de fluides ou d'électrolytes intraveineux classiques pour injection par voie intraveineuse.
Dans.certains cas, les déterminations des points de fusion scat quelque peu difficiles parce que les composés tendent à retenir du solvant. Dans ces cas, après indication du point de fusion,, l'abréviation "déc." (décomposition) est ajoutée.
Les spectres I.R. sont déterminés dans une phase solide ou en solution dans du Nujol au moyen d'un spectrophotomètre Perkin-Elmer 125, tandis que les spectres U.V.. sont évalués à l'aide de solutions dans du méthanol ou dans un tampon au phosphate à pH de 7,4 à l'aide d'un appareil
<EMI ID=110.1>
Les exemples qui. suivent illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE 1
A une solution consistant en acide cyanométhylmercaptoacétique (0,34 g) et en triéthylamine (0,89 ml) dans
<EMI ID=111.1>
chlorure de pivaloyle (0,78 ml) est ajouté sous agitation. Après 15 minutes d'agitation, en maintenant la température
<EMI ID=112.1>
lique (2,32 g) et en triéthylamine (1,3 ml) dans du tétrahydrofuranne à 50 % (80 ml) est ajoutée, refroidie à -5[deg.]C.
<EMI ID=113.1>
est agité pendant 1 heure à 0[deg.]C, puis à température ambiante pendant 30 minutes. Après filtration, la solution est évapo-rée sous vide jusqu'à un petit volume, le pH est porté à 2 avec de l'HCl à 8 % puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, déshy-
<EMI ID=114.1>
résidu est traité avec de l'éther de pétrole. La filtration donne un produit solide qui est ensuite séché pour donner
<EMI ID=115.1>
demande : C 40,15 ; H 2,94 ; N 23,41.
L'acide cyanométhyl-mercaptoacétique utilisé comme matière de départ est préparé comme suit : à une solution
<EMI ID=116.1>
de la solution N en NaOH (400 ml), du chloracétonitrile
(15,85 g ; 0,21 mole) est ajouté en l'espace de 20 minutes. Après agitation pendant 24 heures à température ambiante et
<EMI ID=117.1>
est extrait avec de l'éther éthylique (2 x 100 ml), les extraits éthérés sent ensuite éliminés. Après acidification de la solution aqueuse jusqu'à un pH de 2,5 avec de l'acide
<EMI ID=118.1> (3 x 150 ml), la solution éthérée est lavée avec de l'eau,
<EMI ID=119.1>
carboxylique également utilisé comme matière de départ est préparé d'après des procédas connus, comme déjà décrit dans l'introduction du présent mémoire.
EXEMPLE 2
<EMI ID=120.1>
dans du tétrahydrofuranne à 50 So (50 ml) refroidie à -5[deg.]C est ajoutée. Le mélange de réaction est agité pendant 1 heure à 5[deg.]C puis pendant 30 minutes =-. température ambiante. Après filtration, la solution est évaporée jusqu'à un petit volume,
<EMI ID=121.1>
l'acétate d'éthyle. La phase organique, lavée avec de l'eau
<EMI ID=122.1>
est redissous dans du tétrahydrofuranne et la solution est filtrée pour éliminer un résidu insoluble. La solution traitée avec de l'éther de pétrole laisse précipiter un solide
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
demande : C 41,28 ; H 3,66 ; N 22,65.
L'acide (a-carboxamido)-éthyl-mercaptoacétique utilisé comme matière de départ est préparé comme suit :
a une solution de méthylate de sodium obtenue par dissolution de sodium (2,3 g) dans du méthanol anhydre (100 ml), de l'acide thioglycolique (4,6 g) est ajouté puis, après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, de l'a-chloropropionamide (5,38 g) est ajouté. Après agitation pendant
18 heures à température ambiante, refroidissement, filtration et évaporation à sec, le produit est dissous dans l'eau, la solution est lavée avec de l'acétate d'éthyle, le pH est porté à 2,5 avec de l'acide sulfurique à 20 % et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique déshydratée est évaporée à sec en vue d'obtenir un solide blanc (5,7 g ;
<EMI ID=127.1> <EMI ID=128.1>
Analyse : Trouvé: ? 40,91.; H 3,64 ; N <1>9,5<2> ; C17H17N705S3 demande : C 41,19 ; H 3,45 ; N 19,78.
<EMI ID=129.1>
EXEMPLE 3
A une solution consistant en acide cyanométhylmercaptoacétique (1,32 g) et en triéthylamine (1;4 ml) dans
<EMI ID=130.1>
solution de chloroformiate d'isobutyle (1,36 ml) dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) est ajoutée. Après agitation pendant 15 minutes à une température de -20[deg.]C, une solu-
<EMI ID=131.1>
ajoutée sous refroidissement de façon à maintenir la température -20[deg.]C. Ensuite, le mélange de réaction est agité pendant
<EMI ID=132.1>
1 heure à température ambiante. Après séparation d'un résidu par filtration et évaporation du tétrahydrofuranne sous vide, le résidu, dilué avec de l'eau, est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est portée à un pH de 2-2,5 avec de l'acide sulfurique 1N, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique, déshydratée sur Na2S04, est évaporée à sec et le résidu est dissous dans du tétrahydrofuranne, cette solution additionnée d'éther de pétrole laisse
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
qui précède est préparé comme suit : à une solution d'acide 7-amino-céphalosporanique (7,46 g) et de NaHC03 (5,04 g) dans de l'acétone aqueuse à 50 % (200 ml), de la 6-mercapto-s-
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
maintenant le pH à 7,4 par des additions de NaHC03 lorsque c'est nécessaire. Après refroidissement et filtration, le mé-
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
obtenu est séparé par filtration puis lavé avec de l'acétone aqueuse à 50 % (2 x 150 ml), et-finalement avec de l'acétone
(2 x 150 ml), pèse 5,8 g, P.F. 202[deg.]C (déc.).
Analyse : trouvé : C 42,08 ; H 3,37 ; N <2><2>,38. C13H12N603S2 demande : C 42,84 ; H 3,32 ; N 23,06.
En utilisant le même procédé, les acides qui suivent sont préparés :
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
EXEMPLE 4
Une solution dans du tapon au phosphate (pH 6,4)
<EMI ID=141.1> à sec. Le résidu est dissous dans du tétrahydrofuranne puis de l'éther de pétrole est ajouté pour précipiter l'acide
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
nique d'après un procédé connu, comme déjà décrit dans l'introduction du présent mémoire.
En adoptant le même procédé, les acides qui suivent sont préparés :
<EMI ID=144.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=145.1>
éthyl-mercaptoacétique (0,935 g) dans du tétrahydrofuranne
<EMI ID=146.1>
et de NaHC03 (0,5 g) dans du tétrahydrofuranne aqueux à 50 % (60 ml) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 4 heures, filtration et séparation du tétrahydrofuranne sous pression réduite, de l'eau est ajoutée (150 ml). Après addition, d'acétate d'éthyle, le pH est porté à 2,5 avec
<EMI ID=147.1>
rée et la phase aqueuse est réextraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques récupérées et déshydratées _sont évaporées à sec et le résidu est dissous dans du tétrahydrofuranne. Par addition d'éther de pétrole, l'acide
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
comme matière de départ est préparé comme suit : du dinitrile maléique (11,5 g) et de l'acide thioglycolique (9,8 ml) dans
<EMI ID=150.1>
huile suffisamment pure pour être utilisée dans la réaction qui suit.
En adoptant le même procédé, les acides qui suivent sont préparés :
<EMI ID=151.1>
EXEMPLE 6
<EMI ID=152.1>
lique (3,78 g) et de NaHCO, (2,7 g) dans de l'acétone aqueuse à 50 % (100 ml), une solution dans de l'acétone (20 ml) de
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
de façon répétée avec de l'éther, filtre et porte le pH à
<EMI ID=155.1>
l'acétate d'éthyle, l'extrait organique est déshydraté et évaporé à sec et le résidu est dissous dans du tétrahydrofuranne, puis l'addition d'éther de pétrole permet la préci-
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
demande : C 41,79 ; H 3,30 ; N 28,67.
Le chlorure de (1-tétrazolyl)-acétyle utilisé comme composé de départ est préparé d'après un pr océdé connu à par-
<EMI ID=158.1>
le même procédé qu'indiqué dans l'exemple 3.
Le même procédé que décrit ci-dessus permet de
<EMI ID=159.1>
lique.
<EMI ID=160.1>
EXEMPLE 7
A une solution contenant de l'acide 7-amino-3-
<EMI ID=161.1> dans de l'acétone (40 ml) est ajouté. Après l'addition, le pH de la solution est porté à environ 6,4 au moyen de NaHC03, et la solution est ensuite agitée pendant 1 heure et demie
à température ambiante. Après acidification jusqu'à pH de 3 avec de l'HZS04 2N et extraction avec de l'acétate d'éthyle,
<EMI ID=162.1>
rée à sec. Le solide ainsi obtenu est mis en suspension dans de l'éther éthylique (100 ml) et on agite pendant 30 minutes.
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
4-carboxylique (1,36 g) est dissous dans de l'eau (100 ml) additionnée de NaHCO� (2 g) et on agite pendant 4 heures à température ambiante. La solution est ensuite acidifiée avec de l'H2S04 2N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La so-
<EMI ID=165.1>
analyse : trouvé : C 48,86 ; H 3,78 ; N 18,84 ; S 12,36. C21H19N705S2 demande : C 49,11 ; H 3,72 ; N 19,09 ; S 12,48.
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés :
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=168.1>
acétique (2,56 g) et de la triéthylamine (2,8 ml) dans de l'acétone anhydre (120 ml), on ajoute quelques gouttes de N-méthylmorpholine. Après refroidissement à -10[deg.]C, du chlorure de pivaloyle (2,44 ml) dissous dans de l'acétone anhydre
<EMI ID=169.1>
température de -10[deg.]C, une solution contenant de l'acide
<EMI ID=170.1>
refroidie à -20[deg.]C, est ajoutée en l'espace de 30 minutes. Apres agitation à -20[deg.]C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures, la solution est filtrée et l'acétone est évaporée sous vide. Après dilution avec de l'eau et addition d'acétate d'éthyle, le pH est porté à 2,5 avec de
<EMI ID=171.1>
est séparé; la phase organique est ensuite lavée avec de
<EMI ID=172.1>
Par addition d'éther éthylique, un solide se forme qui est ensuite filtré puis agité avec de l'éther éthylique et on
<EMI ID=173.1>
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés :
<EMI ID=174.1>
EXEMPLE 9
A une solution contenant de l'acide 1-tétrazolylacétique (0,97 g) dans de l'acétone anhydre (60 ml) et de
<EMI ID=175.1>
d'isobutyle (1,7 ml) dissous dans de l'acétone anhydre (16 ml) est ajouté sous agitation. Après agitation à -10[deg.]C pendant
30 minutes puis refroidissement à -30[deg.]C, une solution consis-
<EMI ID=176.1>
ajoutée. Après agitation pendant 1 heure entre -20[deg.]C et -30[deg.]C
<EMI ID=177.1>
à température ambiante et filtration, l'acétone est évaporée sous vide, le résidu est ensuite dilué avec de l'eau (200 ml) et extrait avec de l'éther éthylique (2 x 100 ml). La solution aqueuse, après séparation, est portée à un pH de 2,5 avec de l'HCl à 10 % et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, déshydratée sur Na2S04, concentrée à un petit volume et versée Jans de l'éther éthy-
<EMI ID=178.1>
céphème-4-carboxylique (2,2 g).
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés :
<EMI ID=179.1>
EXEMPLE 10
A une solution consistant en acide carboxamido-
<EMI ID=180.1>
anhydre (20 ml), refroidie à 00 Ce du dicyclohexylcarbodiimide
(2,1 g) est ajouté, puis une solution consistant en acide
<EMI ID=181.1>
formamide anhydre (30 ml) et de la triéthylamine (3 ml) est également ajoutée. Après agitation pendant 4 heures à température ambiante et évaporation sous vide, le résidu est recouvert d'acétate d'éthyle, traité avec une solution de
<EMI ID=182.1>
rée, lavée avec de l'eau, déshydratée sur Na2S04 et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans un peu d'acétone et préci-
<EMI ID=183.1>
xylique.
En procédant de façon analogue, les acides qui .suivent sont préparés <EMI ID=184.1>
EXEMPLE 11
A une solution consistant en acide 7-(thién-2-ylacétamido)-céphalosporanique (3,0 g) dans une solution de
<EMI ID=185.1>
tétrazolo(4,5-b)pyridazine (1,425 g) et du NaHCO� (0,9 g) sont ajoutés. Le mélange est agité à 60[deg.]C pendant S heures, en ajoutant de temps à autre de l'H2S04 1N pour maintenir le pH à 7,4. Après la fin de la réaction, refroidissement, aci-
<EMI ID=186.1>
d'éthyle, la solution organique est déshydratée puis évaporée
<EMI ID=187.1>
d'acétate d'éthyle puis précipité avec de l'éther éthylique.
.Le solide ainsi forme est filtré, repris avec de l'éther <EMI ID=188.1>
met en suspension dans un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique (1:3), agite et filtre de nouveau pour obtenir
<EMI ID=189.1>
125[deg.]C, déc.)
<EMI ID=190.1>
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent,sont obtenus :
<EMI ID=191.1>
EXEMPLE 12
A une suspension contenant de l'acide 7-(bromacéta-
<EMI ID=192.1>
4-carboxylique (4,86 g) dans du CH2C12 (50 ml), de la triéthylamine (2,8 ml) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 30 minutes, du 2-mercapto-acétonitrile (0,73 g) est ajouté. Après agitation à température ambiante pendant 6 heures, le précipité formé est filtré, la solution organique est lavée avec de l'eau puis déshydratée et évaporée à sec sous
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
EXEMPLE 13
A une suspension contenant de l'acide 7-(mercapto-
<EMI ID=195.1>
triéthylamine (2,8 ml) est ajoutée; apr�s agitation à température ambiante pendant 30 minutes, de la raonochloracétone
<EMI ID=196.1>
agitation à 60[deg.]C pendant 4 heures, le précipité formé est filtré puis la solution organique est lavée avec de l'eau. déshydratée et évaporée à sec sous vide. Le résidu obtenu est repris avec de l'éther éthylique pour obtenir l'acide
<EMI ID=197.1>
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés :
<EMI ID=198.1>
EXEMPLE 14
<EMI ID=199.1>
solution de chlorure de (R)-2-sulfophényl-acétyle (3,6 g) dans de l'acétone (60 ml) est ajoutée sous agitation. Le mélange est ensuite agité pendant 20 minutes à une tempéra-
<EMI ID=200.1>
de l'acétate d'éthyle est ajouté à la solution aqueuse qui
<EMI ID=201.1>
un pH égal à 2. La phase organique est ensuite lavée avec
de l'eau, déshydratée et évaporée à sec sous vide. Le résidu est repris avec de l'éther éthylique et on filtre pour obte-
<EMI ID=202.1>
carboxylique (3,5 g).
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés :
<EMI ID=203.1>
EXEMPLE 15
A une solution consistant en acide L(R)-2-tert.-
<EMI ID=204.1>
triéthylamine .(2,8 ml) dans de l'acétone anhydre (120 ml), quelques gouttes de N-méthyl-morpholine sont ajoutées. Après refroidissement à -10[deg.]C, du chlorure de pivaloyla (2,44 ml) dissous dans de l'acétone anhydre (30 ml) est ajouté sous agitation. Après agitation pendant 30 minutes à la température de -10[deg.]C, une solution consistant en acide 7-amino-3-
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures, la solution est filtrée. Après évaporation de l'acétone sous vide, dilution avec de l'eau, addition d'acétate d'éthyle, le pH
<EMI ID=208.1>
résidu, l'acétate d'éthyle est séparé et la phase organique
<EMI ID=209.1>
à un petit volume. Après l'addition d'éther éthylique, un solide est obtenu qui est ensuite séparé par filtration pour domer l'acide 7-[(R)-2-(tert.butoxycarbonyl-amino-phényl)-
<EMI ID=210.1>
CF3COOH (50 ml) à température ambiante et saturé avec de <EMI ID=211.1>
vide, dissolution du résidu dans de l'acétate d'éthyle, extraction avec une solution de NaHC03, la phase aqueuse est recouverte d'acétate d'éthyle et est portée à un pH de 4,5 avec du CH�COOH, La phase organique est lavée avec de l�eau,
<EMI ID=212.1>
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés :
<EMI ID=213.1>
Bicyclic derivatives of 7-acylamido-3- acid
<EMI ID = 1.1>
preparation The present invention relates to new
<EMI ID = 2.1>
carboxylic acid, to a process for their preparation and to pharmaceutical compositions containing them.
The compounds of the invention correspond to formula (I) which follows:
<EMI ID = 3.1>
in which
<EMI ID = 4.1>
n is zero or 1;
Z is:
1) a cyano group, a carbamoyl group or a group
-COOR or -COR, where R is hydrogen or an alkyl group <EMI ID = 5.1>
or not salified;
3) a phenyl group or a pentaatomic or hexa-atomic heteromonocyclic ring containing at least one double bond and at least one heteroatom selected from N, S and 0, the phenyl group and the heteromonocyclic ring n '
<EMI ID = 6.1>
Sieurs substituents chosen from a halogen, a group <EMI ID = 7.1>
R
where each of the groups R, identical or different,
is defined above;
A is a direct bond or has the meanings given below for A ..:
<EMI ID = 8.1>
branched or straight which may not be substituted or be substituted by one or more substituents selected from
<EMI ID = 9.1>
high;
B is a heterobicyclic ring other than triazolopyridyl and purinyl rings and containing at least two double bonds, in which each of the fused heteromonocyclic rings, identical or different, is a penta-atom or hexa-atomic heteromonocyclic ring containing at least one heteroatom selected from N, S and 0, the heterobicyclic ring not being substituted or being substituted by one or more substituents chosen from:
a) .a halogen, a hydroxy group, cyan ..., -SH, alkoxy in <EMI ID = 10.1>
R
where R is as defined above; b) an amino group which is unsubstituted or substituted by an <EMI ID = 11.1> group, one or more substituents selected from a halogen and a hydroxy group;
.R '
<EMI ID = 12.1> <EMI ID = 13.1>
R 'and R "substituents, identical or different, is
<EMI ID = 14.1>
together with the nitrogen atom form a morpholino, piperidino or pyridyl ring;
<EMI ID = 15.1> 0
or 1 and R is as defined above;
M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable non-toxic cation; provided that when simultaneously B is an unsubstituted tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-yl group, A is a
<EMI ID = 16.1>
high, and n and x are zero, Z is other than phenyl and thienyl.
Pharmaceutically acceptable salts as well as all possible cis and trans isomers and stereoisomers of
<EMI ID = 17.1>
antibacterial and metabolic precursors of compounds
<EMI ID = 18.1>
Preferred compounds are those in which the side chain at position 7 does not contain several asymmetric carbon atoms or contains only one. In the latter case, the side chain in position 7
preferably has the D configuration (this case is indicated by the presence of the letter R in the chemical name of the compound) or the D, L configuration (and all the compounds whose chemical name does not include any indication relating to their configuration are simply racemic compounds, i.e., D, L derivatives).
The alkyl, alkoxy and aliphatic acyl groups can be branched or straight chain.
<EMI ID = 19.1>
preferably comprises an alkali metal.
When Z is a phenyl group substituted by an oxo group, it corresponds to one of the following formulas:
<EMI ID = 20.1>
where each of the other substituents mentioned above with respect to the phenyl group may also be present.
When Z is a heteromonocyclic ring, unsubstituted or substituted as indicated above, this ring is preferably a pyridyl, pyridazinyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, thioxadiazolyl, furyl or thienyl ring.
<EMI ID = 21.1>
following aliphatic carbon: <EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1> R2 is halogen, hydroxy, cyano, amino, -COR
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
B is preferably a tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl, tetrazolopyrazinyl, tetrazclotria- group.
<EMI ID = 31.1>
zinyl, thienopyridazinyl and thienopyrimidi.nyl, optionally substituted as indicated above.
Pharmaceutically acceptable non-toxic cations include both metal cations such as, for example, sodium, potassium, calcium and aluminum cations, and organic amine cations such as, for example, those of lysine, triethylamine, procaine,
<EMI ID = 32.1>
dibenzylethylenediamine, dehydroabiethylamine, N-ethylpiperidine and the like.
Other salts coming within the scope of the invention can be those formed by the compounds of formula (I)
wherein M is a cation and one or more of the substituents contains a basic group such as, for example,
a thin group, or an acid group, for example a carboxy group. Consequently, the invention also encompasses the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) in which M is a cation, either with inorganic acids such as hydrochloric and sulfuric acids, or with organic acids such as citric acids,
<EMI ID = 33.1>
inorganic such as sodium, potassium, calcium and aluminum hydrcxides, or with organic bases such as organic amines, as indicated above.
Likewise, internal salts (that is to say amphions) come within the scope of the invention.
Preferred compounds are those of formula (II) which follows:
<EMI ID = 34.1>
in which
n is as defined above;
<EMI ID = 35.1>
is as defined above, or, when n is zero and
A is a direct bond, Z is a phenyl group or a penta-atomic or hexa-atomic heteromonocyclic ring containing at least one double bond and at least one heteroatom selected from N, S and 0, the phenyl group or the heteromonocyclic ring n ' being unsubstituted or being substituted by one or more substituents selected from groups
hydroxy,
<EMI ID = 36.1>
where each of
R groups, identical or different, is as defined above;
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1> <EMI ID = 40.1>
or more substituents selected from cyano and carboxy groups;
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
imidazopyridazinyl, furopyridazinyl, thiazolopyridazinyl, thiadiazolopyridazinyl, thienopyridazinyl and thienopyrimidinyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents chosen from a halogen; hydroxy groups;
<EMI ID = 43.1>
their substituents selected from a halogen and a hydroxy group;
M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable non-toxic cation, and pharmaceutically acceptable salts thereof, provided that when simultaneously B is a tetrazolo- group
Unsubstituted (4,5-b) pyridazin-6-yl, Has a direct bond,
<EMI ID = 44.1>
zero, Z is other than phenyl and thienyl.
Particularly preferred compounds are those corresponding to formula (III) which follows:
<EMI ID = 45.1>
in which
n is as defined above;
n2 is zero or 1;
<EMI ID = 46.1>
is known as defined above; or when both n. and n2 are zero, Z is a phenyl group or a tetrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, furyl or thienyl group, all
<EMI ID = 47.1>
killed or substituted with one or more substituents selected from cyano and carboxy groups;
<EMI ID = 48.1>
B is a heterobicyclic ring selected from tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl, tetrazolopyrazinyl, tetrazolopyridyl, tetrazolotriazinyl, triazolopyridazinyl, triazolopyrimidinyl, triazolopyra- rings
<EMI ID = 49.1> pyridazinyl, thiadiazolopyridazinyl, thienopyridazinyl and thienopyrimidinyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from alkyl groups
<EMI ID = 50.1>
where R is as defined above;
M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable non-toxic cation, and pharmaceutically acceptable salts thereof, provided that when simultaneously B is a group
<EMI ID = 51.1>
Z is other than phenyl and thienyl. Preferably
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
is not substituted or is substituted by one or more substituents selected from methyl, ethyl,
<EMI ID = 54.1> Preferred examples of the acids of the invention are as follows.
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
as well as the 2-formyloxy derivatives (instead of the 2-hydroxy derivatives) of compounds n [deg.] 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,
34, 35, 36, 37, 45, 46 and 47, and the 2-hydroxy derivatives
(instead of 2-formyloxy derivatives) of compounds
<EMI ID = 63.1>
The structural formulas of the compounds listed above, indicated according to their increasing order numbers, are indicated in the following table:
BOARD
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
The compounds forming the subject of the present invention are prepared by a process comprising:
(a) the reaction of a compound of formula (IV)
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
or sulfur, or a reactive derivative of this compound, with an acid of formula (V)
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
or with a reactive derivative of this acid;
(b) the reaction of a compound of formula (VI)
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
X is a halogen atom, with a compound of formula (VII)
Z-A-SH (VII)
<EMI ID = 80.1>
a reactive derivative of this compound, so as to obtain compounds of formula (I) in which x is zero and n is 1; (c) the reaction of a compound of formula (VIII)
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
of a reactive derivative of this compound, with a compound of formula (IX)
<EMI ID = 83.1>
in which Z, A and X are as defined above, so as to obtain compounds of formula (I) in which x is zero and n is 1:
(d) the reaction of a compound of formula (X)
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
high, with a compound of formula (XI)
<EMI ID = 86.1>
in which B is as defined above, or with a salt of this compound and, if desired, the conversion of compounds
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
defined above, substituted by one or more groups -OR '",
<EMI ID = 89.1>
tick as defined above substituted by one or more
<EMI ID = 90.1>
hydroxy groups, and / or, if desired, converting the compounds obtained according to each of methods (a) to (d) into pharmaceutically acceptable salts, and / or, if desired, obtaining free compounds from the salts and / or,
<EMI ID = 91.1>
single isomers.
When, in the compounds of formulas (IV) to (XI) p there are groups such as, for example, amino, hydroxy, carboxy groups, which must be protected during one of reactions (a) to (d), these groups are conventionally protected before the reaction.
Examples of protecting groups are those customarily employed for the synthesis of peptides, that is to say, with regard to hydroxy and amino groups, for example, one of the following groups: carbobenzyloxy � tert.butoxycarbonyl, p-methoxy-benzyloxycarbonyl, o-nitro-phenylsulfenyl, dichloroacetyl, tert.-butyl and dimethylsilyl,
and with respect to the carboxy group, for example, one of the following groups: tert.-butyl, benzhydryl and p-methoxybenzyl.
The protecting groups are then removed at
the end of the reaction, in a conventional manner, for example by mild acid hydrolysis or by mild catalytic reduction,
for example using a Pd / C catalyst at atmospheric pressure.
The compounds of formula (I) containing the protecting groups also fall within the scope of the present invention.
A reactive derivative of a compound of formula (IV) can, for example, be a silyl ester or an amine salt.
A reactive derivative of an acid of formula (V) is for example an acyl halide, an anhydride, an amide, an azide, a reactive ester or a salt such as, for example, the salts formed with alkali metals or alkaline earth, ammonia or an organic base. The reaction between the compound of formula (IV) and the compound of formula (V) can be carried out either at room temperature or under cooling.
<EMI ID = 92.1>
tone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile,
chloroform, methylene chloride, dimethylformamide and, if desired, in the presence of a base such as, for example, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate or a trialkylamine.
When a compound of formula (V) is reacted with a compound of formula (IV), wherein E is an amino group, as a free acid or as a salt, it is desirable
that the reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide.
The reaction between a compound of formula (VI) and
a compound of formula (VII) or a reactive derivative thereof such as, for example, a salt, preferably an alkali salt, is carried out at temperatures between about -30 [deg.] C and about +60 [ deg.] C, preferably at room temperature, in the presence of an inorganic or organic base such as, for example, NaOH, KOH, Na2CO3, triethylamine,
<EMI ID = 93.1>
When, in a compound of formula (VII), the -SH group is not salified, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a base such as, for example,
<EMI ID = 94.1>
amine..
The reaction between a compound of formula (VIII)
<EMI ID = 95.1>
alkali salt, and a compound of formula (IX) can be carried out in an aqueous medium and in the presence of an inorganic base, or in a preferably anhydrous organic solvent such as, for example, methylene chloride, chloroform, dioxane , in the presence of an organic base; the reaction temperature is preferably between about -20 [deg.] C and about +50 [deg.] C.
The reaction between a compound of formula (X) and a compound of formula (XI) is preferably carried out in an inert solvent such as, for example, ethanol, dimethylformamide, dioxane, acetone, methylene chloride , chloroform; when a salt of the compound of formula (XI) is used, then preferably water or a solvent miscible with water or a mixture of water is used
<EMI ID = 96.1>
dioxane, tetrahydrofuran. The reaction temperature can range from about +5 [deg.] C to about +70 [deg.] C. The pH value is maintained between about 5.0 and about 7.5. If necessary, a buffer is used such as, for example, sodium phosphate or acetate.
A compound of formula (IV) in which E is an amino group can be prepared, for example, by reacting 7-aminocephalosporanic acid or a salt thereof with a compound of formula:
<EMI ID = 97.1>
using reaction conditions described in the literature.
A compound of formula (IV) in which E is
<EMI ID = 98.1>
of known processes a compound of general formula (IV) in which E is an amino group with phosgene or
thiophosgene in the presence of a hydrochloric acid acceptor.
A compound of formula (V) in which x is zero and n is 1 can be prepared by reacting a compound of formula Z-A-X in which Z, A and X are as
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
reaction conditions analogous to those used for the reaction between the compounds of formula (VIII) and the compounds of formula (IX).
Similarly, a compound of formula (V) in which x and n are zero is prepared by known methods.
A compound of formula (V) in which n is 1 and x is 1 or 2 can be obtained from the corresponding sulfide 'by treatment with oxidizing agents such
<EMI ID = 101.1> acetic, thus obtaining a compound in which x is 2,
or a salt, preferably an alkali salt of periodic acid, thereby obtaining a compound in which x is 1.
A compound of formula (VI) can be prepared, for example, by reacting an acid of formula (XII):
<EMI ID = 102.1>
in which A1 is as defined above and X is a halogen atom, or a reactive derivative of this acid, with a compound of formula (IV). The reaction between the compound
of formula (XII) and the compound of formula (IV) can be carried out in an aqueous or anhydrous solvent in the presence of an organic or inorganic base and at temperatures ranging preferably between approximately -10 [deg.] C and approximately +25 [deg.] C. For example, acyl halides, anhydrides, azides, amides, active esters and salts can be used as reactive derivatives of the acid of formula
(XII).
The compounds of formula (VII) are known in the literature or they can easily be prepared by known methods.
A compound of formula (VIII) can be prepared, for example, by reacting a compound of formula (IV) with
<EMI ID = 103.1>
defined above, or with a reactive derivative thereof such as an acid halide, an active ester, an anhydride, or a salt, using reaction conditions analogous to the conditions used for the reaction between a compound
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
compound of formula (XI) can easily be prepared by known procedures starting from known compounds or they are compounds already known in the literature.
A compound of formula (X) can, for example, be obtained by reacting 7-aminocephalosporanic acid or one of its salts with a compound of formula (V) or with a reactive derivative of the latter, as defined above. , using reaction conditions analogous to the conditions employed for the reaction between a compound of formula (IV) and a compound of formula (V).
The optional conversion of a compound of formula
<EMI ID = 106.1>
phatic as defined above substituted by one or more
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
Aliphatic goodness as defined above, substituted by one or more hydroxyl groups, is preferably carried out at room temperature in an alkaline medium, for example, by treatment with sodium or potassium bicarbonate. The optional -salification step is carried out using the usual methods of organic chemistry. Likewise, the reaction intended to obtain the free compounds from the salts is carried out in a conventional manner. Racemic compounds can be resolved into optical antipodes, for example, by resolution by means of fractional crystallization.
<EMI ID = 109.1>
by releasing the optical antipodes from the salts.
The compounds which are the subject of the present invention have a high antibacterial activity.
ch.ez animals and humans against both Gram positive and Gram negative bacteria and therefore are useful for the treatment of infections caused by these microorganisms, such as respiratory tract infections, for example, bronchitis, bronchopneumonia, pleurisy; soon-hepatobiliary and abdominal infections, eg, cholecystitis, peritonitis; blood and cardiovascular infections, for example, sepsis; infections of the urinary tract, eg, pyelonephritis, cystitis; obstetric and gynecological infections, for example, cervixitis, endometritis; infections of the ears, nose and throat, for example, ear infection, sinusitis, parotitis.
Minimum inhibitory concentrations (MIC)
of these compounds are estimated to range from approximately 0.001 to
3 Y / ml depending on the strains tested.
The compounds of the invention have been found to be efficiently absorbed, either after oral administration or, preferably, after administration by the oral route.
parenteral route. In the latter case, these compounds can be administered, for example, to human adults, in an amount ranging from about 100 mg to about 200 mg per dose, preferably administered in an amount of about
150 mg per dose, dissolved in a suitable solvent such as, for example, sterile water or a solution of lidocalne hydrochloride, for intramuscular injection, and sterile water, physiological saline solution? dextrose solution or conventional intravenous fluids or electrolytes for intravenous injection.
In some cases, scat melting point determinations somewhat difficult because the compounds tend to retain solvent. In these cases, after indicating the melting point, the abbreviation "dec." (decomposition) is added.
IR spectra are determined in a solid phase or in solution in Nujol using a Perkin-Elmer 125 spectrophotometer, while UV spectra are assessed using solutions in methanol or in phosphate buffer at pH 7.4 using a device
<EMI ID = 110.1>
The examples which. The following illustrate the invention without limiting it.
EXAMPLE 1
Has a solution consisting of cyanomethylmercaptoacetic acid (0.34 g) and triethylamine (0.89 ml) in
<EMI ID = 111.1>
Pivaloyl chloride (0.78 ml) is added with stirring. After 15 minutes of stirring, maintaining the temperature
<EMI ID = 112.1>
lic (2.32 g) and triethylamine (1.3 ml) in 50% tetrahydrofuran (80 ml) is added, cooled to -5 [deg.] C.
<EMI ID = 113.1>
is stirred for 1 hour at 0 [deg.] C, then at room temperature for 30 minutes. After filtration, the solution is evaporated under vacuum to a small volume, the pH is brought to 2 with 8% HCl and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dehydrated.
<EMI ID = 114.1>
residue is treated with petroleum ether. Filtration gives a solid product which is then dried to give
<EMI ID = 115.1>
demand: C 40.15; H 2.94; N 23.41.
The cyanomethyl-mercaptoacetic acid used as a starting material is prepared as follows: to a solution
<EMI ID = 116.1>
N solution in NaOH (400 ml), chloracetonitrile
(15.85 g; 0.21 mol) is added over 20 minutes. After stirring for 24 hours at room temperature and
<EMI ID = 117.1>
is extracted with ethyl ether (2 x 100 ml), the ethereal extracts are then removed. After acidification of the aqueous solution to pH 2.5 with acid
<EMI ID = 118.1> (3 x 150 ml), the ethereal solution is washed with water,
<EMI ID = 119.1>
carboxylic acid also used as a starting material is prepared according to known procedures, as already described in the introduction to this specification.
EXAMPLE 2
<EMI ID = 120.1>
in 50% tetrahydrofuran (50 ml) cooled to -5 [deg.] C is added. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 5 [deg.] C then for 30 minutes = -. ambient temperature. After filtration, the solution is evaporated to a small volume,
<EMI ID = 121.1>
ethyl acetate. The organic phase, washed with water
<EMI ID = 122.1>
is redissolved in tetrahydrofuran and the solution is filtered to remove an insoluble residue. The solution treated with petroleum ether allows a solid to precipitate
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
demand: C 41.28; H 3.66; N 22.65.
The (a-carboxamido) -ethyl-mercaptoacetic acid used as starting material is prepared as follows:
to a solution of sodium methoxide obtained by dissolving sodium (2.3 g) in anhydrous methanol (100 ml), thioglycolic acid (4.6 g) is added then, after stirring for 30 minutes at room temperature , α-chloropropionamide (5.38 g) is added. After stirring for
18 hours at room temperature, cooling, filtration and evaporation to dryness, the product is dissolved in water, the solution is washed with ethyl acetate, the pH is brought to 2.5 with sulfuric acid at 20% and extracted with ethyl acetate. The dehydrated organic phase is evaporated to dryness in order to obtain a white solid (5.7 g;
<EMI ID = 127.1> <EMI ID = 128.1>
Analysis: Found:? 40.91 .; H 3.64; N <1> 9.5 <2>; C17H17N705S3 requires: C 41.19; H 3.45; N 19.78.
<EMI ID = 129.1>
EXAMPLE 3
Has a solution consisting of cyanomethylmercaptoacetic acid (1.32 g) and triethylamine (1; 4 ml) in
<EMI ID = 130.1>
solution of isobutyl chloroformate (1.36 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) is added. After stirring for 15 minutes at a temperature of -20 [deg.] C, a solution
<EMI ID = 131.1>
added under cooling so as to maintain the temperature -20 [deg.] C. Then the reaction mixture is stirred for
<EMI ID = 132.1>
1 hour at room temperature. After separation of a residue by filtration and evaporation of the tetrahydrofuran in vacuo, the residue, diluted with water, is extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is brought to a pH of 2-2.5 with 1N sulfuric acid, then extracted with ethyl acetate. The organic phase, dehydrated over Na2SO4, is evaporated to dryness and the residue is dissolved in tetrahydrofuran, this solution added to petroleum ether leaves
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
above is prepared as follows: to a solution of 7-amino-cephalosporanic acid (7.46 g) and NaHCO3 (5.04 g) in 50% aqueous acetone (200 ml), 6 -mercapto-s-
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
maintaining the pH at 7.4 by additions of NaHCO3 when necessary. After cooling and filtration, the
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
obtained is separated by filtration and then washed with 50% aqueous acetone (2 x 150 ml), and finally with acetone
(2 x 150 mL), weighs 5.8 g, m.p. 202 [deg.] C (dec.).
Analysis: Found: C 42.08; H 3.37; N <2> <2>, 38. C13H12N603S2 requires: C 42.84; H 3.32; N 23.06.
Using the same process, the following acids are prepared:
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
EXAMPLE 4
A solution in phosphate tapon (pH 6.4)
<EMI ID = 141.1> dry. The residue is dissolved in tetrahydrofuran then petroleum ether is added to precipitate the acid.
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
nic according to a known process, as already described in the introduction to this specification.
By adopting the same process, the following acids are prepared:
<EMI ID = 144.1>
EXAMPLE 5
<EMI ID = 145.1>
ethyl mercaptoacetic (0.935 g) in tetrahydrofuran
<EMI ID = 146.1>
and NaHCO3 (0.5g) in 50% aqueous tetrahydrofuran (60ml) is added. After stirring at room temperature for 4 hours, filtration and separation of the tetrahydrofuran under reduced pressure, water is added (150 ml). After addition of ethyl acetate, the pH is brought to 2.5 with
<EMI ID = 147.1>
rea and the aqueous phase is re-extracted with ethyl acetate. The organic phases collected and dried are evaporated to dryness and the residue is dissolved in tetrahydrofuran. By addition of petroleum ether, the acid
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
as starting material is prepared as follows: maleic dinitrile (11.5 g) and thioglycolic acid (9.8 ml) in
<EMI ID = 150.1>
oil pure enough to be used in the reaction which follows.
By adopting the same process, the following acids are prepared:
<EMI ID = 151.1>
EXAMPLE 6
<EMI ID = 152.1>
lique (3.78 g) and NaHCO, (2.7 g) in 50% aqueous acetone (100 ml), a solution in acetone (20 ml) of
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1>
repeatedly with ether, filter and bring the pH to
<EMI ID = 155.1>
ethyl acetate, the organic extract is dried and evaporated to dryness and the residue is dissolved in tetrahydrofuran, then the addition of petroleum ether allows the precision
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
demand: C 41.79; H 3.30; N 28.67.
The (1-tetrazolyl) -acetyl chloride used as the starting compound is prepared according to a method known from
<EMI ID = 158.1>
the same process as indicated in Example 3.
The same process as described above makes it possible to
<EMI ID = 159.1>
lique.
<EMI ID = 160.1>
EXAMPLE 7
To a solution containing 7-amino-3- acid
<EMI ID = 161.1> in acetone (40 ml) is added. After the addition, the pH of the solution is brought to about 6.4 with NaHCO3, and the solution is then stirred for 1.5 hours.
at room temperature. After acidification to pH 3 with 2N HZSO4 and extraction with ethyl acetate,
<EMI ID = 162.1>
dry. The solid thus obtained is suspended in ethyl ether (100 ml) and stirred for 30 minutes.
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
4-carboxylic acid (1.36 g) is dissolved in water (100 ml) supplemented with NaHCO � (2 g) and stirred for 4 hours at room temperature. The solution is then acidified with 2N H2SO4 and extracted with ethyl acetate. The so-
<EMI ID = 165.1>
Analysis: Found: C 48.86; H 3.78; N 18.84; S 12.36. C21H19N705S2 requires: C 49.11; H 3.72; N 19.09; S 12.48.
By proceeding analogously, the following acids are prepared:
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
EXAMPLE 8
<EMI ID = 168.1>
acetic (2.56 g) and triethylamine (2.8 ml) in anhydrous acetone (120 ml), a few drops of N-methylmorpholine are added. After cooling to -10 [deg.] C, pivaloyl chloride (2.44 ml) dissolved in anhydrous acetone
<EMI ID = 169.1>
temperature of -10 [deg.] C, a solution containing acid
<EMI ID = 170.1>
cooled to -20 [deg.] C, is added over 30 minutes. After stirring at -20 [deg.] C for 1 hour then at room temperature for 2 hours, the solution is filtered and the acetone is evaporated in vacuo. After dilution with water and addition of ethyl acetate, the pH is brought to 2.5 with
<EMI ID = 171.1>
is separated; the organic phase is then washed with
<EMI ID = 172.1>
On addition of ethyl ether, a solid forms which is then filtered and then stirred with ethyl ether and the mixture is
<EMI ID = 173.1>
By proceeding analogously, the following acids are prepared:
<EMI ID = 174.1>
EXAMPLE 9
To a solution containing 1-tetrazolylacetic acid (0.97 g) in anhydrous acetone (60 ml) and
<EMI ID = 175.1>
of isobutyl (1.7 ml) dissolved in anhydrous acetone (16 ml) is added with stirring. After stirring at -10 [deg.] C for
30 minutes then cooling to -30 [deg.] C, a solution consisting of
<EMI ID = 176.1>
added. After stirring for 1 hour between -20 [deg.] C and -30 [deg.] C
<EMI ID = 177.1>
at room temperature and filtration, the acetone is evaporated in vacuo, the residue is then diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl ether (2 x 100 ml). The aqueous solution, after separation, is brought to a pH of 2.5 with 10% HCl and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over Na2SO4, concentrated to a small volume and poured into ethyl ether.
<EMI ID = 178.1>
cephem-4-carboxylic (2.2 g).
By proceeding analogously, the following acids are prepared:
<EMI ID = 179.1>
EXAMPLE 10
Has a solution consisting of carboxamido- acid
<EMI ID = 180.1>
anhydrous (20 ml), cooled to 00 Ce dicyclohexylcarbodiimide
(2.1 g) is added, followed by a solution consisting of acid
<EMI ID = 181.1>
anhydrous formamide (30 ml) and triethylamine (3 ml) is also added. After stirring for 4 hours at room temperature and evaporation in vacuo, the residue is covered with ethyl acetate, treated with a solution of
<EMI ID = 182.1>
rea, washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. The residue is dissolved in a little acetone and
<EMI ID = 183.1>
xylic.
By proceeding analogously, the following acids are prepared <EMI ID = 184.1>
EXAMPLE 11
To a solution consisting of 7- (Thien-2-ylacetamido) -cephalosporanic acid (3.0 g) in a solution of
<EMI ID = 185.1>
tetrazolo (4,5-b) pyridazine (1.425 g) and NaHCO (0.9 g) are added. The mixture was stirred at 60 [deg.] C for 5 hours, occasionally adding 1N H2SO4 to maintain the pH at 7.4. After the end of the reaction, cooling, aci-
<EMI ID = 186.1>
of ethyl, the organic solution is dried and then evaporated
<EMI ID = 187.1>
ethyl acetate then precipitated with ethyl ether.
The solid thus formed is filtered off, taken up with ether <EMI ID = 188.1>
suspend in an ethyl acetate / ethyl ether mixture (1: 3), stir and filter again to obtain
<EMI ID = 189.1>
125 [deg.] C, dec.)
<EMI ID = 190.1>
By proceeding in a similar fashion, the following acids are obtained:
<EMI ID = 191.1>
EXAMPLE 12
To a suspension containing 7- (bromaceta-
<EMI ID = 192.1>
4-Carboxylic (4.86g) in CH2Cl2 (50ml), triethylamine (2.8ml) is added. After stirring at room temperature for 30 minutes, 2-mercapto-acetonitrile (0.73 g) is added. After stirring at room temperature for 6 hours, the precipitate formed is filtered off, the organic solution is washed with water and then dried and evaporated to dryness under
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
EXAMPLE 13
To a suspension containing 7- (mercapto-
<EMI ID = 195.1>
triethylamine (2.8 ml) is added; after stirring at room temperature for 30 minutes, raonochloracetone
<EMI ID = 196.1>
stirring at 60 [deg.] C for 4 hours, the precipitate formed is filtered off and the organic solution is then washed with water. dehydrated and evaporated to dryness under vacuum. The residue obtained is taken up in ethyl ether to obtain the acid
<EMI ID = 197.1>
By proceeding analogously, the following acids are prepared:
<EMI ID = 198.1>
EXAMPLE 14
<EMI ID = 199.1>
(R) -2-sulfophenyl-acetyl chloride solution (3.6 g) in acetone (60 ml) is added with stirring. The mixture is then stirred for 20 minutes at a temperature.
<EMI ID = 200.1>
ethyl acetate is added to the aqueous solution which
<EMI ID = 201.1>
a pH equal to 2. The organic phase is then washed with
of water, dehydrated and evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in ethyl ether and filtered to obtain
<EMI ID = 202.1>
carboxylic (3.5 g).
By proceeding analogously, the following acids are prepared:
<EMI ID = 203.1>
EXAMPLE 15
Has a solution consisting of L (R) -2-tert.- acid
<EMI ID = 204.1>
triethylamine (2.8 ml) in anhydrous acetone (120 ml), a few drops of N-methyl-morpholine are added. After cooling to -10 [deg.] C, pivaloyla chloride (2.44 ml) dissolved in anhydrous acetone (30 ml) is added with stirring. After stirring for 30 minutes at a temperature of -10 [deg.] C, a solution consisting of 7-amino-3- acid
<EMI ID = 205.1>
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
1 hour then at room temperature for 2 hours, the solution is filtered. After evaporation of the acetone in vacuo, dilution with water, addition of ethyl acetate, the pH
<EMI ID = 208.1>
residue, ethyl acetate is separated and the organic phase
<EMI ID = 209.1>
at a small volume. After the addition of ethyl ether, a solid is obtained which is then separated by filtration to dominate the acid 7 - [(R) -2- (tert.butoxycarbonyl-amino-phenyl) -
<EMI ID = 210.1>
CF3COOH (50 mL) at room temperature and saturated with <EMI ID = 211.1>
vacuum, dissolving the residue in ethyl acetate, extracting with NaHCO3 solution, the aqueous phase is covered with ethyl acetate and is brought to pH 4.5 with CH COOH, The organic phase is washed with water,
<EMI ID = 212.1>
By proceeding analogously, the following acids are prepared:
<EMI ID = 213.1>