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" Procédé pour la préparation de N-sulfonylurées ".
Les dérivés d'urée à partir d'acides sulfoniques aromatiques et qui sont substitués dans l'azote ne peuvent, en général, pas être obtenus par la simple voie de la réaction d'urées aveo des chlorures d'acides sulfoniques, comme les dérivés d' urée correspondante des acides oarboxyliques organiques. Dans l'expérience de pareille réaction entre l'urée et le ohlorure sulfonique, il se sépare bien au cours de la réaotion du chlorure d'hydrogène, mais il ne se forme cependant pas ici des sulfonylurées, mais des acides sulfoniques, à côté des produits de séparation d'eau de l'urée, ou leurs produits de polymérisation, par exemple de la dicyandiamide.
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La Demanderesse a maintenant trouvé que, d'une manière surprenante, on peut facilement obtenir les N-sulfonylurées désirées de la formule :
Aryle - SO2 -NR1 - CO - NH- R2 ( Aryle signifie un noyau aromatique non substitué ou substitué ou un système aromatique condensé, R1 et R2 signifient des ra- dicaux d'hydrogène, d'alcoyle, d'aralcoyle ou d'aryle ), quand on part de N-sulfonylamides de la formule :
Aryle - S02 - NH - R1 et qu'on soumet celles-oi aux méthodes qui sont usuelles pour la transformation d'aminés en urée.
Celles-ci consistent dans la réaction d'acide cyanique ou d'acide isooyanique - ce dernier sous la forme de ses esters - ou dans l'emploi de' tels composés qui peuvent se transformer au cours de la réaction en acide oy- font naitce anique ou en acide isocyanique ou qui séperent ces combinaisons, par exemple la nitrourée, l'urée ou l'uréthane et similaires.
Conformément à la nature acide des sulfoamides, - qui laisse apparaître, d'une manière particulièrement surprenante, une réaction comparable à celle des amines -, les sels de l'acide cyanique ( oyanates ) ou de la nitrourée peuvent également être utilisés ou il peut également se trouver présents des composés basiques ou des sels capables de fixer l'acide, comme par exem- ple de la soude. Dans ce cas,' l'on obtient,pour autant qu'il se trouve encore un atome d'hydrogène à l'atome d'azote voisin du groupe sulfonyle, également les sels de la N-sulfonylurée, lesquels réagissent à peu près neutralement en solution aqueuse.
La réaction s'accomplit dans le résultat final suivant les équations suivantes :
EMI2.1
ryle-S02-Nfi-Rl + (CON)-R2 = Aryle-So2-IdRl-CO-NH-R2 .
Pour le cas où R1 = hydrogène et qu'on emploie comme dérivé d'acide oyanique du oyanate de potasse, on peut accepter les réaotions suivantes :
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EMI3.1
. . ) .ryle = S42 - NH2 + KoCN = ryle - So2 - NK - Co - NH2 Pour la nitrourée de sodium : S)Aryle -SOg-NEg+HgCT-CO-NNa -N0g= lryle - S0 - NNa - CO - Ii2 + NS + H20 Pour l'uréthane : 3) Aryle-S02-EH2 + H2N-Co-o-alaoyle = Aryle-S02- - 00-NEZ + alooyle - OR Pour l'urée :
EMI3.2
4) Aryle-s02-m 2 + H21V - CO - NH2 = Aryle - S02 - N(I)-CO-NH2.
Pour les esters d'acide isocyanique : 5) ryle-S02-NH2 + 0 =C=N -R2 = Aryle -S02-h1H-Ca-IVi-R2 .
La réaction s'accomplit, en général, de la meilleure fa- çon, en présence de chaleur, par exemple à des températures de 60 à 1000 .
Pour autant que les N-sulfonylurées obtenues portent enoore de l'hydrogène à l'atome d'azote adjacent au groupe sulfonyle, ce sont des composés fortement acides qui donnent des sels alcalins neutres et qui sont, de ce fait, généralement faoilement solubles dans de la soude. Dans l'autre cas, ce sont des oomposés neutres.
Les nouveaux composés peuvent être employés pour des buts techniques et comme médicaments. Sont particulièrement de valeur, ces composés qui possèdent au noyau sulfonyle aromatique en position p, par rapport au groupe SO2 ,un groupe amino et qui portent encore un atome d'hydrogène à l'atome N adjacent au groupe sulfonyle. Ils représentent des médicaments contre les maladies infeotieuses. Le groupe amino peut être présenté sous la forme libre, tel que ceci est montré dans l'exemple 7, ou bien il peut être introduit comme groupe amino aoylé ( voir exemples 3 à 6 ) aveo le composant acide sulfonique et être ensuite libéré par saponification, ou bien oomme groupe nitro qui est ,réduit en groupe amino après production du oomposé d'urée.
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EXEMPLE 1 :
On chauffe jusqu'à ébullition : 50 gr. de benzolsulfonamide et
28 gr. de oyanate de potasse dans de l'alcool à 80 à 90 % jusqu'à ce qu'un échantillon soit devenu à peu près complètement soluble dans l'eau. Il s'est alors formé le sel de potasse de la benzolsulfonylurée que l'on peut reoristalliser à partir d'eau, éventuellement avec addition de carbonate de potasse pour la réduction de la solubilité.
Dissoute dans de l'eau et acidifiée avec du vinaigre de glaoe, l'urée libre se précipite qui, après séchage, présente le point de fusion 170 à 1710 . Rendement à peu près 90 %.
EXEMPLE 2 :
On chauffe doucement :
50 gr. de p-toluolsulfonamide et
25 gr. de nitrourée de sodium dans de l'alcool à 80 à 90 % jusqu'à ce que le dégagement d' oxyde d'azote soit terminé. Après distillation de l'alcool, le résidu est versé dans une large quantité d'eau, neutralisé avec de la soude et séparé par aspiration de la matière de départ non dissoute. Du filtrat on cristallise, après acidification, la p-toluolsulfonyle-N-urée aveo un rendement d'à peu près 80 %.
Le résidu peut être récupéré comme matière de départ à partir de la partie qui reste insoluble dans la solution alcaline.
Par augmentation de la quantité de nitrourée, le rendement peut encore être effectivement augmenté. L'épuration de la toluolsulfonylurée s'effectue au mieux par cristallisation du sel de potasse à partir d'un peu d'eau sous addition de carbonate de potasse. Le produit cristallise en prismes et donne, après dissolution dans de l'eau et précipitation avec de l'acide acétique, l'urée libre à point de fusion = 184 à 188 avec décomposition.
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. TEMPLE .3
On chauffe pendant quelques heures :
EMI5.1
50 gr. d'aoétylsulfanilamide et
30 gr. de oyanate de potasse dans 200 cm3 d'alcool et 50 cm3 d'eau. Après refroidissement, le produit de réaction est séparé par aspiration qui, après séchage, pèse 70 à 71 gr. Il représente le sel de potasse de la p-aoétylsulfanilylurée qui s'est produit avec un rendement brut d'à peu près 100 %. Le sel est cristallisé à partir d'eau sous addition de carbonate de potasse et forme alors de belles aiguilles allongées. De celles-ci se forme avec de l'acide acétique l'urée libre à point de fusion à 185 à 188 avec décomposition.
EXEMPLE 4 :
On obtient l'aoétylsulfanilylurée avec un rendement également bon, quand on chauffe jusqu'à ébullition 50 gr. de l'amide aoétylsulfanilique, 50 gr, de nitrourée et 30 gr. de soude dans de l'aloool à 80 %, le chauffage étant maintenu de 5 à 6 heures.
Après évaporation de l'alcool, la masse est pour la plus grande partie soluble dans l'eau et est constituée de sel de soude de l'urée citée.
EXEMPLE 5 :
On chauffe au bain de vapeur :
5 parties d'amide aoétylsulfanilique,
3 parties d'urée,
2 parties de soude,
15 parties d'alcool,
5 parties d'eau.
Il apparait aussitôt dans l'appareil à réfrigération des sublimates de carbonate d'ammonium ou de carbamate d'ammonium. Après environ 10 à 12 heures, la transformation s'est accomplie pour à peu près 50 %, ce que l'on reconnaît à la partie devenue
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soluble dans l'eau. En chauffant davantage, on complète la ré- action. On peut également employer un solvant à point d'ébulli- tion plus élevé, par exemple de l'aloool butylique ou d'autres composés basiques, par exemple de l'hydroxyde de potasse, du carbonate de potasse, de l'alooplat, du sodium ou une amine tertiaire, d'où il résulte que la réaction est effectivement accélérée en partie.
On obtient aussi des résultats similaires avec des urétha- nes, par exemple avec de l'éthyluréthane qui réagit un peu plus lentement que l'urée.
Dans tous les cas, on obtient l'acétylsulfanilylurée à point de fusion 185 à 188 avec décomposition. Par saponifica- tion avec une lessive de soude caustique ou d'acide ohlorhydrique concentré, on en obtient le p-aminobenzolsulfonyle-N-urée à point de fusion 149 à 154 avec décomposition.
EXEMPLE 6 :
On chauffe à 1000 pendant un temps prolongé :
20 gr. de l'amide acétylsulfanilique et
12 gr. de phénylisocyanate.
Le produit de réaction est ensuite introduit dans de l'eau et neutralisé à chaud avec une solution de soude et séparé de l'in- soluble par aspiration après refroidissement. L'acide acétique précipite du filtrat un précipité épais et blanc de l'urée libre que l'on cristallise en passant par le sel de potasse à partir d'eau avec addition de carbonate de potasse. Le sel de potasse forme de belles aiguilles à point de fusion 180 - 184 , dont on peut libérer avec un bon rendement avec de l'acide acétique
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la IT-(ae6tylsulfanilyle)-NI-phénylurée.
D'autres esters d'acide isocyanique se fixent de la même manière, soit encore plus facilement aux sulfonamides et forment alors de la N-sulfonylurée-N'-substituée.
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. EXEMPLE 7 :
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La p-aminobenzolaultonyloexbamide.
On fait bouillir dans l'appareil à reflux pendant 6 heures
350 gr. de sulfanilamide,
178 gr. de ayanate de potasse technique,
1050 gr. d'alcool dénaturé.
Après que la masse est d'abord entrée en solution, le sel de potasse du nouveau oomposé se cristallise aussitôt et forme finalement une pâte épaisse de oristaux. La masse est séparée à chaud par aspiration et encore une fois lavée aveo la quantité susdite d'alcool chaud à 90 %. Après séchage, on obtient 470 gr. d'une poudre oristalline, on agite oelle-oi aveo 50 om 3 d'eau froide et on lave ensuite aveo 50 cm3 d'une solution saturée de carbonate de potasse. On obtient environ 450 gr. du sel de potasse de la p-aminobenzolsulfonyloarbamide, c'est-à-dire à peu près 87 % de la théorie. La partie manquante est contenue dans l'eau mère sous forme de sulfanilamide et peut également être transformée en aminosulfonyloarbamide de potasse en chauffant davantage, en présence de cyanate de potasse.
Cristallisé à partir d'eau, le sel de potasse forme des pellicules incolores qui ne sont que relativement solubles dans de l'eau froide, et particulièrement peu lors de l'addition de sels de potasse ou d'alcool. En dissolvant dans quatre fois la ' quantité d'eau chaude et par addition d'acide acétique, la sul- fonyloarbamide libre cristallise en grosses aiguilles, qui oontiennent un@mol d'eau de cristallisation. Le sel de sodium est très facilement soluble dans de l'eau et réagit totalement neutre. A l'ébullition prolongée en solution neutre acide ou alcaline, le composé s'hydrolyse en sulfanilamide. L'acide libre à teneur d'eau de cristallisation se décompose approximativement à 125 à 127 en formant mousse.
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"Process for the preparation of N-sulfonylureas".
Urea derivatives starting from aromatic sulfonic acids and which are substituted in nitrogen cannot, in general, be obtained by the simple way of the reaction of ureas with sulfonic acid chlorides, like the derivatives urea corresponding to organic arboxylic acids. In the experiment of such a reaction between urea and sulphonic chloride, it separates well during the reaction of the hydrogen chloride, but it does not however form here sulphonylureas, but sulphonic acids, next to the acids. water separation products from urea, or their polymerization products, for example dicyandiamide.
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The Applicant has now found that, surprisingly, one can easily obtain the desired N-sulfonylureas of the formula:
Aryl - SO2 -NR1 - CO - NH- R2 (Aryl means an unsubstituted or substituted aromatic ring or a condensed aromatic system, R1 and R2 mean hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl radicals ), when we start from N-sulfonylamides of the formula:
Aryl - S02 - NH - R1 and that these are subjected to the methods which are usual for the transformation of amines into urea.
These consist in the reaction of cyanic acid or isooyanic acid - the latter in the form of its esters - or in the use of 'such compounds which can be transformed during the reaction into acid oy- do naitce anic or isocyanic acid or which separate these combinations, for example nitrourea, urea or urethane and the like.
In accordance with the acidic nature of sulfoamides - which reveals, in a particularly surprising manner, a reaction comparable to that of amines - salts of cyanic acid (oyanates) or of nitrourea can also be used or it can be used. there are also basic compounds or salts capable of fixing acid, such as for example sodium hydroxide. In this case, provided that there is still a hydrogen atom present at the nitrogen atom adjacent to the sulphonyl group, also the salts of the N-sulphonylurea are obtained, which react almost neutrally. in aqueous solution.
The reaction is accomplished in the final result according to the following equations:
EMI2.1
ryl-SO2-Nfi-R1 + (CON) -R2 = Aryl-So2-IdRl-CO-NH-R2.
For the case where R1 = hydrogen and that the oyanic acid derivative of potassium oyanate is used, the following reactions can be accepted:
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EMI3.1
. . ) .ryle = S42 - NH2 + KoCN = ryle - So2 - NK - Co - NH2 For sodium nitrourea: S) Aryl -SOg-NEg + HgCT-CO-NNa -N0g = lryle - S0 - NNa - CO - Ii2 + NS + H20 For urethane: 3) Aryl-S02-EH2 + H2N-Co-o-alaoyl = Aryl-S02- - 00-NEZ + alooyl - OR For urea:
EMI3.2
4) Aryl-SO2-m 2 + H21V - CO - NH2 = Aryl - SO2 - N (I) -CO-NH2.
For isocyanic acid esters: 5) ryl-SO2-NH2 + 0 = C = N -R2 = Aryl -SO2-h1H-Ca-IVi-R2.
The reaction is generally best accomplished in the presence of heat, for example at temperatures of 60 to 1000.
Insofar as the N-sulfonylureas obtained also carry hydrogen to the nitrogen atom adjacent to the sulfonyl group, they are strongly acidic compounds which give neutral alkali salts and are therefore generally poorly soluble in soda. In the other case, they are neutral compounds.
The new compounds can be used for technical purposes and as drugs. Of particular value are those compounds which have at the aromatic sulfonyl ring in the p-position, relative to the SO 2 group, an amino group and which further carry a hydrogen atom at the N atom adjacent to the sulfonyl group. They represent drugs against infectious diseases. The amino group can be presented in the free form, as shown in Example 7, or it can be introduced as an alkylated amino group (see Examples 3 to 6) with the sulfonic acid component and then be released by saponification. , or as a nitro group which is reduced to an amino group after production of the urea compound.
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EXAMPLE 1:
We heat until boiling: 50 gr. benzolsulfonamide and
28 gr. of potassium oyanate in 80 to 90% alcohol until a sample has become substantially completely soluble in water. The potassium salt of the benzolsulphonylurea was then formed which can be reoristallized from water, optionally with the addition of potassium carbonate for the reduction of the solubility.
Dissolved in water and acidified with glaoe vinegar, the free urea precipitates which, after drying, shows the melting point 170 to 1710. Yield about 90%.
EXAMPLE 2:
We heat gently:
50 gr. p-toluolsulfonamide and
25 gr. sodium nitrourea in 80-90% alcohol until the evolution of nitrogen oxide is complete. After distillation of the alcohol, the residue is poured into a large quantity of water, neutralized with sodium hydroxide and separated by suction from the undissolved starting material. From the filtrate, after acidification, the p-toluolsulfonyl-N-urea is crystallized in a yield of approximately 80%.
The residue can be recovered as a starting material from the part which remains insoluble in the alkaline solution.
By increasing the amount of nitrourea, the yield can be effectively increased further. The purification of toluolsulphonylurea is best carried out by crystallization of the potassium salt from a little water with the addition of potassium carbonate. The product crystallizes in prisms and gives, after dissolution in water and precipitation with acetic acid, the free urea at melting point = 184 to 188 with decomposition.
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. TEMPLE. 3
We heat for a few hours:
EMI5.1
50 gr. aoetylsulfanilamide and
30 gr. of potassium oyanate in 200 cm3 of alcohol and 50 cm3 of water. After cooling, the reaction product is separated by suction which, after drying, weighs 70 to 71 g. It represents the potassium salt of p-aoetylsulfanilylurea which occurred in approximately 100% crude yield. The salt is crystallized from water under the addition of potassium carbonate and then forms beautiful elongated needles. From these forms with acetic acid free urea with a melting point of 185 to 188 with decomposition.
EXAMPLE 4:
Aoetylsulfanilyl urea is obtained with an equally good yield, when 50 gr is heated to boiling. of aoetylsulfanilic amide, 50 gr, of nitrourea and 30 gr. sodium hydroxide in 80% alcohol, the heating being maintained for 5 to 6 hours.
After evaporation of the alcohol, the mass is for the most part soluble in water and consists of the sodium salt of the urea cited.
EXAMPLE 5:
We heat in a steam bath:
5 parts of aoetylsulfanilic amide,
3 parts of urea,
2 parts of soda,
15 parts of alcohol,
5 parts of water.
Ammonium carbonate or ammonium carbamate sublimates immediately appear in the refrigeration apparatus. After about 10 to 12 hours, the transformation was accomplished for about 50%, which can be recognized by the part that has become
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soluble in water. By heating more, the reaction is completed. A higher boiling point solvent can also be employed, for example butyl alcohol or other basic compounds, for example potassium hydroxide, potassium carbonate, alooplate, potassium hydroxide. sodium or a tertiary amine, whereby the reaction is actually partly accelerated.
Similar results are also obtained with urethanes, for example with ethylurethane which reacts somewhat slower than urea.
In all cases, acetylsulfanilylurea with melting point 185 to 188 is obtained with decomposition. Saponification with a lye of caustic soda or concentrated hydrochloric acid gives p-aminobenzolsulfonyl-N-urea of melting point 149 to 154 with decomposition.
EXAMPLE 6:
We heat to 1000 for an extended time:
20 gr. acetylsulfanilic amide and
12 gr. of phenylisocyanate.
The reaction product is then introduced into water and neutralized while hot with a sodium hydroxide solution and separated from the insoluble by suction after cooling. The acetic acid precipitates from the filtrate a thick and white precipitate of free urea which is crystallized by passing through the potassium salt from water with the addition of potassium carbonate. Potash salt forms beautiful needles with a melting point of 180 - 184, which can be released with a good yield with acetic acid
EMI6.1
IT- (aetylsulfanilyl) -NI-phenylurea.
Other esters of isocyanic acid bind in the same way, or even more easily to sulfonamides and then form N-sulfonylurea-N'-substituted.
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. EXAMPLE 7:
EMI7.1
P-aminobenzolaultonyloexbamide.
Boil in the reflux apparatus for 6 hours
350 gr. sulfanilamide,
178 gr. technical potash ayanate,
1050 gr. denatured alcohol.
After the mass has first gone into solution, the potash salt of the new compound immediately crystallizes and finally forms a thick paste of oristals. The mass is separated hot by suction and again washed with the aforesaid amount of hot 90% alcohol. After drying, 470 g are obtained. of an oristalline powder, it is stirred with 50 om 3 of cold water and then washed with 50 cm 3 of a saturated solution of potassium carbonate. We obtain approximately 450 gr. of the potassium salt of p-aminobenzolsulfonyloarbamide, which is about 87% of theory. The missing part is contained in the mother liquor in the form of sulfanilamide and can also be transformed into aminosulfonyloarbamide of potash by further heating, in the presence of cyanate of potash.
Crystallized from water, the potassium salt forms colorless films which are only relatively soluble in cold water, and particularly poorly when added with salts of potassium or alcohol. By dissolving in four times the amount of hot water and adding acetic acid, the free sulphonyloarbamide crystallizes in large needles, which contain one mol of water of crystallization. The sodium salt is very easily soluble in water and reacts completely neutral. On prolonged boiling in neutral acid or alkaline solution, the compound hydrolyzes to sulfanilamide. The free acid containing water of crystallization decomposes at approximately 125 to 127 forming a foam.