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Fabrication de dérivés de biguanide.
La présente invention se rapporte à la fabrication de nouveaux dérivés de la biguanide et plus spécialement elle se rapporte à la fabrication de nouveaux dérivés de la bigua- nide de formule :
RR'N- C(NX) - NH - C(NH) - NR"A dans laquelle: A représente un radical aryle, R représente un radical alkyle ou cycloalkyle et R' représente un hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, ou bien, R et R' peuvent for- mer un noyau hétérocyclique avec l'atome d'azote voisin, X représente de l'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle pourvu que, soit R', soit X soient toujours de l'hydrogène, R" représente de l'hydrogène ou un radical'alkyle et, n'importe lequel des radicaux R, R', R" et X peuvent facultativement porter un ou plusieurs substituants neutres ou basiques.
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Ces nouveaux dérivés de la biguanide trouvent des usages comme agents chimicothérapeutiques ou comme produits in-
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ternédiaires dans la fabrication d'agents chirnicothérapeutiques.
Les composés de la formule précitée dans laquelle A représente un radical aryle, qui est substitué par au moins un atome d'halogène dans les positions meta ou para par rapport à l'atome d'azote et dans laquelle R, R' et X ensemble contiennent plus d'un et moins de 8 atomes de carbone, sont utilisables notam- ment en tant qu'agents antimalaria.
Suivant l'invention, on fabrique les nouveaux dérivés de la biguanide par reaction d'une dicyandiamide substituée de formule:
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RR'ï3 - C(1dX)' 14XCl# avec une arylanine ae formule :
A N H h" dans lesquelles formules A, R, R', R" et X ont la signification donnee ci-dessus.
Dans la présente description, la nomenclature utilisée entraîne la numérotation des atomes d'azote ae la molécule de la biguanide comme suit :
N H - C (N H) - N H - C (N H) - N H
1 2 3 4
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et de ceux àe la molécule de la dicyandiamide comme suit : C1V -1V H - C (N E) - N H2
1 2 3
Les dicyandiamides substituées de la formule donnée ci-dessus et qui sont utilisées comme substances de départ peu- vent, quand X est ae l'hydrogène, être préparées par exemple suivant le procédé faisant l'objet de la demande de brevet anglais n 15793 de 1945, et, quand R' est de l'hydrogène, par exemple
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suivant le procédé faisant l'objet de la demande de brevet anglais n 26.157 de 1945.
En tant que dicyandiamides substituées convena-
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bles on peut utiliser par exemple les N3-isopropyldieyandiamide, N - ethyl-dicyandiamide, N5-methyl-iV-isopropyldicyandiamide, N3-cyclo-pentamethylènedicyandiamide, N3 : N3-diethyldicyandiamide, iV2 : N3-diisopropyldieyandîamide, N2-ethyl-N5-isopropyldicyandiamide, N2-n-propyl-N3-isopropyldicyandiamide, N :
N-dimethyldicyandiamide, 1V-methyl-N-ethyldicyandiamide, N-;nethyl-N3ethyldicyandiamide, N3-n-propyldicyandiamide, NS-methyl-N3-n-propyldicyandiamide, N3-ethyl-N5-isopropyldicyandiamide, N-ethyl-N3-n-propyldicyandiamide N3-methyl-N3-n-butyldicyandiarnide, N3-methyl-N3-sec-butyldieyan- diamide, N3-methyl-N3-isobutyldicyandiamide, N3-sec.-butyldicyan- diamide, 1V'-tert.-butyldicyandiamide, IV-n-amyldicyandiamide, N2-¯nethyl-IV-isopropyldicyandiamide, N2-methyl-N3-n-propyldicyan- diamide, N2-methyl-N3¯isobutyldicyandiamide, N2¯methyl-N3-sec.- butyldicyandiamide, N2-methyl-N3-tert.-butyldieyandiamide, N2¯ethyl-N3-n-propyldicyandiamide, N2-ethyl-N3-n-butyldicyandiamide, 1%2-ethyl-N6-n-butyldicyanàianliàe, N2-N6-n-amylàicyanàiaziàe, N2-methyl-N5-n-butyldicyandiamide, N-isopropyl-N-n-butyldicyan- diamide, N-isopropyl-N3-cyclohexyldicyandiamide, N3-isobutyl- dicyandiamide.
Comme amines de la formule donnée ci-dessus, on peut utiliser dans le procédé suivant 1'invention, par exemple, l'aniline, les p-chloroaniline, p-bromoaniline, 2-amino-6- bromonaphtalène, m-chloroaniline, p-phénétidine, p-chloro-N- methylaniline, 2:4-dichloroaniline, p-methylthioaniline,
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o-chloroaniline, 4-a:mino-3':5'-dimethyldiphenyl-ether, 4-aminodi- phenyl, 3:4-dichloroaniline, p-iodoaniline, 2-methyl-4-chloroaniline, p-nitroaniline, p-aminobenzonitrile, rn-aminobenzonitrile, o-tolui- -dine, m-toluidine, p-toluiaine, 2:6-dichloroaniline, 3:5 dichloro- aniline, 2:3-dichloroaniline, 2:5-dichloroaniline, 3:4:5-trichloro-
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aniline, 5-chloro-4-;uethylaniline, m-bromoaniline, m-iodoaniline, -
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b-chloro-4-broiaoaniline, 5-ch7.oro-4-iodoa.niline, Ó:
4-dibromo- aniline, 5:4-diiodoaniline, b-chloro-4-fluoroaniline, 5:5-àichloro- 4-broillo aniline, 3:5-ctichlora-4-iodoaniline, 3-iodo-4-chloroaniline, 5-bro<ao-4-chloroaniLine, 4-chloro-o-methylani.Line, b-chloro-4- auethylaniline, 4-chloro-3-nitroaniline et 3-chloro-4-nitroeiiiline.
On peut opérer aisément la réaction en chauffant la
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dicyandiainide substituée avec un sel de l'arylamine en présence d'un solvant, par exe,uple l'eau ou lef3-ethoxyethanol.
Les exemples suivants, dans lesquels les parties sont exprimées en poicis, illustrent l'invention sans la limiter: EXEMPLE 1
On chauffe à reflux un melange de le,6 parties de
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3-isopropyldicyandiamide aissoutes dans 25 parties d'eau et de 24,6 parties de chlorhydrate de p-chloroaniline dissoutes dans 200 parties d'eau. Apres 2 heure environ, un soliae cristallin commence à se séparer. On continue à chauffer à reflux encore pendant une heure et on laisse ensuite refroidir la masse, et on obtient alors une epaisse masse de cristaux. On les filtre et les lave avec un peu d'eau froide.
Ensuite, on les redissout dans l'eau chaude et on clarifie la solution en chauffant à re- flux pendant 15 minutes en presence de charbon décolorant, puis on filtre, laisse refroidir et cristalliser. On obtient ainsi
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le chlorhydrate de 141-p-chlorphenyl-N5-isopropyl-biguanide, qui fond à 244-245 C.
EMI4.5
EXE-jiPLL 2
23 parties ae p-bromoaniline sont mises en suspension dans de l'eau et on y ajoute suffisamment d'acide chlorhydrique pour obtenir une solution tout juste acide au Rouge Congo. On porte ensuite cette solution à 375 parties en la diluant avec de l'eau et on y ajoute 12,6 parties de N-isopropyl-dicyandiamide.
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Le melange est chauffé à reflux pendant 3 heures et on le laisse ensuite refroidir. On filtre le solide qui se sépare et on le lave avec un peu d'eau. La recristallisation dans l'eau, après clarification de la solution avec du charbon décolorant, donne un produit qui présente une teinte brunâtre et une légère odeur de p-bromoaniline. On met le produit en suspension dans un peu d'acétone anhydre, on agite pendant 10 minutes, puis on filtre et lave avec un peu d'acétone. Une nouvelle recristallisation dans l'eau donne le.chlorhydrate de N1-p-bromophényl-N5-isopropyl- biguanide pur qui fond à 246 C.
EXEMPLE 3
On chauffe à reflux 21 parties de chlorhydrate de 6-brom-2-naphthylamine mises en suspension dans 400 parties d'eau et on y ajoute 50 parties de ss-éthoxyéthanol en vue de donner une solution claire. On ajoute ensuite une solution de 12,6 par- ties de N3-isopropyldicyandiamide dans 50 parties d'eau et on continue à chauffer à reflux pendant 3 heures. Par refroidisse- ment, un solide se sépare. Celui-ci est filtré, lavé dans un peu d'eau et recristallisé dans l'acide acétique glacial, ce qui donne le chlorhydrate de Nl-6-brom-2-naphthyl-N5-isopropyl- biguanide, qui fond à 252 C. L'hydrochlorhydrate est mis en. suspension dans un peu d'alcool et chauffé presque à ébullition.
On ajoute prudemment une solution de soude caustique jusqu'à ce que l'on obtienne une solution claire, alcaline au Jaune Clayton. Par refroidissement, les cristaux se déposent. Ceux-ci sont filtrés et recristallisés dans de l'alcool dilué, ce qui donne la Nl-6-brom-2-naphthyl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 183 C.
EXEMPLE 4
On bout à reflux pendant 3 heures un mélange de 12,6
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parties de N-isopropyldicyandiamide et Parties de chlorhydrate de m-chloroaniline dissoutes dans 250 parties d'eau. Cette solu- tion est refroidie et on amorce la cristallisation en grattant la paroi du récipient avec une baguette de verre. Les cristaux sont filtres, lavés dans un peu d'eau froide puis séchés. On les met ensuite en suspension dans 50 parties d'acétone, on agite pendant 10 minutes, filtre et lave avec un peu d'acétone.
La recristallisation dans l'eau donne ensuite le chlorhydrate de N1-m-chlorphényl-N5-isopropylbiguanide pur qui fond à 232 C.
EXEMPLE 5
21,6 parties de chlorhydrate de p-toluidine, dissoutes dans 150 parties d'eau, sont ajoutées à 11,2 parties de N3- éthyldicyandiamide, et le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures. La ¯nasse est ensuite refroidie et filtrée. On provoque la cristallisation du filtrat en grattant la paroi du récipient avec une baguette de verre et les cristaux sont filtrés, lavés dans un peu d'eau et séchés. On les agite ensuite pendant 10 minutes dans un peu d'acétone, on filtre et sèche les cristaux, après quoi leur point de fusion passe de 212-217 C, à 219 -221 C.
Finalement, la recristallisation dans l'alcool absolu donne le chlorhydrate de N1-p-tolyl-N5-éthylbiguanide pur, qui fond à 222 -3 C.
EXEMPLE 6
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 12,6 parties de N3-isopropylidicyandiamide, 19 parties de chlor- hydrate de p-phénétidiae et 150 parties d'eau. On le refroidit ensuite et les cristaux précipités sont filtres et lavés avec un peu d'eau. La substance séchee est délayée avec un peu d'acétate d'éthyle, filtrée, lavee avec de l'acétate d'éthyle et séchée.
On la redissout ensuite dans l'eau chaude, on clarifie la solution
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en chauffant à reflux pendant 10 minutes en présence de charbon décolorant, puis. on filtre et laisse refroidir et cristalliser.
On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-phénétyl-N5-isopropyl- biguanide, qui fond à 240 C.
En utilisant approximativement 1 proportion moléculaire
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de 1%5-isopropylàicyanàiamiàe pour 1 à 1,5ppopprtions moléculaires du chlorhydrate d'amine aromatique approprie, on obtient de la même façon que celle décrite dans l'exemple 6; EXEMPLE 7
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Le chlorhydrate de N1-p-chlorophényl-N1-inëthyl-N5- isopropyl-biguanide, P. F. 235-6 C.
EXEMPLE 8
Le chlorhydrate de Nl-(2:4-dichlorophenyl)-N5- isopropylbiguanide, P.F'. 249 C.
EXEMPLE 9
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Le chlorhydrate de Nl-p-méthylthiolphényl-N5-isopropyl- biguanide, P.F'. 244 C.
EXEMPLE 10.
Le chlorhydrate de Nl-o-chlorophényl-N5-isopropyl- biguanide, P. F. 234-5 C.
EXEMPLE 11
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Le chlorhydrate de Nl-phényl-N5-isopropylbiguanide, P. F. 235-6 C.
EXEMPLE 12
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Le chlorhydrate de N1-p-(i:5'-dimëthylphénoxy)phényl- N5-isopropylbiguanide, P. F. 236-8 C.
EXEMPLE 13
Le chlorhydrate de Nl-(diphényl-4)-N5-isopropyl- biguanide. P. F. 253-4 C.
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EXEMPLE 14
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 12,6 parties de N3-isopropyldicyandiamide, 22 parties de chlorhydrate de 3:4-dichloroaniline et 100 parties de0 -éthoxyéthanol.
On le laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se séparent sont filtres et laves avec un peu de /- -éthoxyéthanol. Par addition de 3 volumes d'acétate d'éthyle à la liqueur mère on obtient une nouvelle récolte ce cristaux. La substance totale ainsi obtenue est dissoute dans de l'alcool bouillant, on clarifie la solution en chauffant à reflux pendant 15 minutes avec du charbon décolorant, puis on filtre, laisse refroidir et cristallise. On obtient donc ainsi le chlorhydrate de N1-3:4-dichlorophényl- N5-isopropylbigua- nide, qui fond à 244-5 C.
D'une manière correspondante, on prépare à partir de la 3-chloro-4-bromoaniline et de la 3-chloro-4-iodoaniline respectivement le monochlorhydrate de N1-(3-chloro-4-bromophenyl)- N5-isopropylbiguanide, P. F. 226 C, et le chlorhydrate de N1-(3-chloro- -4-iodophényl)-N5 -isopropylbiguanide, P. F. 219 C.
EXEMPLE 15
On chauffe à reflux pendant heures un mélange de 12,6 parties de N3-isopropyldicyandiamide, 26 parties de chlorhydra- te de p-iodoaniline, et 100 parties de (3 -éthoxy-éthanol. On le refroidit ensuite on y ajoute 200 parties d'acétate d'éthyle et on laisse reposer le mélange pendant 1 heure. Les cristaux qui se séparent sont filtrés et laves avec un mélange de? -éthoxyéthanol et d'acetate d'éthyle. On les aissout dans de l'eau bouillante, on clarifie la solution en chauffant à reflux penaant 10 minutes en présence de charbon décolorant, puis on filtre et laisse refroidir.
Les cristaux qui se séparent sont filtrés ,lavés et séchés. On obtient donc le chlorhydrate de N1-p-iodophényl-N5-isopropyl- biguanide, qui fond à 239 C.
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De la même façon que celle décrite dans les exemples 13 et 14, en utilisant approximativement 1 proportion moléculaire de N-isopropyldicyandiamide pour 1 à 1,5 proportions moléculaires du chlorhydrate d'amine aromatique approprié, on obtient : EXEMPLE 16
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Le chlorhydrate de Nl-(4-chloro-2-méthylphényl)¯N5¯ is,opropyl-biguanide, P.F. 239-2400C.
EXEMPLE 17 Le chlorhydrate de Nl-p-nitrophényl-N5-isopropyl- biguanide, P. F. 254 C.
EXEMPLE 18
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Le chlorhydrate de Nl-p-cyanophényl-N5-isopropyl- biguanide, P. F. 239-41 C.
EXEMPLE 19
Le chlorhydrate de Nl-m-cyanophenyl-N5-isopropyl- biguanide, P.f. 220-21 C.
EXEMPLE 20
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Le chlorhydrate de Nl-o-tolyl-N5-isopropylbiguanide, P.F. 237 C.
EXEMPLE 21
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Le chlorhydrate de Nl-p-tolyl-à5-isopropylbiguanide, P.F. 240 C.
EXEMPLE 22
Le chlorhydrate de Nl-m-tolyl-N5-isopropylbiguanide, P. F. 216-17 C.
EXEMPLE 23
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Le chlorhydrate de Nl-(2:6-dichlorphényl)-N5¯isopropyl- biguanide, P. F. 245-6 C.
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EXEMPLE 24
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Le chlorhydrate de N1-(û:5-cLichlorophenyl)-N5isoprop;=lbiguanice, P.F. 239-400C.
EY..E),iPLE ;:5 Le chlorhydrate de Nl-(2:S-d.ichlorophényl)-I15-isopropyl- biguanide, P. F. 245-60C.
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1}:J<J:'PL}i, 26 Le chlorhydrate de Nl-(2:5-àichlorophenyl)-N5-isopro- pylbiguanide, P.F. 234-50C.
EXEMPLE 27
On chauffe à ébullition à reflux un mélange de 12,6
EMI10.3
parties de N8-isopropyldicyandia:nide, 25,6 parties de chlorhydrate de 3:4:5-trichloroa:niline et 100 parties d'eau. On ajoute suffisam- ment de/3 -éthoxyéthanol en vue d'arriver à une solution complète et on bout le mélange durant 3 heures. On le laisse ensuite refroi- dir et un amas de cristaux se sépare, Celui-ci est filtré et lavé avec du ss -ethoxyéthanol en solution aqueuse. On le dissout Pnsui- te dans de l'alcool bouillant, on clarifie la solution en chauf- fantà reflux pendant 15 minutes avec du charbon décolorant, ,.luis on filtre et laisse refroidir. Les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés et séchés.
On obtient ainsi le chlorhydrate
EMI10.4
de Nl-(3:4:5-trichlorophenyl)-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 254-5 C.
EXEMPLE 28
On chauffe à reflux pendant 90 minutes un mélange de
EMI10.5
14 parties ae N5-.nethyl-u-isopropyldicyandi amiâe, 18 parties de chlorhydrate de p-chloroaniline, et de 150 parties d'eau. On le qui laisse ensuite refroidir et les cristaux/se déposent sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. Ceux-ci sont délayés avec un peu d'acé- n tate d'éthyle, puis filtrés et lavés à 1-'acétate d'éthyle. On les
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dissout ensuite dans l'eau bouillante, on clarifie la solution en chauffant à reflux pendant 10 minutes en présence de charbon décolorant, puis on filtre et laisse refroidir. Les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés et séchés.
On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-chloro/phényl-N5-
EMI11.1
méthyl-N5-isopropylbiguaizicie, qui fond à 245-6 C.
D'une manière identique à celle décrite dans l'exemple 28, on obtient : EXEMPLE 29
EMI11.2
Le chlorhydrate de Nl-o-chlorophény7:-N5-méthyl=N5- isopropylbiguanide, P.F. 227 C.
EXEMPLE 30
Le chlorhydrate'de Nl-m-chlorophényl-N5-méthyl-N5- isopropylbiguanide, P.F. 234 C.
EXEMPLE 31
EMI11.3
Le chlorhydrate de N1-p-nitriphényl-N5-méthyl-N5- isopropylbiguanide, P.F. 249 C.
EXEMPLE 32
Le chlorhydrate de Nl-p-cyanophényl-N5-méhtyl-N5- isopropylbiguanide, P.F. 252-3 C.
EXEMPLE 33
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de
EMI11.4
1,4 parties ae N-méthyl-t3-isopropyldicyandiamide, 28 parties de chlorhydrates de p-iodcaniline et 200 parties de /3-éthoxyé- thanol. On laisse refroidir le mélange et les cristaux qui se séparent sont filtrés et lavés avec un peu de 3 -éthoxy-éthanol.
On les dissout ensuite dans de l'eau bouillante et on clarifie la solution par ébullition pendant 10 minutes en présence de charbon décolorant, puis on filtre et laisse refroidir. Les
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cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés et séchés. On ob-
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tient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-iodophényl-U5---Tuéthyl-l5- isopropylbiguanide, qui fond à 243-4 C.
EXEMPLE 34
On chauffe à reflux pendant 30 minutes un mélange
EMI12.2
de 1b,2 parties de N3-cyclopent,tméthylène-dicyandia,.lide, 18 parties de chlorhyarate de p-chloroaniline et 100 parties d'eau.
On laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se séparent sont filtres et lavés avec un peu d'eau. La substance séchée est dé- layée avec un peu d'acetate d'éthyle, filtrée et lavée avec de l'acétate d'éthyle. On la dissout ensuite dans de l'eau bouil- lante et on clarifie la solution par ébullition pendant 10 minutes avec du charbon décolorant, ensuite on filtre et on laisse refroidir et cristalliser. On obtient ainsi le chlorhydra-
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te de Nl¯p-chlorophényl-N5-cyclopentaéthylènebiguide, qui fond à 252-3 C.
EMI12.4
b;}CI!;JJ? .L E 35 On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 14 parties de N':N 5-diêthyldicyandiamide, 18 parties de chlor- hydrate de p.chloroaniline et 100 parties d'eau. On laisse re- froidir, les cristaux qui se séparent sont filtrés et recris- tallisés dans l'eau.
On les dissout dans de l'alcool dilué et on alcalinise la solution avec une solution de soude caustique.
La base liberée est filtree, lavée dans l'eau et recristallisée
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dans de l'alcool dilué. On obtient ainsi le NI-p-chlorophënyl- N5:Nb-àiéthylbiguaniâe, qui fond à 157 C. EXEMPLE 36
On porte à ébullition à reflux un mélange de 16,8
EMI12.6
parties de N2:NP-àiisopropylàicyandiamide, 24,6 parties de chlorhydrate de p-chloroaniline et 150 parties d'eau. On y
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ajoute un peu de /4-éthoxyéthanol en vue d'obtenir une solution complète et on fait bouillir le mélange pendant 3 heures. On laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se séparent sont filtrés et lavés dans l'eau. On les dissout ensuite dans de l'aci- de chlorhydrique 2N froid, on filtre la solution et le filtrat est traite par de l'hydrate d'ammonium jusqu'à ce qu'il soit tout juste acide vis-à-vis du Rouge Congo.
Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau et recristallisé dans l'eau. On obtient ainsi le
EMI13.2
chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-à4:N5-àiisopropylbiguaniàe, qui fond à 254 C.
EXEMPLE 37
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 15,4
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parties de N2-éthyl-N3-isopropyldicyandiamide, 18 parties de chlor- hydrate de p-chloroaniline et 100 parties d'eau. On laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés dans l'eau et séchés. On les délaye ensuite avec un peu d'acétate d'éthyle, on filtre et lave avec de l'acétate d'éthyle; on les dis- sout ensuite dans l'eau bouillante et on clarifie la solution en chauffant à reflux pendant 10 minutes avec du charbon décolorant, puis on filtre et laisse refroidir. Les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés et séchés. On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-N4-éthyl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 234-50C.
De la même manière que celle décrite dans l'exemple 37, en utilisant approximativement 1 proportion moléculaire
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de l'a. N2:NÔ-àia.lkylàicyandiamiàe appropriée et 1,1 à 1,5 propor- tions moléculaires de chlorhydrate de p-chloroaniline, on obtient: EXEMPLE 38
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Le cnlorhydrate de Nl-p-chloropényl-N4-n-propyl-N5- isopropylbiguanide, P. F. 235-6 C.
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EXEMPLE 39
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Le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-I14:N-di<aéthyL- biguanide, P.F. 250 C.
EXEMPLE 40
EMI14.2
Le chlorhydrate de Nl¯p-chlorophènyl-N4-méthyl-N5- éthylbiguanide, P.F. 215 C.
EXEMPLE 41
EMI14.3
Le chlorhydrate ùe l1-p-chlorophényl-N4-méthyl-N5-n- butylbiguanide, P. F. 175-6 C.
EXEMPLE 42
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de
EMI14.4
18,2 parties de N2-isopropyl-N3-n-butyldicYDndiamide 19,1 parties de chlorhydrate de p-phénétidine et 150 parties d'eau. On le refroidit ensuite, on y ajoute 60 parties d'acide chlorhydrique 2N et on agite le mélange pendant 15 minutes. La solution est filtree et le filtrat est traité par une solution d'ammoniaque concentrée jusqu'à ce qu'il soit tout juste acide vis-à-vis du
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Rouge-Congo. Le précipité de chlorhydrate de Nl-p-phénétyl-N4- isopropyl-N5-n-butylbiguanide est filtré, lavé avec de l'eau et recristallisé dans l'eau. Il fond alors à 199 C.
EXEMPLE 43
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de
EMI14.6
IU,4 parties de N-isopropyl-N5-cyclohexyldicyandiaïde, 24,6 parties de chlorhydrate de p-chloroaniline, 200 parties d'eau et
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100 parties de g -éthoxy6thanol. On laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se deposent sont filtrés et lavés avec de 1';:au.
EMI14.8
On les dissout ensuite dans du1-éthoxyéthanol bouillant, on clarifie la solution par ébullition pendant 15 minutes en présence de charbon décolorant, on filtre et laisse refroidir. Les cris- (1 taux qui se séparent sont filtrés, lavés et séchés. On obtient
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EMI15.1
ainsi le chlorhydrate de N1-p-chlorophényl-N4-isopropyl-N5- cyclohexylbiguanide, qui fond à 238-90C.
EXEMPLE 44
On chauffe à reflux pendant 90 minutes un mélange
EMI15.2
de 14 parties de Nô-iqobutylàicyandiamiàe, 18 pa.rties de chlor- hydrate de p-chloroaniline et 150 parties d'eau. On le laisse ensuite refroidir et les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. On les délaye ensuite avec un peu d'acé- tate d'éthyle, on filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle et fi- nalement recristallise dans l'eau. On obtient ainsi le chlorhydra-
EMI15.3
te de Nl-p-ctàorophényl-N5-isobutylbiguaniàe, qui fond à 2360C. EXEMPLE 45
On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes un mé-
EMI15.4
lange de 4,0 parties de N6:N6-àiéthylàicyanàiamiâe, 4,7 parties de chlorhydrate de m-chloroaniline et 10 parties de;.1-éthoxyétha- nol.
On refroidit le mélange, on le dilue avec de l'acétate d'éthy- le et le solide cristallin est filtré et lavé à l'acétate d'éthyle.
Puis, on le sèche et le purifie par cristallisation dans l'eau, ce qui donne le chlorhydrate de Nl-m-chlororphényl-N5-diéthylbiguanide, P. F. 226-2270C.
EXEMPLE 46
A une solution de 8,9 parties de chlorhydrate, de 3-
EMI15.5
chloro-4-méthylaniline dans 50 parties àe /5-éthoxyéthanol mainte- nue à ébullition sous un condenseur à reflux, on ajoute 6,3 parties de N3-isopropyldicyandiamide. Après quelques minutes on refroidit le mélange, on le dilue avec 100 parties d'acétate d'éthyle et le précipité cristallin ,est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle et séché à 65 C. On le recristallise ensuite dans l'eau et on obtient
EMI15.6
le chlorhydrate de Nl-(3-chloro-4-méthylphényl)-N5-isopropyl'bigua- nide. Il a un point de fusion de 256 C.
<Desc/Clms Page number 16>
EXEMPLE 47
On fait bouillir à reflux pendant 105 minutes un mé- lange de 4,1 parties de N3-éthyldicyandiamide, 8,0 parties de chlorhydrate de p-bromoaniline et 20 parties de ss-éthoxyéthanol.
On le refroidit ensuite et le solide cristallin est filtré et dis- sous dans de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre la solution, on la neutralise avec de l'ammoniaque et on y ajoute du sel ordinaire. Le chlorhydrate de N1-p-bromophényl-N5-éthylbiguanide, précipité par ce moyen, est filtré et purifié par cristallisation dans l'eau. Son point de fusion est de 233-234 C.
EXEMPLE 48
6,7 parties de chlorhydrate de p-fluc@aniline sont dis- soutes dans 30 parties de/-éthoxyéthanol à l'ébullition et on y ajoute 6,3 parties de N3-isopropyldicyandiamide. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on y ajoute 30 parties d'acé- tate d'éthyle et on filtre le précipité cristallin. On le lave à l'acétate d'éthyle, le sèche à 65 C., et le cristallise dans l'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-fluorophényl-N5- isopropylbiguanide, dont le point de fusion est de 250-251 C.
EXEMPLE 49
A une solution bouillante de chlorhydrate de 3-chloro- 4-méthylaniline (de 7,1 parties de 3-chloro-4-méthylaniline) dans 50 parties de ss-éthoxyéthanol on ajoute 8 parties de N3-isopropyl- dicyandiamide. Après avoir chauffé à reflux pendant 5 minutes on laisse refroidir le mélange, on ;;;ajoute 100 parties d'acétate d'éthyle et le solide est filtré, lave et séché. On le cristallise ensuite dans l'eau, et on obtient ainsi le chlorhydrate de N1- 3-chloro-4-méthylphényl-N5-isopropylbiguanide, P.F. 256 C.
EXEMPLE 50
D'une manière identique, si, au lieu de la 3-chloro- 4-méthylaniline, on utilise la 4-chloro-3-méthylaninine, on obtient
<Desc/Clms Page number 17>
le chlorhydrate de Nl-4-chloro-5-méthylphényl-N5-isopropyl- biguaniae, P.F. 243-2450C.
REVENDICATIONS ---------------------------
1.- Procédé de fabrication de nouveaux dérivés de biguanide de la formule :
RR'N-C(NX)-NH-C(NH) -NR"A où A représente un radical aryle, R un radical alkyle ou cycloal- kyle et R' de l'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, R et R' pouvant aussi former un noyau hétérocyclique avec l'atome d'azote voisin, X représente de l'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, pourvu que R' ou X soit toujours de l'hydrogène, R" représente de l'hydrogène ou un radical alkyle, et n'importe lequel des radicaux R, R', R" et X, ou tous, peuvent facultativement porter un ou plusieurs substituantsheutres ou basiques, lequel procédé comprend la réaction d'une dicyandiamide substituée de formule :
RR'N-C(NX)-NH-CN avec une arylamine de formule :
A N H R" où A, R, R', R" et X ont la signification donnée ci-dessus.
<Desc / Clms Page number 1>
Manufacture of biguanide derivatives.
The present invention relates to the manufacture of new derivatives of biguanide and more especially it relates to the manufacture of new derivatives of biguanide of formula:
RR'N- C (NX) - NH - C (NH) - NR "A in which: A represents an aryl radical, R represents an alkyl or cycloalkyl radical and R 'represents a hydrogen or an alkyl or cycloalkyl radical, or else , R and R 'can form a heterocyclic ring with the neighboring nitrogen atom, X represents hydrogen or an alkyl or cycloalkyl radical provided that either R' or X are always hydrogen, R "represents hydrogen or an alkyl radical and, any of the radicals R, R ', R" and X may optionally bear one or more neutral or basic substituents.
<Desc / Clms Page number 2>
These new biguanide derivatives find uses as chemotherapeutic agents or as inductants.
EMI2.1
intermediates in the manufacture of chemotherapeutic agents.
The compounds of the above formula in which A represents an aryl radical, which is substituted by at least one halogen atom in the meta or para positions with respect to the nitrogen atom and in which R, R 'and X together contain more than one and less than 8 carbon atoms, can be used especially as antimalarial agents.
According to the invention, the new derivatives of biguanide are produced by reacting a substituted dicyandiamide of formula:
EMI2.2
RR'ï3 - C (1dX) '14XCl # with an arylanine ae formula:
A N H h "in which formulas A, R, R ', R" and X have the meaning given above.
In the present description, the nomenclature used results in the numbering of the nitrogen atoms of the biguanide molecule as follows:
N H - C (N H) - N H - C (N H) - N H
1 2 3 4
EMI2.3
and those with the dicyandiamide molecule as follows: C1V -1V H - C (N E) - N H2
1 2 3
The substituted dicyandiamides of the formula given above and which are used as starting substances can, when X is hydrogen, be prepared, for example, according to the process which is the subject of British patent application No. 15793 of 1945, and, when R 'is hydrogen, for example
<Desc / Clms Page number 3>
according to the process which is the subject of British patent application No. 26.157 of 1945.
As substituted dicyandiamides suitable
EMI3.1
bles one can use for example N3-isopropyldieyandiamide, N - ethyl-dicyandiamide, N5-methyl-iV-isopropyldicyandiamide, N3-cyclo-pentamethylenedicyandiamide, N3: N3-diethyldicyandiamide, iV2: N3-diisopropyldicyandiamide -amide, N3-cyclo-pentamethylenedicyandiamide, N3: N3-diethyldicyandiamide, iV2: N3-diisopropyldicy-amide, N3-diisopropyldicy -amide , N2-n-propyl-N3-isopropyldicyandiamide, N:
N-dimethyldicyandiamide, 1V-methyl-N-ethyldicyandiamide, N-; nethyl-N3ethyldicyandiamide, N3-n-propyldicyandiamide, NS-methyl-N3-n-propyldicyandiamide, N3-ethyl-N5-isopropyldicyandiamide, N-ethyl-N3-N3 -propyldicyandiamide N3-methyl-N3-n-butyldicyandiarnide, N3-methyl-N3-sec-butyldieyan- diamide, N3-methyl-N3-isobutyldicyandiamide, N3-sec.-butyldicyan- diamide, 1V'-tert.-butyldicyandiamide, IV -n-amyldicyandiamide, N2-¯nethyl-IV-isopropyldicyandiamide, N2-methyl-N3-n-propyldicyandiamide, N2-methyl-N3¯isobutyldicyandiamide, N2¯methyl-N3-sec.- butyldicyandiamide, N2-methyl-N3 -tert.-butyldieyandiamide, N2¯ethyl-N3-n-propyldicyandiamide, N2-ethyl-N3-n-butyldicyandiamide, 1% 2-ethyl-N6-n-butyldicyanàianliàe, N2-N6-n-amylàicyanàiaziàe, N2-methyl- N5-n-butyldicyandiamide, N-isopropyl-Nn-butyldicyandiamide, N-isopropyl-N3-cyclohexyldicyandiamide, N3-isobutyl-dicyandiamide.
As amines of the formula given above, there may be used in the process according to the invention, for example, aniline, p-chloroaniline, p-bromoaniline, 2-amino-6-bromonaphthalene, m-chloroaniline, p -phenetidine, p-chloro-N- methylaniline, 2: 4-dichloroaniline, p-methylthioaniline,
EMI3.2
o-chloroaniline, 4-a: mino-3 ': 5'-dimethyldiphenyl-ether, 4-aminodiphenyl, 3: 4-dichloroaniline, p-iodoaniline, 2-methyl-4-chloroaniline, p-nitroaniline, p- aminobenzonitrile, rn-aminobenzonitrile, o-tolui- -dine, m-toluidine, p-toluiaine, 2: 6-dichloroaniline, 3: 5 dichloroaniline, 2: 3-dichloroaniline, 2: 5-dichloroaniline, 3: 4: 5-trichloro-
EMI3.3
aniline, 5-chloro-4-; uethylaniline, m-bromoaniline, m-iodoaniline, -
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EMI4.1
b-chloro-4-broiaoaniline, 5-ch7.oro-4-iodoa.niline, Ó:
4-dibromoaniline, 5: 4-diiodoaniline, b-chloro-4-fluoroaniline, 5: 5-aichloro-4-broillo aniline, 3: 5-ctichlora-4-iodoaniline, 3-iodo-4-chloroaniline, 5 -bro <ao-4-chloroaniLine, 4-chloro-o-methylani.Line, b-chloro-4- auethylaniline, 4-chloro-3-nitroaniline and 3-chloro-4-nitroeiiiline.
The reaction can be easily carried out by heating the
EMI4.2
dicyandiainide substituted with an arylamine salt in the presence of a solvent, eg, uple water or β-ethoxyethanol.
The following examples, in which the parts are expressed in poicis, illustrate the invention without limiting it: EXAMPLE 1
A mixture of the, 6 parts of
EMI4.3
3-isopropyldicyandiamide dissolved in 25 parts of water and 24.6 parts of p-chloroaniline hydrochloride dissolved in 200 parts of water. After about 2 hours, a crystalline soliae begins to separate. Heating is continued under reflux for a further hour and the mass is then allowed to cool, and a thick mass of crystals is obtained. They are filtered and washed with a little cold water.
Then they are redissolved in hot water and the solution is clarified by reheating for 15 minutes in the presence of decolorizing carbon, then filtered, allowed to cool and crystallize. We thus obtain
EMI4.4
141-p-chlorphenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, which melts at 244-245 C.
EMI4.5
EXE-jiPLL 2
23 parts of p-bromoaniline are suspended in water and enough hydrochloric acid is added to obtain a just acidic solution in Congo Red. This solution is then brought to 375 parts by diluting it with water and 12.6 parts of N-isopropyl-dicyandiamide are added thereto.
<Desc / Clms Page number 5>
The mixture is heated at reflux for 3 hours and then allowed to cool. The solid which separates is filtered off and washed with a little water. Recrystallization from water, after clarification of the solution with decolorizing charcoal, gives a product which exhibits a brownish tint and a slight odor of p-bromoaniline. The product is suspended in a little anhydrous acetone, stirred for 10 minutes, then filtered and washed with a little acetone. Further recrystallization from water gives pure N1-p-bromophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride which melts at 246 C.
EXAMPLE 3
21 parts of 6-brom-2-naphthylamine hydrochloride suspended in 400 parts of water are refluxed and 50 parts of ss-ethoxyethanol are added thereto to give a clear solution. Then a solution of 12.6 parts of N3-isopropyldicyandiamide in 50 parts of water is added and the heating is continued under reflux for 3 hours. On cooling, a solid separates. This is filtered, washed in a little water and recrystallized from glacial acetic acid to give Nl-6-brom-2-naphthyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, which melts at 252 C. The hydrochloride salt is put in. suspended in a little alcohol and heated almost to a boil.
Add a caustic soda solution cautiously until a clear, alkaline Clayton Yellow solution is obtained. On cooling, the crystals settle. These are filtered and recrystallized from dilute alcohol, yielding Nl-6-brom-2-naphthyl-N5-isopropylbiguanide, which melts at 183 C.
EXAMPLE 4
A mixture of 12.6 is boiled at reflux for 3 hours.
<Desc / Clms Page number 6>
parts of N-isopropyldicyandiamide and Parts of m-chloroaniline hydrochloride dissolved in 250 parts of water. This solution is cooled and crystallization is initiated by scraping the wall of the vessel with a glass rod. The crystals are filtered, washed in a little cold water and then dried. They are then suspended in 50 parts of acetone, stirred for 10 minutes, filtered and washed with a little acetone.
Recrystallization from water then gives pure N1-m-chlorphenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride which melts at 232 ° C.
EXAMPLE 5
21.6 parts of p-toluidine hydrochloride, dissolved in 150 parts of water, are added to 11.2 parts of N3-ethyldicyandiamide, and the mixture is heated under reflux for 3 hours. The trap is then cooled and filtered. The filtrate is crystallized by scraping the wall of the vessel with a glass rod and the crystals are filtered, washed in a little water and dried. They are then stirred for 10 minutes in a little acetone, the crystals are filtered and dried, after which their melting point changes from 212-217 C to 219-221 C.
Finally, recrystallization from absolute alcohol gives pure N1-p-tolyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride, which melts at 222 -3C.
EXAMPLE 6
A mixture of 12.6 parts of N3-isopropylidicyandiamide, 19 parts of p-phenetidia hydrochloride and 150 parts of water is refluxed for 3 hours. It is then cooled and the precipitated crystals are filtered and washed with a little water. The dried substance is diluted with a little ethyl acetate, filtered, washed with ethyl acetate and dried.
It is then redissolved in hot water, the solution is clarified
<Desc / Clms Page number 7>
by heating at reflux for 10 minutes in the presence of decolorizing carbon, then. it is filtered and left to cool and crystallize.
In this way Nl-p-phenethyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride is obtained, which melts at 240 ° C.
Using approximately 1 molecular proportion
EMI7.1
from 1% 5-isopropylàicyanàiamiàe to 1 to 1.5 molecular pppopprtions of the appropriate aromatic amine hydrochloride, one obtains in the same manner as that described in example 6; EXAMPLE 7
EMI7.2
N1-p-Chlorophenyl-N1-inëthyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, P. F. 235-6 C.
EXAMPLE 8
Nl- (2: 4-dichlorophenyl) -N5-isopropylbiguanide hydrochloride, P.F '. 249 C.
EXAMPLE 9
EMI7.3
Nl-p-methylthiolphenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, P.F '. 244 C.
EXAMPLE 10.
Nl-o-chlorophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, P. F. 234-5 C.
EXAMPLE 11
EMI7.4
Nl-Phenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, P. F. 235-6 C.
EXAMPLE 12
EMI7.5
N1-p- (i: 5'-dimethylphenoxy) phenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, P. F. 236-8 C.
EXAMPLE 13
Nl- (Diphenyl-4) -N5-isopropyl-biguanide hydrochloride. P. F. 253-4 C.
<Desc / Clms Page number 8>
EXAMPLE 14
A mixture of 12.6 parts of N3-isopropyldicyandiamide, 22 parts of 3: 4-dichloroaniline hydrochloride and 100 parts of0 -ethoxyethanol is refluxed for 3 hours.
It is then allowed to cool and the crystals which separate are filtered and washed with a little / - -ethoxyethanol. By adding 3 volumes of ethyl acetate to the mother liquor, a new crop of this crystals is obtained. The total substance thus obtained is dissolved in boiling alcohol, the solution is clarified by heating under reflux for 15 minutes with decolorizing carbon, then filtered, allowed to cool and crystallized. Thus, N1-3: 4-dichlorophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride is obtained, which melts at 244-5 C.
In a corresponding manner, from 3-chloro-4-bromoaniline and 3-chloro-4-iodoaniline, respectively, N1- (3-chloro-4-bromophenyl) - N5-isopropylbiguanide monohydrochloride is prepared, PF 226 C, and N1- (3-Chloro- -4-iodophenyl) -N5 -isopropylbiguanide hydrochloride, mp 219 C.
EXAMPLE 15
A mixture of 12.6 parts of N3-isopropyldicyandiamide, 26 parts of p-iodoaniline hydrochloride, and 100 parts of (3-ethoxy-ethanol) is refluxed for hours. It is then cooled and 200 parts of p-iodoaniline hydrochloride are added thereto. ethyl acetate and the mixture is allowed to stand for 1 hour The crystals which separate are filtered and washed with a mixture of? -ethoxyethanol and ethyl acetate, dissolved in boiling water, followed by a mixture of ethyl acetate. clarifies the solution by heating under reflux for 10 minutes in the presence of decolorizing carbon, then filtered and allowed to cool.
The crystals which separate are filtered, washed and dried. N1-p-iodophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride is thus obtained, which melts at 239 C.
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In the same way as that described in Examples 13 and 14, using approximately 1 molecular proportion of N-isopropyldicyandiamide to 1 to 1.5 molecular proportions of the appropriate aromatic amine hydrochloride, one obtains: EXAMPLE 16
EMI9.1
Nl- (4-Chloro-2-methylphenyl) ¯N5¯ is, opropyl-biguanide hydrochloride, m.p. 239-2400C.
EXAMPLE 17 Nl-p-nitrophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, P. F. 254 C.
EXAMPLE 18
EMI9.2
Nl-p-cyanophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, P. F. 239-41 C.
EXAMPLE 19
Nl-m-cyanophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, P.f. 220-21 C.
EXAMPLE 20
EMI9.3
Nl-o-tolyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 237 C.
EXAMPLE 21
EMI9.4
Nl-p-tolyl-α5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 240 C.
EXAMPLE 22
Nl-m-tolyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, P. F. 216-17 C.
EXAMPLE 23
EMI9.5
Nl- (2: 6-dichlorphenyl) -N5¯isopropyl-biguanide hydrochloride, P. F. 245-6 C.
<Desc / Clms Page number 10>
EXAMPLE 24
EMI10.1
N1- (û: 5-cLichlorophenyl) -N5isoprop; = lbiguanice hydrochloride, m.p. 239-400C.
EY..E), iPLE ;: Nl- (2: S-d.ichlorophenyl) -I15-isopropyl-biguanide hydrochloride, m.p. 245-60C.
EMI10.2
1}: J <J: 'PL} i, 26 Nl- (2: 5-ichlorophenyl) -N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 234-50C.
EXAMPLE 27
A mixture of 12.6 is heated to boiling under reflux.
EMI10.3
parts of N8-isopropyldicyandia: nide, 25.6 parts of 3: 4: 5-trichloroa hydrochloride: niline and 100 parts of water. Sufficient β-ethoxyethanol is added to arrive at a complete solution and the mixture is boiled for 3 hours. It is then allowed to cool and a cluster of crystals separates. This is filtered and washed with ss -ethoxyethanol in aqueous solution. It is dissolved then in boiling alcohol, the solution is clarified by heating under reflux for 15 minutes with decolorizing charcoal,, then filtered and allowed to cool. The crystals which separate are filtered, washed and dried.
The hydrochloride is thus obtained
EMI10.4
of Nl- (3: 4: 5-trichlorophenyl) -N5-isopropylbiguanide, which melts at 254-5 C.
EXAMPLE 28
A mixture of
EMI10.5
14 parts of N5-.nethyl-u-isopropyldicyandi amiâe, 18 parts of p-chloroaniline hydrochloride, and 150 parts of water. It is then allowed to cool and the crystals settle are filtered off, washed with water and dried. These are diluted with a little ethyl acetate, then filtered and washed with ethyl acetate. Is the
<Desc / Clms Page number 11>
then dissolved in boiling water, the solution is clarified by heating under reflux for 10 minutes in the presence of decolorizing carbon, then filtered and allowed to cool. The crystals which separate are filtered, washed and dried.
This gives the hydrochloride of Nl-p-chloro / phenyl-N5-
EMI11.1
methyl-N5-isopropylbiguaizicie, which melts at 245-6 C.
In a manner identical to that described in Example 28, one obtains: EXAMPLE 29
EMI11.2
Nl-o-chlorophény7: -N5-methyl = N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 227 C.
EXAMPLE 30
Nl-m-chlorophenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 234 C.
EXAMPLE 31
EMI11.3
N1-p-nitriphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 249 C.
EXAMPLE 32
Nl-p-cyanophenyl-N5-meththyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 252-3 C.
EXAMPLE 33
A mixture of
EMI11.4
1.4 parts of N-methyl-t3-isopropyldicyandiamide, 28 parts of p-iodcaniline hydrochloride and 200 parts of β-ethoxyethanol. The mixture is allowed to cool and the crystals which separate are filtered off and washed with a little 3-ethoxy-ethanol.
They are then dissolved in boiling water and the solution is clarified by boiling for 10 minutes in the presence of decolorizing charcoal, then filtered and allowed to cool. The
<Desc / Clms Page number 12>
crystals which separate are filtered, washed and dried. We ob-
EMI12.1
thus holds Nl-p-iodophenyl-U5 --- Tuethyl-l5-isopropylbiguanide hydrochloride, which melts at 243-4 C.
EXAMPLE 34
A mixture is heated at reflux for 30 minutes.
EMI12.2
of 1b, 2 parts of N3-cyclopent, tmethylene-dicyandia, .lide, 18 parts of p-chloroaniline hydrochloride and 100 parts of water.
It is then left to cool and the crystals which separate are filtered and washed with a little water. The dried substance is broken down with a little ethyl acetate, filtered and washed with ethyl acetate. It is then dissolved in boiling water and the solution is clarified by boiling for 10 minutes with decolorizing charcoal, then filtered and allowed to cool and crystallize. The hydrochloride is thus obtained.
EMI12.3
te of Nl¯p-chlorophenyl-N5-cyclopentaethylenebiguide, which melts at 252-3 C.
EMI12.4
b;} CI!; JJ? A mixture of 14 parts of N ': N 5-diethyldicyandiamide, 18 parts of p.chloroaniline hydrochloride and 100 parts of water is refluxed for 3 hours. Allowed to cool, the crystals which separate are filtered off and recrystallized from water.
They are dissolved in dilute alcohol and the solution made alkaline with a solution of caustic soda.
The liberated base is filtered, washed in water and recrystallized
EMI12.5
in diluted alcohol. In this way, NI-p-chlorophenyl-N5: Nb-àiethylbiguaniâe is obtained, which melts at 157 C. EXAMPLE 36
A mixture of 16.8 is brought to the boil at reflux.
EMI12.6
parts of N2: NP-aiisopropylàicyandiamide, 24.6 parts of p-chloroaniline hydrochloride and 150 parts of water. We
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
add a little β-ethoxyethanol to obtain a complete solution and the mixture is boiled for 3 hours. It is then allowed to cool and the crystals which separate are filtered off and washed in water. They are then dissolved in cold 2N hydrochloric acid, the solution is filtered and the filtrate is treated with ammonium hydrate until it is just acidic to red. Congo.
The precipitate is filtered off, washed with water and recrystallized from water. We thus obtain the
EMI13.2
Nl-p-chlorophenyl-α4: N5-isopropylbiguaniàe hydrochloride, which melts at 254 C.
EXAMPLE 37
A mixture of 15.4 is heated at reflux for 3 hours.
EMI13.3
parts of N2-ethyl-N3-isopropyldicyandiamide, 18 parts of p-chloroaniline hydrochloride and 100 parts of water. It is then allowed to cool and the crystals which separate are filtered, washed in water and dried. They are then diluted with a little ethyl acetate, filtered and washed with ethyl acetate; they are then dissolved in boiling water and the solution clarified by heating under reflux for 10 minutes with decolourising charcoal, then filtered and allowed to cool. The crystals which separate are filtered, washed and dried. In this way Nl-p-chlorophenyl-N4-ethyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride is obtained, which melts at 234-50C.
In the same manner as described in Example 37, using approximately 1 molecular proportion
EMI13.4
of the. N2: Appropriate N6- alkylàicyandiamiàe and 1.1 to 1.5 molecular proportions of p-chloroaniline hydrochloride, gives: EXAMPLE 38
EMI13.5
Nl-p-Chloropenyl-N4-n-propyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, P. F. 235-6 C.
<Desc / Clms Page number 14>
EXAMPLE 39
EMI14.1
Nl-p-Chlorophenyl-I14: N-di <aethyL-biguanide hydrochloride, m.p. 250 C.
EXAMPLE 40
EMI14.2
Nl¯p-Chlorophenyl-N4-methyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride, m.p. 215 C.
EXAMPLE 41
EMI14.3
11-p-Chlorophenyl-N4-methyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloride, P. F. 175-6 C.
EXAMPLE 42
A mixture of
EMI14.4
18.2 parts of N2-isopropyl-N3-n-butyldicYDndiamide 19.1 parts of p-phenetidine hydrochloride and 150 parts of water. It is then cooled, 60 parts of 2N hydrochloric acid are added thereto and the mixture is stirred for 15 minutes. The solution is filtered and the filtrate is treated with a concentrated ammonia solution until it is just acidic to the water.
EMI14.5
Congo Red. The precipitate of N1-p-phenetyl-N4-isopropyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloride is filtered, washed with water and recrystallized from water. It then melts at 199 C.
EXAMPLE 43
A mixture of
EMI14.6
IU, 4 parts of N-isopropyl-N5-cyclohexyldicyandiaid, 24.6 parts of p-chloroaniline hydrochloride, 200 parts of water and
EMI14.7
100 parts of g -ethoxyethanol. It is then allowed to cool and the crystals which settle are filtered off and washed with 1 ';: au.
EMI14.8
They are then dissolved in boiling 1-ethoxyethanol, the solution is clarified by boiling for 15 minutes in the presence of decolorizing charcoal, filtered and allowed to cool. The crystals which separate are filtered, washed and dried.
<Desc / Clms Page number 15>
EMI15.1
thus N1-p-chlorophenyl-N4-isopropyl-N5-cyclohexylbiguanide hydrochloride, which melts at 238-90C.
EXAMPLE 44
A mixture is heated at reflux for 90 minutes.
EMI15.2
of 14 parts of No-iqobutylàicyandiamiàe, 18 parts of p-chloroaniline hydrochloride and 150 parts of water. It is then allowed to cool and the crystals which separate are filtered, washed with water and dried. They are then diluted with a little ethyl acetate, filtered, washed with ethyl acetate and finally recrystallized from water. The hydrochloride is thus obtained.
EMI15.3
te of Nl-p-ctàorophenyl-N5-isobutylbiguaniàe, which melts at 2360C. EXAMPLE 45
The mixture is boiled under reflux for 30 minutes a half.
EMI15.4
Mixture of 4.0 parts of N6: N6-ethyloxyethanol, 4.7 parts of m-chloroaniline hydrochloride and 10 parts of; .1-ethoxyethanol.
The mixture is cooled, diluted with ethyl acetate and the crystalline solid is filtered off and washed with ethyl acetate.
Then, it was dried and purified by crystallization from water to give Nl-m-chlororphenyl-N5-diethylbiguanide hydrochloride, m.p. 226-2270C.
EXAMPLE 46
Has a solution of 8.9 parts hydrochloride, 3-
EMI15.5
chloro-4-methylaniline in 50 parts of e / 5-ethoxyethanol, kept at the boil under a reflux condenser, 6.3 parts of N3-isopropyldicyandiamide are added. After a few minutes, the mixture is cooled, diluted with 100 parts of ethyl acetate and the crystalline precipitate is filtered, washed with ethyl acetate and dried at 65 ° C. It is then recrystallized from water. and we get
EMI15.6
Nl- (3-Chloro-4-methylphenyl) -N5-isopropylbiguanide hydrochloride. It has a melting point of 256 C.
<Desc / Clms Page number 16>
EXAMPLE 47
A mixture of 4.1 parts of N3-ethyldicyandiamide, 8.0 parts of p-bromoaniline hydrochloride and 20 parts of s-ethoxyethanol is boiled under reflux for 105 minutes.
It is then cooled and the crystalline solid is filtered and dissolved in dilute hydrochloric acid. The solution is filtered, neutralized with ammonia and added to it with common salt. The N1-p-bromophenyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride, precipitated by this means, is filtered and purified by crystallization from water. Its melting point is 233-234 C.
EXAMPLE 48
6.7 parts of p-fluc® aniline hydrochloride are dissolved in 30 parts of boiling p-ethoxyethanol and 6.3 parts of N3-isopropyldicyandiamide are added thereto. The reaction mixture is then cooled and 30 parts of ethyl acetate are added thereto and the crystalline precipitate is filtered off. It is washed with ethyl acetate, dried at 65 ° C., and crystallized from water. In this way Nl-p-fluorophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride is obtained, the melting point of which is 250-251 C.
EXAMPLE 49
To a boiling solution of 3-chloro-4-methylaniline hydrochloride (of 7.1 parts of 3-chloro-4-methylaniline) in 50 parts of ss-ethoxyethanol is added 8 parts of N3-isopropyl-dicyandiamide. After heating at reflux for 5 minutes, the mixture is allowed to cool, 100 parts of ethyl acetate are added and the solid is filtered off, washed and dried. It is then crystallized from water to give N1- 3-chloro-4-methylphenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 256 C.
EXAMPLE 50
In an identical manner, if, instead of 3-chloro-4-methylaniline, 4-chloro-3-methylaninine is used, one obtains
<Desc / Clms Page number 17>
Nl-4-chloro-5-methylphenyl-N5-isopropyl-biguania hydrochloride, m.p. 243-2450C.
CLAIMS ---------------------------
1.- Manufacturing process for new biguanide derivatives of the formula:
RR'NC (NX) -NH-C (NH) -NR "A where A represents an aryl radical, R an alkyl or cycloalkyl radical and R 'hydrogen or an alkyl or cycloalkyl radical, R and R' may also form a heterocyclic ring with the neighboring nitrogen atom, X represents hydrogen or an alkyl or cycloalkyl radical, provided that R 'or X is always hydrogen, R "represents hydrogen or a alkyl radical, and any or all of R, R ', R "and X radicals, may optionally bear one or more neutral or basic substituents, which process comprises reacting a substituted dicyandiamide of the formula:
RR'N-C (NX) -NH-CN with an arylamine of the formula:
A N H R "where A, R, R ', R" and X have the meaning given above.