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La présente invention se rapporte à un procédé de prépara- tion de nouvelles sulfonylurées de formule générale
R1-SO2-NH CO - NH - R2 - Z - R3 dans laquelle R1 représente un reste phényle ou pyridyle qui peut contenir des substituants de première classe, et où R2 sig- nifie un reste alcoylène, Z un hétérogroupe et R3 un reste alco- yle et, lorsque R1 est un radical pyridyle, le reste R2-Z-R3 peut aussi signifier ensemble un simple reste alcoyle ou cyclo- alcoyle.
Les sulfonylurées définies par la formule Ici-dessus abaissent la teneur en sucre du sang par application orale.
Il est déjà connu en fait que la N-sulfanilyl-N'-butylurée (S) a le pouvoir d'abaisser le niveau du sucre dans le sang par administration orale /voir H. FRANKE et FUCHS:Deutsche Med
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Wschr. 80, p.1449 et suiv. 1949
On a également déjà décrit la même action de la N-tosyl-N'- butylurée (T) -voir G. EHRHART: Die Naturwissenschaften 43 p.93 1956
On vient de découvrir que les sulfonylurées de formule citée au début présentent par rapport aux deux composés mentionnés plus haut (S et T) l'avantage d'une compatibilité notablement meilleure pour une même action déprimante sur la teneur en sucre du sang.
C'est ainsi par exemple que la N-p-toluène-sulfo nyl-N'-3-méthoxypropylurée est 4 à 5 fois mieux tolérée que la
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N-p-toluène-sulfonyl-N-butylurée (T), et que la N-2-aminopyridyl' 5-sulonyl-N'--butylurée est environ 2 à 3 fois moins toxique que (T). Cette diminution de la toxicité peut se constater en général dans les urées de formule 1 lorsque R2-Z-R3 représente un reste aliphatique interrompu par un atome d'oxygène, un atome de''soufre, un groupe NH- ou N-alcoyle.
Dans le cas de sulfonylurées de formule 1 dans lesquelles R représente un reste pyridyle ou un reste pyridyle substitué, cette diminution de toxicité est déjà importante dans le cas de dérivés N-alcoylés simples, non interrompus. Les pyridyl-sulfo- nylurées interrompues dans le reste alcoyle par 0, S, NH ou N- alcoyle sont encore mieux tolérées que les dérivés alcoylés ,simples.
Le reste R2Z R3 confère aux substances de la série phény- lée un optimum dé compatibilité lorsque Z représente de l'oxygè- ne ou du soufre et que R2 et R3 ensemble ne contiennent pas plus de 6 atomes de carbone.
Lorsque l'on compare entre eux les composés de la série pyridique, on aboutit à des résultats similaires, c'est-à-dire que les substances contenant dans le reste alcoyle un 0, S ou N sont mieux tolérées que les dérivés alcoylés simples de même nombre datomes de carbone.
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Comme déjà mentionné au début, le reste phényle ou pyridyle R1 peut encore contenir des substituants de première classe, donc par exemple des groupes alcoyles, en particulier des grou- pes méthyle, des groupes alcoxy, en particulier des groupes méthoxy, des groupes alcoylmercapto, en particulier des groupes méthylmercapto, des atomes d'halogène, en particulier des atome:- de chlore ou de brome, et aussi des groupes aminés.
L'hétérogroupe Z peut consister en de l'oxygène, soufre, -NH-, -N-alcoyle, COO -COS-, -CO-NH-, -CO-N- , mais il , alcoyle peut aussi représenter une combinaison de certains de ces hété- rogroupes. Sont par exemple des groupements actifs les restes d'esters ou d'amides d'aminoacides, comme par exemple les esters de méthionine, les esters d'alanine, etc.
Des substances très actives sont constituées par les N-p-
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chlorobenzène-sulfonyl-NI-alcoylmercaptoalcoylurées et les déri- vés p-bromés correspondants. La N-p-chlorobenzène-sulfonyl-N'-
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méthylmercaptoéthylurée et la N-p-chlorobenzëne-sulfohyl-N'- gamma-méthylmercaptopropylurée sont par exemple en mesure, pour un même dosage que la N-p-tosyl-N'-butylurée sur des lapins, d'abaisser le niveau du sucre du sang pendant 24 heures de'60 à 80%, alors que la N-p-tosyl-N'-butylurée ne.,provoque qu'une diminution de 45 à 50%.
Les nouvelles sulfonylurées de formule I peuvent être qbte- nues par les méthodes usuelles de formation de sulfonylurées, en faisant par exemple réagir un composé de formule
R1 S(O)n X II avec un composé de formule
Y R2 - V III dans les deux formules X et Y représentent des' restes réactifs, capables de former des ponts d'urée, n signifiant les nombres o 1 ou 2 et V signifiant z R3 ou représentant un reste aisément
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remplaçable par -Z-R3, et dans ce dernier cas, et en remplaçant dans ce dernier cas dans l'urée formée de formule
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Rl - S (0 )n - NH - CO - PI - R2 - V IV 'le reste V par le reste -Z-R3 et, lorsque n signifie 0 ou 1, en oxydant la sulfényl- ou sulfinylurée obtenue en sulfonylurée.
comme déjà renseigné plus haut, les méthodes pour la formatiqn de sulfonylurées font partie de l'état de la technique.
Pour être complet, on rappelera brièvement les variantes opératoires pouvant être utilisées pour la formation de ces composés.
Selon l'invention on peut par exemple opérer en faisant réagir un sulfonylisocyanate de formule II (X = N-CO) avec une amine de formule III. Au lieu d'un sulfonylisocyanate on peut aussi faire réagir un ester sulfonylacarbamique de préférence un ester arylé (II, X = NH-COO-A) un halogénure de sulfonylcarbamyle (II, X = -NH-CO-Hal), une sulfonylurée (II, X = -NH-CO-NH2),.ou une sulfonylurée N'-substituée (II, X = -NH-00- NH-Ac ou -NH-CO-NH-N02 ou -NH-CO-NH-Ar) avec une amine de formule III.
On peut aussi, dans une réaction inversée, faire réagir une sulfonamide de formule II (X = NH2) avec un isocyanate de formule III (Y = N-CO). Au lieu d'un'isocyanate on peut aussi faire intervenir des substances qui peuvent fournir ces isocyanates, comme par exemple une carboxazide (Y = CO-N3), ou une N-halocar boxamide (Y = CO-NH-Hal)
Il est de même possible de faire réagir une sulfonamide de formule II avec un halogénure d'acide carbamique III (Y = -NH-CO-Hal), un ester carbamique (Y = -NH-COOR), une urée (Y = -NH-CO-NH2) ou respectivement une nitrourée (Y = NH-CO-NH-NO2)
On péut aussi suivant le procédé prévoir la réaction d'un halogénure de sulfonyle de formule II (X = Hal) avec un isourée éther de formule III (Y = -N=C-NH2),
en scindant hydrolytique-
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OR ment le sulfonylisourée-éther formé. Au lieu d'un halogénure de
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sulfonyle on peut aussi employer un halogénure de sulfényle ou .de sulfinyle, et en l'occurrence il n'est pas nécessaire de faire intervenir un isourée-éther, mais de partir directement de l'urée ,substituée. La sulfényl- ou sulfinylurée obtenue peut ensuite être convertie en sulfonylurée par des méthodes connues en soi, par exemple à l'aide de permanganate de potassium dans de l'acétone.
On peut, selon le procédé décrit au début, préparer aussi ;tout d'abord une sulfanylguanidine, que l'on peut alors par hydrolyse convertir en sulfonylurée, ou bien l'on peut également préparer une sulfohylthiourée correspondant à la sulfonylurée et la convertir en sulfonylurée à l'aide d'agents de désulfuration ou d'oxydation.
Il est aussi possible de faire réagir un acide sulfinique
II9I H), ou respectivement un sel métallique de ce dernier (X = Me), avec une hydroxyurée de formule III (Y = -NH-CO-NH-OH) ou une N-halo-urée de formule III (Y = NH-CO-NH-HAL
Pour terminer on peut aussi partir de sulfochlorures d'urée de formule
Cl - 8 3 - NE - CO NH R2 - Z - R3 et faire réagir ceux-ci avec des dérivés benzéniques de formule
R1H en présence de chlorure d'aluminium ou de chlorure ferrique comme catalyseurs.
Pour l'obtention de sulfonylurées de formule I, dans laquel le Z signifie de l'oxygène, soufre, NE, N-alcoyle, on peut encore modifier le procédé pour qu'on utilise au lieu d'un composé réactif de formule
Y R2 z - R3 un composé de formule
Y R2 V dans cette dernière formule V représentant un groupe qui peut
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être remplacé aisément par le reste -Z-R, et en échangeant alors .dans le dérivé uréique formé le groupe V contre le groupe -Z-R3.
Le groupe V peut par exemple consister en un atome d'halogène, un reste alcoyl- ou arylsulfonyloxy. Si l'on fait réagir ces N-sulfonyl-N'-haloalcoylurées avec des alcoolates, des mercapti- des, des amines primaires ou secondaires, on obtient avec un bon rendement les N-sulfonyl-N'-alcoxyalcoyl- ou -N'-alcoylmer- captoalcoyl- ou -N'-monoalcoylamino- ou N'-dialcoylaminoalcoyl urées désirées.
Comme on l'a déjà indiqué, il peut se trouver dans le reste phényle ou pyridyle R1 des substituants de première classe Dans de nombreux cas ces substituants, en particulier lorsqu'ils forment des sels (par exemple des groupes NH2), contrarient la formation d'urée. C'est pourquoi on utilise de préférence des composés sulfonylés
R1 S02 - X qui contiennent ces groupes dans un stade préliminaire non salifiant et l'on forme seulement après l'obtention des ponts d'urée de tels groupes à partir de ces stades préliminaires.
On peut par exemple obtenir le groupe aminé à partir du groupe acylaminé ou à partir du groupe nitré.
Mais il est cependant possible également de convertir un substituant dans R1 en un autre. On peut par exemple convertir un groupe aminé par des méthodes connues en un atome d'halogène (par exemple par diazotation et réaction,du sel diazoïque avec des halogénures de cuivre).
Exemple 1.
A 100 g de 2-acétylaminopyridine-5-sulfonamide dans 1000 cm3 d'acétone on ajoute goutte à goutte une solution de 52 g d'iso- ayanate de butyle dans 500 cm3 d'acétone. En même temps on ajouta par portions à la solution de réaction 32 cm3 de soude caustique concentrée. Après 12 heures d'agitation à 20 c on ajoute 2000 cm3
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d'eau et de l'acide acétique dilué jusqu'à pH = 495.' Les cristaux qui se séparent, consistant en de la N-2-acétaminopyridyl- (5)-sulfonyl-N'-butylurée sont recristallisés à partir d'acide acétique 2 n. On obtient 85-100 g de la nouvelle urée, qui fond à 194-195 0.
On chauffe à l'ébullition 85 g du composé acétylé ainsi obtenu dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique 2 n pendant 40 à 45 minutes. Après refroidissement on ajoute de la soude caustique jusqu'à pH = 4,5, suite à quoi il se sépare un précipité dense.
On le sépare par succion et on le recristallise à partir de méthanol dilué. On obtient en moyenne 65-70 g de N-2-aminopyri-
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dyl- ( 5 ) -sulf onyl-N' -butylur é e fondant à 185-188 C.
De la même manière que décrit ci-dessus on peut faire réagir de la 2-acétaminopyridine-5-sulfonamide avec de l'isocyanate de n-propyle, de l'isocyanate de n-amyle, de'l'isocyanate de cyclohexyle, et saponifier ensuite les composés 2-acétaminés obtenus pour aboutir aux urées suivantes
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N- -aminopyridyl- 5 -sulfonyl-N'-n-propylurée, N-2-aminopyridyl- 5 -sulfonyl-N'-n-amy1urée, N-2-aminopyridyl- 5 -sulfonyl-NI-cyclohexylurde.
'Exemple 2.
Par réaction de la 2-acétaminopyridine-5-sulfonamide avec de l'isocyanate de méthoxypropyle et saponification ultérieure du produit de condensation obtenu avec de l'acide chlorhydrique 2 n on obtient avec un bon rendement la N-2-aminopyridyl-(5)-
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sulfonyl-N'-gamma-méthoxypropylurée. Celle-ci se dissout dans de la soude caustique diluée.
Exemple -3.
Par réaction d'une mole de 2-méthylpyridyl-(5)-sulfonylurée
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(préparée par réaction de la 2-méthylpyridine-5-sulfonamide avec du cyanate de potassium en solution acide) avec un excès de chlorhydrate de n-butylamine dans de la pyridine ou du sel de
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butylamine de la 2'-méthylpyridyl-(5)-sulfonylurée en masse fon-
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due, on obtient avec un bon rendement la N-2-méthylpyridyl-(5)- sulfonyl-N'-butylurée.
Exemple 4.
Par réaction de la N-2-acétaminopyridyl-(5)-sulfonylurée (préparée à partir de 2-acétaminopyridine-5-sulfonamide et de
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cyanate de potassium) avec de la gamme-méthylmercaptopropylaminë dans de l'acide acétique glacial ou avec du chlorhydrate de gamma-méthylmercaptopropylamine dans de la pyridine on obtient
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la N-2-acétamino-pyridyl-(5)-xullonyl-N'-gamma-méthylmercapto- propylurée qui, par ébullition d'une heure dans de la soude caustique diluée, est saponifiée en N-2-aminopyridyl-(5)-sulfonyl-N'-gamma-méthylmercaptopropylurée.
:Exemple 5.
Par réaction de la N-2-méthylpyridyl-(5)-sulfonylurée avec
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de la gamma-méthylmercaptopropy lamine dans de l'acide acétique glacial on obtient la N-2-méthyl-pyridyl-(5)-sulfonyl-N'-gamma- méthylmercaptopropylurée avec un bon rendement.
Exemple 6.
On fait réagir de la N-pyridyl-(3)-sulfonylurée avec de la butylamine dans de l'acide acétique glacial. On obtient la N-pyridyl-(3)-sulfonyl-N'-butylurée en cristaux incolores.
Exemple 7.
On chauffe de la N-pyridyl-(3)-sulfonylurée avec de la gamma-méthylmercaptopropylamine dans de l'acide acétique gla- cial. Après élimination de l'acide acétique glacial par distillation jusqu'au quart du volume primitif on règle à un pH de 6 avec de la soude caustique et l'on cristallise la N-pyridyl-(3)- sulfonyl-N'-gamma-méthylmercaptopropylurée précipitée à partir d'éthanol dilué.
Exemple 8.
Par réaction de la 2-acétaminopyridine-5-sulfonamide avec de l'isocyanate de, méthoxypropyle et saponification subséquente
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du produit de condensation obtenu, comme indiqué dans l'exemple 1 on obtient avec un bon rendement la N-2-aminopyridyl-(5) sulfonyl-N'-gamma-méthoxypropylurée.
Exemple 9.
Comme indiqué dans l'exemple 1, on fait réagir de la 2- acétaminopyridine-5-sulfonamide avec de l'isocyanate de butoxy- éthyle et on saponifie le produit de condensation obtenu. On ob- tient la N-2-aminopyridyl-(5)-sulfonyl-N'-butoxyéthylurée en cristaux d'un blanc pur.
Exemple 10.
Dans une solution de 19,7 g d'isocyanate de p-tosyle dans 100 cm3 de benzène on introduit goutte à goutte une solution de 10,3 g d'ester éthylique de glycocolle dans 50 cm3 de dioxane.
La condensation se produit spontanément avec auto-échauffement.
On agite le tout pendant 2 heures sans apport de chaleur, on ajoute alors 150 cm3 d'eau et on sépare par succion la suspen- sion cristalline épaisse. Les cristaux devenus secs par succion sont recristallisés à partir d'éthanol dilué. On obtient ainsi 15 g de N-p-tosyl-N'-carbéthoxyméthylurée. Ce composé fond à 164 C et se dissout aisément dans une solution diluée de bicar- bonate de sodium, dans l'acétone, le chloroforme et l'acétate d'éthyle.
Exemple 11.
Dans une solution de 29,5 g d'isocyanate de p-tosyle dans 100 cm3 de dioxane on introduit goutte à goutte une solution de 26,6 g d'ester éthylique de méthionine dans 50 cm3 de dioxane.
La condensation s'effectue avec auto-échauffement. Après déclin de la réaction on chauffe encore pendant peu de temps à l'ébul-. lition, on refroidit et on ajoute sous agitation 30 cm3 d'acide acétique 2 n et 600 cm3 d'eau. Il se produit aussitôt une cris- tallisation. On sépare les cristaux par succion, que l'on recris tallise à partir d'éthanol dilué. On obtient 40 g, soit 71% de
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la théorie, en N-p-toluène-sulfonyl-N-alpha-carbéthoxy-gamma- méthylmercaptopropyl-urée. Ce composé fond vers 102-103 c et se dissout aisément dans l'éthanol, le chloroforme, le dioxane et le benzène.
Exemple 12.
On chauffe à 95 0 avec brassage par turbine 60 g de méthylthioéthylamine et 35 g de p-toluène-sulfonylurée dans 200 cm3 d'acide acétique glacial. Après 30 minutes on refroidit et on introduit la solution froide dans 800 cm3 d'eau. La nouvelle urée se précipite tout d'abord en une huile, mais elle cristallise au bout d'un temps court. On la sépare par succion, on la lave à l'eau et on la recristallise ensuite à partir de 250 cm3 d'éthanol à 50%. On obtient 30 g de la nouvelle N-p-toluène-
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sulfonyl-N'-bêta-méthylmécaptoéthylurée. Elle forme des cris- taux incolores, fondant à 121-122 C en se décomposant, qui sont repris aisément par une solution de bicarbonate de sodium aqueu-' se diluée.
Exemple 13..
On obtient également de la manière suivante la N-p-toluènesulfonyl-N'-bêta-méthylmercaptoéthylurée décrite dans l'exemple 12 : à une solution de 300 g de p-toluène-sulfonamide dans 2000 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'eau on ajoute goutte à goutte simultanément, avec agitation et refroidissement, une solution de 211 g d'isocyanate de bêta-chloréthyle dans 1000 cm3 d'acétone et 175 cm3 de soude caustique 10 n. Après 2 heures supplémentaires d'agitation par turbine on additionne la solution de réaction de 2000 cm3 d'acide acétique 2 n et de 8000 cm3 d'eau, après quoi la cristallisation se produit aussitôt. On sépare par succion la masse cristalline, on la dissout dans de l'acétone, on filtre la solution et on ajoute de l'eau au filtrat. Les cristaux précipités sont séparés par succion et séchés.
On ob-
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tient ainsi 345 g, soit 71% de la théorie, de N-p-toluènesulfonyl-N'-bêta-chloréthylurée, fondant à 150-151 C. On mélange 73 g de l'urée ainsi obtenue avec une solution de 12 g de sodium et de 42 g de méthylmercaptan dans 600 cm3 d'éthanol. On fait bouillir le tout pendant quelques heures, observant après peu de temps une séparation' de chlorure de sodium. Après refroidissement on ajoute 250 cm3 d'eau, on filtre la solution obtenue et on l'additionne d'acide acétique concentré jusqu'à pH = 4. On laisse reposer le tout en glacière pendant quelque temps, puis on sépare par succion les cristaux qui ont précipité.
On obtient 75 g de N-p-toluène-sulfonyl-N'-méthylmercaptoéthylurée, point de fusion 119-120 C. Lorsqu'on concentre par évaporation la liqueur-mère et qu'on y ajoute de l'eau, on obtient une nouvelle fraction de l'urée recherchée.
Exemple 14.
Tout en refroidissant, on dissout 31 g de bêta-méthylmercaptoéthylamine dans 180 cm3 d'acide acétique glacial. A cette solution on ajoute 40 g de p-chlorobenzène-sulfonylurée et l'on chauffe le tout sous agitation à 100 C. Après 40 minutes on refroidit et l'on ajoute 800 cm3 d'eau. Les cristaux précipités sont recristallisés à partir d'éthanol dilué. On obtient 35 g de N-p-chlorobenzène-sulfonyl-N'-bêta-méthylmercaptoéthylurée fon- dant à 140-141 C. Celle-ci est peu soluble dans l'eau, l'éther et le benzène, assez bien soluble dans le méthanol et l'éthanol.
De la même manière que décrit dans le premier paragraphe, on peut aussi faire réagir de la N-p-chlorobenzène-sulfonylurée ou de la N-p-bromobenzène-sulfonylurée avec de la bêta-éthylmer-, captoéthylamine ou respectivement avec de la bêta-propylmercapto éthylamine pour avoir de la N-p-chlorobenzène-sulfonyl-N'-bêta-
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éthylmercaptoéthylurée, de la N-p-chlo robenzène-sulfonyl-Ml- bêta-propylmercaptoéthylurée ou respectivement les analogues bromes.
Au lieu d'alcoylmercaptoéthylamines on peut aussi employ.
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er les alcoylmercaptopropylamines correspondantes, aboutissant par exemple par l'emploi de gamma-méthylmercaptopropylamine ou de gamma-éthylmercaptopropylamine et de N-p-chlorobenzène-sulfo-
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nylurée à la N-p-chlorobenzène-suifonyi-N'-gamma-méthyimercapto- propylurée et respectivement à la N-p-chlorobenzène-sulfonyl-N'.. gamma-éthylmercaptopropylurée.
Exemple 15.
On peut également obtenir de la manière suivante la N-pchlorobenzène-sulfonyl-N'-bêta-méthylmercaptoéthylurée décrite dans l'exemple 14;
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on fait réagir une mole de N-p--chlorobenzène-sulfonyl-N'- bêta-chloréthylurée avec 1,1 moles de méthylmercaptide de sodium dans de l'éthanol suivant l'exemple 13. Le rendement s'élève à environ 70% de la théorie.
Exemple 16.
A 14,5 g de diéthylaminoéthylamine dans 100 cm3 de benzène on ajoute goutte à goutte une solution de 26,1 g d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle dans 100 cm3 de benzène. Après agitation d'une heure à 40-50 0 on refroidit et on ajoute à la masse de réaction 300 cm3 d'éther. Les cristaux qui se séparent sont recristallisés à partir d'un mélange alcool/acétone. On obtient
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ainsi 27 g de N-p-toluène-sulfonyl-N'-bêta-diéthylaminoéthyluréej fondant à 157-158 C.
Au lieu de diéthylaminoéthylamine on peut aussi faire réagir d'autres amines, par exemple de la morpholinoéthylamine, de la pyrrolidinoéthylamine, de la pipéridino- éthylamine, de la diéthylaminopropylamine, de la morpholinopropylamine, de la pyrrolidinopropylamine, de la pipéridinopropylamine, de la diméthylaminoéthoxyéthylaraine, de la diéthylaminoéthoxyéthylamine, de la pyrrolidinoéthylmercaptoéthylamine, etc, avec de l'isocyanate de p-toluène-sulfonyle ou avec de l'isocyanate de p-chlorobenzène-sulfonyle ou de l'isocyanate de p-bromobenzène-sulfonyle.
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De la même manière que décrit dans les exemples, on peut 'aussi préparer :
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la N-sulfanilyl->1'-gaanma-méthoxypropylurée, P.F. 109-110 C, soluble dans l'éthanol, peu soluble dans l'eau;
EMI13.2
la N-sulfanilyl-iT'-gamma-isopropoxypropylurée, P.F. 111-112 C, soluble dans l'éthanol recristallisable à partir d'eau;
EMI13.3
la N-p-toluène-sulfonyl-NI-gamia-mdthoxypropylurée, P.F. 107-108 C, soluble dans l'éthanol et l'acétone, peu soluble dans l'eau;
EMI13.4
la N-p-toluène-sulfonyl-NI-gemma-isopropoxypropylurée, P.F. 103-104 C; la N-p-toluène-sulfonyl-TT'-bêta-méthylmercaptoéthylurée, P.F 121-122 C avec décomposition, soluble dans l'éthanol, l'acétate d'éthyle et la soude caustique 2 n ;
la N-sulfanilyl-N'-bêta-méthylmercaptoéthylurée, P.F. 114-116 c soluble dans l'éthanol et l'acétone, peu soluble dans l'eau, l'éther et le benzène;
EMI13.5
la N-p-chlorobenzène-sulfonyl-N'-gamma-Méthoxypropylurée, P.F. 98-99 C, soluble dans l'éthanol, recristallisable à partir d'eau;
EMI13.6
la N-p-toluëne-sulfonyl-N'-furylméthylurée, P.F. 177-178 C, recristallisable à partir d'éthanol;
EMI13.7
la N-p-toluène-sulfony1-N'-tétrahydrofurfurylméthylurée, P.F 132-134 C, recristallisable à partir d'eau ou de benzène;
EMI13.8
la N-p-toluène-sulfonyl-N'-gamma-éthoxypropylurée, P.
F 114-119 c
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EMI14.1
la N-benzène-sulfonyl-N'-gamma-méthoxypropylurée,
EMI14.2
P.F. 102-105 C; la N-benzène-sulfor¯yl-N -gamma-éthoxypropylurée,
EMI14.3
P.F. 74-78'C;
EMI14.4
la N-p-isopropylbenzène-sulfonyl-N'-gamma-éthoxypropylurée, P.F. 97-99 C; la.N-p-isopropylbenzène-su1fonyl-N'-gamma-méthoxypropylurée,
EMI14.5
P.F. 107-108 C;
EMI14.6
la N-p-to1uène-su1fony1-N'-gamma-méthy1mercaptoéthy1urée, .
EMI14.7
P.F. 125-128 C;
EMI14.8
la N-p-toluène-sulfonyl-N'-gamma-butoxypropylurée,
EMI14.9
P.F. 70-72 C;
EMI14.10
la N-p-më'thoxybenzëne-sulfonyl-N ' -gamma-më'bhoxyprppylurëe, P.P. 138-139 C; iaN-p-méthoxybenzène-su1fonyl-N'-bêta-propoxyéthy1urée, P.F. 118--119 C. la N-p-toiubne-sulfonyl-Nt-bêta-m6thoxyéthylurée,
EMI14.11
P.F. 122-123 C;
EMI14.12
la N-p-méthylmercaptobenzène-sulfonyl-NI-ga=a-méthoxypropylurée
EMI14.13
P.F. 109-111 C;
EMI14.14
la N-3,4-diméthylbenzène-sulfonyl-NI-gamma-méthoxypropylurée,
EMI14.15
P.F. 117-118 C;
EMI14.16
la N-3,4-diméthylbenzène-sulfonyl-N -gamma-éthoxypropylurée,
EMI14.17
P.F. 108-110 C.
EMI14.18
R :E V:E N TI ICA T ION' 6 .
EMI14.19
1.- Nouvelles sulfonylurées de formule générale
EMI14.20
RI - 602 - NE - 00 - NH - R2 - Z - R3. dans laquelle R 1 représente un reste phényle ou pyridyle pouvant
EMI14.21
contenir des substituants de première classe, et où R2 désigne
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a process for the preparation of novel sulfonylureas of general formula
R1-SO2-NH CO - NH - R2 - Z - R3 in which R1 represents a phenyl or pyridyl residue which may contain first-class substituents, and where R2 is an alkylene residue, Z is a heterogroup and R3 is an alcohol residue - yl and, when R1 is a pyridyl radical, the residue R2-Z-R3 can also mean together a simple alkyl or cycloalkyl residue.
The sulfonylureas defined by the formula above lower blood sugar content by oral application.
It is already known in fact that N-sulfanilyl-N'-butylurea (S) has the power to lower blood sugar level by oral administration / see H. FRANKE and FUCHS: Deutsche Med
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Wschr. 80, p. 1449 et seq. 1949
The same action of N-tosyl-N'-butylurea (T) has also already been described - see G. EHRHART: Die Naturwissenschaften 43 p.93 1956
It has just been discovered that the sulfonylureas of formula cited at the start have, compared with the two compounds mentioned above (S and T), the advantage of a notably better compatibility for the same depressing action on the blood sugar content.
Thus, for example, N-p-toluene-sulfonyl-N'-3-methoxypropylurea is 4 to 5 times better tolerated than
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N-p-toluene-sulfonyl-N-butylurea (T), and that N-2-aminopyridyl '5-sulonyl-N' - butylurea is about 2 to 3 times less toxic than (T). This decrease in toxicity can be observed in general in the ureas of formula 1 when R2-Z-R3 represents an aliphatic residue interrupted by an oxygen atom, a sulfur atom, an NH- or N-alkyl group.
In the case of sulfonylureas of formula 1 in which R represents a pyridyl residue or a substituted pyridyl residue, this reduction in toxicity is already significant in the case of simple, uninterrupted N-alkylated derivatives. The pyridylsulfonylureas interrupted in the alkyl residue by O, S, NH or N-alkyl are even better tolerated than the simple alkyl derivatives.
The residue R2Z R3 gives the substances of the phenyl series optimum compatibility when Z represents oxygen or sulfur and when R2 and R3 together do not contain more than 6 carbon atoms.
When the compounds of the pyridic series are compared with one another, similar results are obtained, that is to say that the substances containing in the alkyl residue an 0, S or N are better tolerated than the simple alkyl derivatives. the same number of carbon atoms.
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As already mentioned at the start, the phenyl or pyridyl residue R1 can also contain first class substituents, therefore for example alkyl groups, in particular methyl groups, alkoxy groups, in particular methoxy groups, alkyl mercapto groups, in particular methylmercapto groups, halogen atoms, in particular atoms: - chlorine or bromine, and also amino groups.
Heterogroup Z can consist of oxygen, sulfur, -NH-, -N-alkyl, COO -COS-, -CO-NH-, -CO-N-, but it, alkyl can also represent a combination of some of these heterogroups. Active groups are, for example, the residues of esters or amides of amino acids, such as, for example, methionine esters, alanine esters, etc.
Very active substances are constituted by the N-p-
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chlorobenzene-sulfonyl-NI-alkylmercaptoalkylureas and the corresponding p-brominated derivatives. N-p-chlorobenzene-sulfonyl-N'-
EMI3.2
methylmercaptoethylurea and Np-chlorobenzene-sulfohyl-N'-gamma-methylmercaptopropylurea are for example able, for the same dosage as Np-tosyl-N'-butylurea in rabbits, to lower the blood sugar level for 24 hours from 60 to 80%, while Np-tosyl-N'-butylurea only causes a decrease of 45 to 50%.
The novel sulfonylureas of formula I can be obtained by the usual methods of forming sulfonylureas, for example by reacting a compound of formula
R1 S (O) n X II with a compound of formula
Y R2 - V III in the two formulas X and Y represent 'reactive residues, capable of forming urea bridges, n signifying the numbers o 1 or 2 and V signifying z R3 or representing a residue easily
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replaceable by -Z-R3, and in the latter case, and by replacing in the latter case in the urea formed of formula
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Rl - S (0) n - NH - CO - PI - R2 - V IV 'the residue V by the residue -Z-R3 and, when n signifies 0 or 1, by oxidizing the sulfenyl- or sulfinylurea obtained to sulfonylurea.
as already indicated above, the methods for the formatting of sulfonylureas are part of the state of the art.
To be complete, we will briefly recall the operating variants which can be used for the formation of these compounds.
According to the invention, it is possible for example to operate by reacting a sulfonylisocyanate of formula II (X = N-CO) with an amine of formula III. Instead of a sulfonylisocyanate, it is also possible to react a sulfonylacarbamic ester, preferably an aryl ester (II, X = NH-COO-A), a sulfonylcarbamyl halide (II, X = -NH-CO-Hal), a sulfonylurea ( II, X = -NH-CO-NH2), or an N'-substituted sulfonylurea (II, X = -NH-00- NH-Ac or -NH-CO-NH-NO2 or -NH-CO-NH- Ar) with an amine of formula III.
It is also possible, in a reverse reaction, to react a sulfonamide of formula II (X = NH2) with an isocyanate of formula III (Y = N-CO). Instead of an isocyanate it is also possible to use substances which can provide these isocyanates, such as for example a carboxazide (Y = CO-N3), or an N-halocar boxamide (Y = CO-NH-Hal)
It is likewise possible to react a sulfonamide of formula II with a carbamic acid halide III (Y = -NH-CO-Hal), a carbamic ester (Y = -NH-COOR), a urea (Y = - NH-CO-NH2) or respectively a nitrourea (Y = NH-CO-NH-NO2)
It is also possible, according to the process, to provide for the reaction of a sulfonyl halide of formula II (X = Hal) with an isourea ether of formula III (Y = -N = C-NH2),
by splitting hydrolytic-
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OR ment the sulfonylisourea-ether formed. Instead of a halide of
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sulfonyl It is also possible to use a sulfenyl or sulfinyl halide, and in this case it is not necessary to involve an isourea-ether, but to start directly from the substituted urea. The sulfenyl- or sulfinylurea obtained can then be converted into the sulfonylurea by methods known per se, for example using potassium permanganate in acetone.
It is possible, according to the process described at the beginning, also to prepare; first of all a sulfanylguanidine, which can then be converted by hydrolysis into a sulfonylurea, or else a sulfohylthiourea corresponding to the sulfonylurea can also be prepared and converted into sulfonylurea using desulfurizing or oxidizing agents.
It is also possible to react a sulfinic acid
II9I H), or respectively a metal salt of the latter (X = Me), with a hydroxyurea of formula III (Y = -NH-CO-NH-OH) or an N-halo-urea of formula III (Y = NH -CO-NH-HAL
Finally, it is also possible to start from urea sulfochlorides of formula
Cl - 8 3 - NE - CO NH R2 - Z - R3 and reacting these with benzene derivatives of formula
R1H in the presence of aluminum chloride or ferric chloride as catalysts.
To obtain sulfonylureas of formula I, in which Z signifies oxygen, sulfur, NE, N-alkyl, the process can be further modified so that it is used instead of a reactive compound of formula
Y R2 z - R3 a compound of formula
Y R2 V in the latter formula V representing a group which can
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be easily replaced by the remainder -Z-R, and then exchanging .in the urea derivative formed the group V against the group -Z-R3.
Group V can for example consist of a halogen atom, an alkyl- or arylsulfonyloxy residue. If these N-sulfonyl-N'-haloalkylureas are reacted with alcoholates, mercaptides, primary or secondary amines, N-sulfonyl-N'-alkoxyalkyl- or -N 'are obtained in good yield. -alkylmer- captoalkyl- or -N'-monoalkyllamino- or N'-dialkoylaminoalkyl ureas desired.
As already indicated, there may be first class substituents in the phenyl or pyridyl residue R1. In many cases these substituents, especially when they form salts (e.g. NH 2 groups), interfere with the formation urea. This is why sulfonyl compounds are preferably used.
R1 S02 - X which contain these groups in a preliminary non-salifying stage and are formed only after obtaining urea bridges of such groups from these preliminary stages.
The amino group can for example be obtained from the acylamino group or from the nitro group.
However, it is however also possible to convert one substituent in R1 to another. For example, an amino group can be converted by known methods into a halogen atom (for example by diazotization and reaction of a diazo salt with copper halides).
Example 1.
To 100 g of 2-acetylaminopyridine-5-sulfonamide in 1000 cm3 of acetone is added dropwise a solution of 52 g of butyl iso-ayanate in 500 cm3 of acetone. At the same time, 32 cm3 of concentrated caustic soda were added in portions to the reaction solution. After 12 hours of stirring at 20 c, 2000 cm3 are added
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water and dilute acetic acid to pH = 495. ' The crystals which separate, consisting of N-2-acetaminopyridyl- (5) -sulfonyl-N'-butylurea are recrystallized from 2n acetic acid. 85-100 g of the new urea are obtained, which melts at 194-195 0.
85 g of the acetylated compound thus obtained are heated to boiling point in 500 cm 3 of 2 n hydrochloric acid for 40 to 45 minutes. After cooling, caustic soda is added to pH = 4.5, whereupon a dense precipitate separates.
It is separated by suction and recrystallized from dilute methanol. On average, 65-70 g of N-2-aminopyri-
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dyl- (5) -sulfonyl-N '-butylurea mp 185-188 C.
In the same manner as described above, 2-acetaminopyridine-5-sulfonamide can be reacted with n-propyl isocyanate, n-amyl isocyanate, cyclohexyl isocyanate, and then saponify the 2-acetamine compounds obtained to obtain the following ureas
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N- -aminopyridyl- 5 -sulfonyl-N'-n-propylurea, N-2-aminopyridyl-5 -sulfonyl-N'-n-amylurea, N-2-aminopyridyl-5 -sulfonyl-NI-cyclohexylurde.
'Example 2.
By reaction of 2-acetaminopyridine-5-sulfonamide with methoxypropyl isocyanate and subsequent saponification of the condensation product obtained with 2 n hydrochloric acid, N-2-aminopyridyl- (5) is obtained with a good yield. -
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sulfonyl-N'-gamma-methoxypropylurea. This dissolves in dilute caustic soda.
Example -3.
By reaction of one mole of 2-methylpyridyl- (5) -sulfonylurea
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(prepared by reacting 2-methylpyridin-5-sulfonamide with potassium cyanate in acidic solution) with excess n-butylamine hydrochloride in pyridine or sodium salt.
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butylamine of 2'-methylpyridyl- (5) -sulfonylurea in melted mass
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Due, N-2-methylpyridyl- (5) -sulfonyl-N'-butylurea is obtained with a good yield.
Example 4.
By reaction of N-2-acetaminopyridyl- (5) -sulfonylurea (prepared from 2-acetaminopyridine-5-sulfonamide and
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potassium cyanate) with gamma-methylmercaptopropylamine in glacial acetic acid or with gamma-methylmercaptopropylamine hydrochloride in pyridine we obtain
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N-2-acetamino-pyridyl- (5) -xullonyl-N'-gamma-methylmercaptopropylurea which, by boiling for one hour in dilute caustic soda, is saponified into N-2-aminopyridyl- (5) -sulfonyl-N'-gamma-methylmercaptopropylurea.
: Example 5.
By reaction of N-2-methylpyridyl- (5) -sulfonylurea with
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gamma-methylmercaptopropylamine in glacial acetic acid gives N-2-methyl-pyridyl- (5) -sulfonyl-N'-gamma-methylmercaptopropylurea in good yield.
Example 6.
N-pyridyl- (3) -sulfonylurea is reacted with butylamine in glacial acetic acid. N-pyridyl- (3) -sulfonyl-N'-butylurea is obtained in colorless crystals.
Example 7.
N-pyridyl- (3) -sulfonylurea is heated with gamma-methylmercaptopropylamine in glacial acetic acid. After removing the glacial acetic acid by distillation to a quarter of the original volume, the pH is adjusted to 6 with caustic soda and the N-pyridyl- (3) - sulfonyl-N'-gamma- is crystallized. methylmercaptopropylurea precipitated from dilute ethanol.
Example 8.
By reaction of 2-acetaminopyridine-5-sulfonamide with, methoxypropyl isocyanate and subsequent saponification
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of the condensation product obtained, as indicated in Example 1, N-2-aminopyridyl- (5) sulfonyl-N'-gamma-methoxypropylurea is obtained with a good yield.
Example 9.
As shown in Example 1, 2-acetaminopyridine-5-sulfonamide is reacted with butoxyethyl isocyanate and the resulting condensation product is saponified. N-2-aminopyridyl- (5) -sulfonyl-N'-butoxyethylurea is obtained in pure white crystals.
Example 10.
In a solution of 19.7 g of p-tosyl isocyanate in 100 cm3 of benzene is introduced dropwise a solution of 10.3 g of ethyl ester of glycine in 50 cm3 of dioxane.
Condensation occurs spontaneously with self-heating.
The whole is stirred for 2 hours without adding heat, 150 cm 3 of water are then added and the thick crystalline suspension is removed by suction. The crystals which have become dry by suction are recrystallized from dilute ethanol. In this way 15 g of N-p-tosyl-N'-carbethoxymethylurea are obtained. This compound melts at 164 ° C. and dissolves readily in dilute sodium bicarbonate solution, in acetone, chloroform and ethyl acetate.
Example 11.
A solution of 26.6 g of methionine ethyl ester in 50 cm3 of dioxane is introduced dropwise into a solution of 29.5 g of p-tosyl isocyanate in 100 cm3 of dioxane.
The condensation takes place with self-heating. After the reaction has decayed, the mixture is boiled for a short time. lition, cooled and added with stirring 30 cm3 of 2 n acetic acid and 600 cm3 of water. Crystallization immediately takes place. The crystals are separated by suction and recrystallized from dilute ethanol. 40 g are obtained, i.e. 71% of
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theory, in N-p-toluene-sulfonyl-N-alpha-carbethoxy-gamma-methylmercaptopropyl-urea. This compound melts at about 102-103 c and dissolves readily in ethanol, chloroform, dioxane and benzene.
Example 12.
60 g of methylthioethylamine and 35 g of p-toluenesulfonylurea in 200 cm3 of glacial acetic acid are heated to 95 0 with stirring by turbine. After 30 minutes, the mixture is cooled and the cold solution is introduced into 800 cm3 of water. The new urea first precipitates into an oil, but it crystallizes after a short time. It is separated by suction, washed with water and then recrystallized from 250 cm3 of 50% ethanol. 30 g of the new N-p-toluene- are obtained.
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sulfonyl-N'-beta-methylmecaptoethylurea. It forms colorless crystals, melting at 121-122 C on decomposition, which are readily taken up in dilute aqueous sodium bicarbonate solution.
Example 13 ..
The Np-toluenesulfonyl-N'-beta-methylmercaptoethylurea described in Example 12 is also obtained in the following manner: a solution of 300 g of p-toluenesulfonamide in 2000 cm3 of acetone and 10 cm3 of water is obtained simultaneously dropwise added, with stirring and cooling, a solution of 211 g of beta-chlorethyl isocyanate in 1000 cm3 of acetone and 175 cm3 of 10 n caustic soda. After 2 additional hours of stirring by turbine, the reaction solution of 2000 cm3 of 2 n acetic acid and 8000 cm3 of water is added, after which crystallization immediately takes place. The crystalline mass is removed with suction, dissolved in acetone, the solution is filtered and water is added to the filtrate. The precipitated crystals are separated by suction and dried.
We ob-
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thus holds 345 g, or 71% of theory, of Np-toluenesulfonyl-N'-beta-chlorethylurea, melting at 150-151 C. 73 g of the urea thus obtained are mixed with a solution of 12 g of sodium and of 42 g of methyl mercaptan in 600 cm3 of ethanol. The whole is boiled for a few hours, after a short time observing a separation of sodium chloride. After cooling, 250 cm3 of water are added, the solution obtained is filtered and concentrated acetic acid is added to pH = 4. The whole is left to stand in a cooler for some time, then the crystals are separated by suction. who rushed.
75 g of Np-toluene-sulfonyl-N'-methylmercaptoethylurea, melting point 119-120 C. are obtained. When the mother liquor is concentrated by evaporation and water is added to it, a new fraction is obtained. of the desired urea.
Example 14.
While cooling, 31 g of beta-methylmercaptoethylamine are dissolved in 180 cm3 of glacial acetic acid. To this solution is added 40 g of p-chlorobenzenesulfonylurea and the whole is heated with stirring at 100 ° C. After 40 minutes, the mixture is cooled and 800 cm3 of water are added. The precipitated crystals are recrystallized from dilute ethanol. 35 g of Np-chlorobenzene-sulfonyl-N'-beta-methylmercaptoethylurea are obtained, melting at 140-141 C. This is sparingly soluble in water, ether and benzene, fairly well soluble in methanol. and ethanol.
In the same way as described in the first paragraph, it is also possible to react Np-chlorobenzene-sulfonylurea or Np-bromobenzene-sulfonylurea with beta-ethylmer-, captoethylamine or respectively with beta-propylmercapto ethylamine to have Np-chlorobenzene-sulfonyl-N'-beta-
EMI11.1
ethylmercaptoethylurea, N-p-chlo robenzene-sulfonyl-Ml-beta-propylmercaptoethylurea or respectively brominated analogues.
Instead of alkylmercaptoethylamines can also be employed.
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er the corresponding alkylmercaptopropylamines, resulting for example by the use of gamma-methylmercaptopropylamine or gamma-ethylmercaptopropylamine and N-p-chlorobenzene-sulfo-
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nylurea with N-p-chlorobenzene-sulfonyi-N'-gamma-methyimercaptopropylurea and respectively with N-p-chlorobenzene-sulfonyl-N '.. gamma-ethylmercaptopropylurea.
Example 15.
The N-pchlorobenzene-sulfonyl-N'-beta-methylmercaptoethylurea described in Example 14 can also be obtained as follows;
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one mole of Np - chlorobenzene-sulfonyl-N'-beta-chlorethylurea is reacted with 1.1 moles of sodium methylmercaptide in ethanol according to Example 13. The yield is approximately 70% of the theory.
Example 16.
To 14.5 g of diethylaminoethylamine in 100 cm3 of benzene is added dropwise a solution of 26.1 g of p-toluene-sulfonyl isocyanate in 100 cm3 of benzene. After stirring for one hour at 40-50 0, the mixture is cooled and 300 cm3 of ether are added to the reaction mass. The crystals which separate are recrystallized from an alcohol / acetone mixture. We obtain
EMI12.3
thus 27 g of N-p-toluene-sulfonyl-N'-beta-diethylaminoethylurea, melting at 157-158 C.
Instead of diethylaminoethylamine it is also possible to react other amines, for example morpholinoethylamine, pyrrolidinoethylamine, piperidinoethylamine, diethylaminopropylamine, morpholinopropylamine, pyrrolidinopropylamine, piperidinopropylamine, oxyethylaraminoetylamine, diethylaminoethoxyethylamine, pyrrolidinoethylmercaptoethylamine, etc., with p-toluene-sulfonyl isocyanate or with p-chlorobenzene-sulfonyl isocyanate or p-bromobenzene-sulfonyl isocyanate.
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In the same way as described in the examples, it is also possible to prepare:
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N-sulfanilyl-> 1'-gaanma-methoxypropylurea, m.p. 109-110 C, soluble in ethanol, sparingly soluble in water;
EMI13.2
N-sulfanilyl-iT'-gamma-isopropoxypropylurea, m.p. 111-112 C, soluble in ethanol recrystallizable from water;
EMI13.3
N-p-toluene-sulfonyl-NI-gamia-mdthoxypropylurea, m.p. 107-108 C, soluble in ethanol and acetone, sparingly soluble in water;
EMI13.4
N-p-toluene-sulfonyl-NI-gemma-isopropoxypropylurea, m.p. 103-104 C; N-p-toluene-sulfonyl-TT'-beta-methylmercaptoethylurea, m.p. 121-122 C with decomposition, soluble in ethanol, ethyl acetate and 2 n caustic soda;
N-sulfanilyl-N'-beta-methylmercaptoethylurea, m.p. 114-116 c soluble in ethanol and acetone, sparingly soluble in water, ether and benzene;
EMI13.5
N-p-chlorobenzene-sulfonyl-N'-gamma-methoxypropylurea, m.p. 98-99 C, soluble in ethanol, recrystallizable from water;
EMI13.6
N-p-toluene-sulfonyl-N'-furylmethylurea, m.p. 177-178 C, recrystallizable from ethanol;
EMI13.7
N-p-toluene-sulfony1-N'-tetrahydrofurfurylmethylurea, m.p. 132-134 C, recrystallizable from water or benzene;
EMI13.8
N-p-toluene-sulfonyl-N'-gamma-ethoxypropylurea, P.
F 114-119 c
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EMI14.1
N-benzene-sulfonyl-N'-gamma-methoxypropylurea,
EMI14.2
M.p. 102-105 C; N-benzene-sulfor¯yl-N -gamma-ethoxypropylurea,
EMI14.3
M.p. 74-78 ° C;
EMI14.4
N-p-isopropylbenzene-sulfonyl-N'-gamma-ethoxypropylurea, m.p. 97-99 C; la.N-p-isopropylbenzene-sulfonyl-N'-gamma-methoxypropylurea,
EMI14.5
M.p. 107-108 C;
EMI14.6
N-p-toluene-su1fony1-N'-gamma-méthy1mercaptoéthy1urea,.
EMI14.7
M.p. 125-128 C;
EMI14.8
N-p-toluene-sulfonyl-N'-gamma-butoxypropylurea,
EMI14.9
M.p. 70-72 C;
EMI14.10
N-p-methoxybenzene-sulfonyl-N '-gamma-me'bhoxyprppylurea, P.P. 138-139 C; iaN-p-methoxybenzene-sulfonyl-N'-beta-propoxyethylurea, m.p. 118--119 C. N-p-toiubne-sulfonyl-Nt-beta-m6thoxyethylurea,
EMI14.11
M.p. 122-123 C;
EMI14.12
N-p-methylmercaptobenzene-sulfonyl-NI-ga = a-methoxypropylurea
EMI14.13
M.p. 109-111 C;
EMI14.14
N-3,4-dimethylbenzene-sulfonyl-NI-gamma-methoxypropylurea,
EMI14.15
M.p. 117-118 C;
EMI14.16
N-3,4-dimethylbenzene-sulfonyl-N -gamma-ethoxypropylurea,
EMI14.17
P.F. 108-110 C.
EMI14.18
R: E V: E N TI ICA T ION '6.
EMI14.19
1.- New sulfonylureas of general formula
EMI14.20
RI - 602 - NE - 00 - NH - R2 - Z - R3. in which R 1 represents a phenyl or pyridyl residue which may
EMI14.21
contain first class substituents, and where R2 denotes
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.