BE470369A - - Google Patents

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BE470369A
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24Y being a hetero atom
    • C07C279/26X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Fabrication de dérivés de biguanide 
La présente invention se rapporte à la fabrication de dérivés de biguanide dont certains sont nouveaux et qui trouvent des usages comme agents chimicothérapeutiques ou comme produits intermédiaires dans la fabrication d'agents   chimicothe-   rapeutiques. 



   Suivant l'invention, on prépare des dérivés de biguanide dont on peut se servir comme agents chimicothérapeutiques ou com- me produits intermédiaires dans la fabrication d'agents chimicothé- rapeutiques et qui présentent la formule générale 
 EMI1.1 
 dans laquelle R et R" peuvent être -chacun un radical hydrocarboné, R' et R"' représentent de l'hydrogène ou des radicaux hydrocar- bonés, l'un des X et Y représente de l'hydrogène et l'autre re- présente de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné, pourvu qu'au   @   

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 moins un mais pas plus de deux des groupes R, R', R", R"', X et Y soient des groupes aryles et pourvu également que l'un quel- conque de ces groupes ou tous puissent porter un ou plusieurs substituants non acides,

   par un procédé qui comprend la réaction d'un composé aminé de formule 
 EMI2.1 
 R'f tHEin' soit avec une guanylisothiourée S-substituée de formule 
 EMI2.2 
 soit avec une guanylthiourée de formule 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 et un agent de désulfuration, R, R', Rtt, R^', X et Y ayant dans ces dernières formules les mêmes significations que celles données ci-dessus et Alk représentant un groupe alkyle ou un groupe alkyle substitué. 



   A titre d'explication, il est à signaler, qu'en raison des possibilités   tautomériques   à l'intérieur de la molécule de biguanide, les formules, qui semblent représenter des substances différentes, se rapportent en réalité à une seule et même subs- tance. Par conséquent, quand, dans les formules données ci-dessus, R"' est de l'hydrogène, les biguanides résultantes peuvent être représentées par la formule 
 EMI2.5 
 RxN-c(=NY)-NH-c(=NR')-NHn et d'une manière identique., les mêmes biguanides peuvent être représentées par la formule 
 EMI2.6 
 R*1-C(*NY) -NE-C(*NR") -NHR' 
Les guanylisothiourées S-substituées, de formule précitée, que l'on peut utiliser comme matières de départ, se préparent par alkylation des guanylthiourées correspondantes, c'est-à-dire, les substances de départ qui, en présence d'un agent de désulfuration,

   peuvent également être utilisées dans la réaction avec les com- posés aminés précités en vue de préparer les dérivés de biguanide de l'invention. Ces guanylthiourées, qui sont donc les matières premières de départ à utiliser dans le procédé de l'invention, 

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 peuvent, pour la plupart, être préparées aisément par divers pro- cédés suivant la nature différente des groupes substituants. Par conséquent, les N1-arylguanyl-N2-alkylthiourées, par exemple, qui sont des composés de la formule 
RXN-C (=NY)-NH-C(=S)-NHR' dans laquelle R   représente   un radical aryle, X est de l'hydrogène, Y est de l'hydrogène et R' est un radical alkyle, peuvent être préparées par la réaction d'un alkylisothiocyanate et d'une arylguanidine.

   Cette réaction est analogue à celle décrite par Slotta et Tschesche (Berichte der deutschen chemischen Gesell- schaft, 1930, vol. 63, p. 208) entre la guanidine et les alkyliso- thiocyanates. D'autre part, les N1-aryl-N2-(alkylguanyl)-thiourées, par exemple, qui sont des composés de la formule précitée dans laquelle R' représente un radical aryle, R est un radical alkyl et X et Y sont de l'hydrogène, peuvent être préparées par réac- tion d'un arylisothiocyanate approprié et d'une   alkylgu anidine,   réaction qui est analogue à celle décrite dans le cas du   phényliso-   thiocyanate et de la guanidine par Bamberger (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1880, vol. 13, page 1581, vol. 



  14, page   2638),   par Michael (Journal für praktische Chemie, 1894, (2), Vol. 49, page   42),   et par Cramer (Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, 1901, vol. 34, page 2602) et dans le cas d'autres arylisothiocyanates et guanidines par Slotta et Tschesche (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft,   1930,   vol. 63, page 208). De même, les N1-aryl-N2-(N:N-dialkylguanyl)- thiourées, par exemple, composés de la formule précitée dans laquelle R' représente un radical aryle, Y est de l'hydrogène, et R et X sont tous deux des radicaux alkyles, peuvent être pré- parées par réaction d'un arylisothiocyanate sur une N:N- dialkylguanidine.

   De même encore, les Nl-(N-aryl-N'-alkylguanyl)- N2-alkylthiourées, à savoir des composés de la formule précitée dans laquelle R est un radical aryle, X est de l'hydrogène, Y est un radical alkyle et R' est un radical alkyle, peuvent être pré- 

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 parées par réaction d'un alkylisothiocyanate et d'une N-aryl-N'- 
 EMI4.1 
 alkylgual1i,Üne. Les N-Alkyl- et les N:N-c3ial.kylguanylthiourées, substances de la formule précitée où l'un des groupes R et X ou tous les deux sont des radicaux alkyles et où Y et R' sont tous deux de l'hydrogène, peuvent être préparées par réaction de la N'-alkyl 
 EMI4.2 
 ou de la N ':N .1 -dlalkyldicyandi amide correspondante avec l'hydrogène sulfuré.

   Les   aryluanylthiourëes   peuvent être préparées d'une 
 EMI4.3 
 Ill2Jlière identique par l'action de l'hydrogène sulfuré sur la N'-aryldicyandiamide correspondante. 



   Des guanylthiourées dont on peut se servir comme matières de départ dans le procédé de l'invention sont citées à titre d' exemple dans le paragraphe suivant. Dans tous les cas, on peut utiliser en variante de la S-alkylisothiourée, par exemple la S-méthyl-, la S-éthyl- ou la S-benzylisothiourée. 
 EMI4.4 
 



  Les Nl¯p-chlorophénylgu8Jlyl-N2-méthylthiourée, Nl¯p-chlorophénylgUanyl-N2-éthylthiourée, Nl-p-chlorophénylguanyl- N-isopropylthiourée, Ni-p-chlorophénylguanyl-N2-n-Dropylthiourée, Nl¯p-chloroPhénylguanyl-N2-n-butylthiourée, Nl¯p-bromophénylguanyl- N2¯ éthylthiourée, Nl-p-bromophénylguanyl-N-isopropylthiourëe, Nl-p-bromophénylguanyl-N2-n-propylthiourée, Nl-p-iodophénylguanyl- N2¯éthylthiourée, N-p-iodophénylguanyl-N2-isopropylthiourée, Nl¯p-iodophénylguanyl-N2-n-propyltbiourée, Nl-m-chlorophénylguanyl- N-n-nropylthiouroe, Nl-m-chlorophénylEuanyl-N 2¯isopropylthiour6e, Nl-m-bromophénylguanyl-N2-n-propylthiourée, Nl-m-bromophénylguanyl- N2¯4sopropylthiouree, Nl-m-iodophénylguanyl-N2-n-,ropylthiourée, Ni-m-iodophenylguanyl-N2-isopropylthiourée, Nl-3:4-dichlorophênyl- guanyl-N-éthylthiourée, Nl -3:

  4-dichlorophênylguanyl-N- isopropyl- thiourée, Ni-3:4-dichlorophénylguanyl-N 2¯n-propylthiourée, Ni-3- chloro-4-bromophényluanyl-N2-éthylthiourée, Nl-3-chloro-4-broino- phényl;u,anyl-112-isopropylthiourl-z';ex N1-3-chloro-4-bromophénylguanyl- N2-n-propylthiourée, N1-3-chloro-4-iodophénylguanyl-N- thylthiou- rée, Nl-3-ehloro-4-iodophénylguanyl¯N2-isopropylthiourée, Nl-3- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 chloro-4-iodophénylguanyl-N-n-propylthiourée, Ni-3-bromo-4chlorophénylguanyl-N2-éthylthiourée, Nl-3-bromo-4-chlorophényl- 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 guanyl-N-isopropylthiourée, Nl-3-bromo-4-chlorophénylguanyl-N2n-propylthiourée, N-5-bromo-4-ioàophénylguanyl-N2-éthylthiourée, Nl-3-bromo-4-iodophénylguanyl-N-isopropylthiourée Nl-3-bromo-4- 
 EMI5.4 
 iodophénylguanyl-N2-n-propylthiourée, Nl-3:

  4-dibromophénylguanyl- 
 EMI5.5 
 N2-éthylthiourée, Nl-3:4-dibromophénylguanyl-N-isopropylthiourée, Nl-5:4-dibronophénylguanyl-N2-n-propylthiourée, Nl-3-iodo-4- chloroph2nylguanyl-N-éthylthiourée, Nl-3-iodo-4-chloro-ohénylguanyl- 1V-isopropylthiourée, Nl¯3-iodo-4-chlorophénylguanyl-N2-n-propyl- thiourée, Nl-5-iodo-4-bromophénylgua.nyl-N-éthylthiourèe, Nl-3- iodo -4-bromophénylguanyl-N-n-propylthiourée, Nl-3-zodo-4-bromo- phénylguanyl-N-isopropylthiourée, N#5:4-diiodophënylguanyl-N- éthylthiourée Nl-6:4-diiodoph±nylguanyl-N-isopropylthiourée, Nl-3:4-düodophénylguanyl-N-n-propylthiourée, N-6: 5-di c.hloro- phénylguanyl-N2-éthylthiourée, N-6:

   5-dichlorophénylguanyl-N-n- propylthiourée, Nl-3:5-dichlorophénylguanyl-N-isopropylthiourée, Nl-3:4:5-trichlorophénylguanyl-N-éthylthiourés, Nl-3:4:5-trichloro. phénylgu,2nyl-N-n-propylthiourée, Nl-3:4:5-trichlorophénylguanyl- N2-isopropylthiourée, Nl-3:5-dichloro-4-bromophénylguanyl-N- éthylthiourée, N-3:5-dichloro-4-bromophénylguanyl-N-n-propyl- thiourée, Nl-3:5-dichloro-4-bfomophsnylguanyl-N-isopropylthïourée, Nl-3:5-dichloro-4-iodophénylguanyl-N-éthylthiourée, Nl-3:5- dichloro-4-îodophénylguanyl-N-isopropylthîourée, NI-3:5-dichloro- 
 EMI5.6 
 4-iodophénylguanyl-N2-n-propylthiourèe, Nl-p-chlorophényl-N- 
 EMI5.7 
 (N:

  N-pentaméthylèeguanyl)-thiourée, Nl-p-chlorophényl-N-(éthyl- guanyl)-thiourée, Nl¯p-chlorophényl-N2¯(n-propylguanyl)-thiourée, Nl¯p-chlorophényl-2¯(isopropYlguanyl)-thiourée, Nl-p-chlorophényl- Id-(n-butylguanyl)-thiourês, Nl-p-bromophényl-N-(éthylguanyl)- thiourée, Nl-p-bromophényl-N-(n-propyl.gu anyl)-thiourée, Nl-p- bromOphénYl-N2¯(lSOproPYlgUanYl)-tiourée, Nl¯p-iodophényl-N2- (éthylguanyl)-thiourée, Nl¯p-iodophsnyl-N2¯(n-propYlgUanyl)-thiou- rée, Nl¯p-iodophényl-N2¯(isopropylguanyl)-thiourée, Nl-4-dichlora 

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 EMI6.1 
 PhénYI-N2¯(éthylgu8nYl)-thioure, il-2:4-dzchlorophényl-N- (isoropylgu8nyl)-thiourée, N1-3:

  4-dichlorophényl-N-(n-propyl- gU1yl)-thiourée, N-6-chioro-4-brozophényl-N- (éthylguanyl) - thiourée, N1--chloro-4-bromophênyl-N2-(isopropylguanyl)-thiourée, Nl-û-chloro-4-broaolhénj=1-N-(n-propylguanyl)-thiouree, Nl-0- chloro-4-ioôophënyl-N- (éthylgu anyl) -thiouréoe, N'-Z-chloro-4- iodophényl-N2¯(isopropylgU8nyl)-thiourée, Nl¯3-chloro-4-iodo)hényl- iNJ - (n-propylgu,3nyl) -thiourée, Nl-3-hromo-4-chlorophényl-N2¯(éthyl- guûnyl)-thiourée, Nl-5-brono-4-chloroph$nyl-îI2-(n-propylgu?nyl) - thiouree, Nl-5-brorro.-4-chlorophényl-N-(i.sonropylguanyl) -thïource, Nl--bro,o--ioc7ophényl-N-{ëthylu.ny1)-thiourée, Nl-3-bromo-4- iOdophénYl-N2¯(isopropylgUanyl)-thiourée, N 1 -5-brorr.o-4-icàophényl- N-(n-propylgua.nyi)-thiour4e, N1-:'-dibror"ophtnyl-iV'-(éthylguanyl). thiourée, N-S:4-o.ibtoùiophényl-ii-(n-prop>-lguz,nyl)-thiovrée, M--2:

   4-aibromopJ:l enyl-N2- (isopropylguanyl) -thiourée, Nl¯3-iodo-4-chloro- Phényl-N2¯(étJ:lylgu8nyl)-thiourée, Nl¯3-iodO-4-chloroph8nyl--(n- propyl:;u3nyl) -thiour",e, Nl¯3-i.odo-4-hlorophény I-N;;;- (i sOl'ropylt;u <3- nyl) -thiourée, il-X-iodo-4-bro<:oplienyl-N-(éthylEu anyl) -thiourée, idl-:5¯; octo--bro..2ophényl-u-(n-propyluanyl) -t;oiourée, lI-1-1;do-4- bro.Jo .;Jhény I-N8- (i SOr.1ropyl&:;uanyl) -thiourée, Nl-:4-düoâ.ophvnyl-1- ( éth>rldu anyl) -thiourée, N -ë:4-diioo.ophényl-N -(n-propylguanyï)- thiourée, lI-S:4-diiodo;>hényl-ii-(isopropylguan>.l)-hiourée, 1"'-Z: 5-üchloro-a.zenyl-N-{ethylüuanyl)-thiourée, N -5: 5-dichlorophényl- N2¯(iso}ro?ylu2nyl)-thiourbe, Nl-:5-clichloropizényl-N-(n-rojl- guanyï) -thio>Jrée, N 1 -3: : 5-;rich7¯orophényl-N  {éthylgu.tnyl) ¯thïou- rée, Nl-3:4:5-trichlorooh;:nyl-N-(n-propylgucnyl)-thiou¯rée, Nl¯7.:

   4:5-trichloroyhényl-Id-(isoropylus,nyl)-tniourée, N-Z: 5-àichloro- 4-bro;,ophényl-î-{éthylpu:znyl)-thiour:e, Nl-3: 5-aichloro-4-bro.lo- phényl-N2 - Ci so )ro:pylé\u8.llyl) -thiourée, Nl¯3: ô-di chloro-4-bro.;).o:hônyl- N- (ix-¯>ropylguanyl) -thiourôe, ivTl-3: 5-dichloro-4-iodophényl-1V- (0thylgu&nyl)-thioure, Nl-3:

   5-dichl o.ro-4-iotiophényl-ïv-(n-.'ro-"yl- l;uny1)-thioure, Nl-:5-cichloro-+-iodoheny7.-1Vü-(iso >ropylunyl)- thiourée, Nl¯p-hlorophényl-N2¯(N:N-dim±thylguanyl)-thiourée, 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 lql-phE-.-nyl-N2-(N:N-diméthylguanyl)-thiourée, Nl-p-chlorophényl- 
 EMI7.2 
 N2- (N:N-pentaméthylèneguanyl)-thiourée Nl-p-chlorophényl-N2- (N:N-âiéthylguanyl)-thiourée, Nl-p-chlorphényl-N2-(N-aéthyl-N- isopropylguanyl)- tnourée, Nl-p-chlorophényl-N2-(N-mêthyl-N-n- propylguanyl)-thiourée, Nl-p-bromophényl-N2- (N-lùéthyl-N-isopropyl- guanyl)-thiourée, Nl-p-bromophényl-N2-(N-wéthyl-n-propylguanyl) - tliiourée, Nl-p-iodophényl-N2-(N-méthyl-N-isopropylguanyl)-thiourée, Nl-p-iodophényl-N2- (N-Réthyl-N-n-propylguanyl) -thiourée, Nl-S:4-dichlorophényl-N2-(N-:étllyl-N-isopropylguanyl)-thiourée, Nl-5:

   4-dichlorophényl-N2- (N-méthyl-N-n-proiJylguanyl) - thiourée, Nl -3-chloro-4-bromophényl-N2-(N-méthyl -N-isopropylguanyl) thiourée, Nl-5-chloro-4-bromophényl-N2-(N-m,éthyl-N-n-propylguanyl) -Yü.onrêe, Nl-6-chloro-4-iodophényl-N2-(N-wéthyl-N-n-propylguanyl)-thiourée, Nl-3-chloro-4-iodophényl-N2-(N-méthyl-N-istopropylguanyl)-thiourée, Nl-3-bromo-4-chlorophényl-N2-(N-méthyl-N-n-propylguanyl)-thiourée, Nl-5-bro.;o-4-chlorophényl-N2-(N-néthyl-N-isopropùlguanyl)-thiourée, Nl-3-brorao-4-louoijhényl-N2- (N-méthyl-N-.,l-propylguaayl) - t' hiourée, Nl-3-bromo-4-:lodophényl-NIV-méthyl-N-isopropylguanyl)-thiourée, Nl-3:4-ûibrouophényl-N2-(N-méthyl-N-n-propylguanyl)- tldO.1.UBe, N1::4-dibromophényl-N2-(N-méthyl-N-isopropylguanyl)=thiourêe, Nl-5-ioào-4-chrlorophényl-N2-(N-:

  éthyl-N-n-propylguanyl)-thiourée, Nl-3-iodo-4-chlorophényl-N2¯(N-méthyl-N-isopropylguanyl)-thio- urée, Nl-3-iodo-4-bromophényl-N2-(N-méthyl-N-n-propylguanyl)- thiourée, iJl-S-iodo-4-bromophényl-N2-(N-uéthyl-N-isopropylguanyl)- thiourée, Nl-3 4-duodophényl-N-(N-jnéthyl-N-n-propylgp:anyl)- thiourée, Nl-5:4-dodophényl-N-(N-méthyl-N-isopropylguanyl)- thiourée, Nl-3:5-dichlorphényl-N;?.( N-méthyl-N-isopropylguanyl)- thiourée, Nl-6:

   5-àichlorophénµ1-N2- (N-méthyl-N=n-propylguanyl) - thiourée, N1-3:4:5-trichlorophényl N2-(N-méthyl-N-n-propylguanyl)'- thiourée, Nl-3:4:5:-triehlorophényl-1'-(N-méthyl-N-isopropylguanyl)- thiourée, Nl-S 5-dichloro-4-bromophényl-NS-(N-Htéthyl-N-n-propyl- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 guanyl)- thiourée, Nl-:5-di-chlora-4-bromophênyl-N-(N-:êthyl-N- isapropylguanyl)-thiourée, Nl-:5-di.chloro-4-iadophényl-.N- (N-méthyl-3-n-propylguanyl)-thiourée, Nl-S:

  5-dichloro-4-iodophényl- N2(N-wéthyl-N-isopropylguanyl)-thiourée, Nl-(N-p-chlorophényl- ld'-méthylguanyl)-N-isopropylthiourée, Nl¯(NQhbr9p#nyl-N'- étaylguanyl)-N2-isoprapylthiourée, N1-(N-p-bramophênyl-N'- éthylguanyl)-N2-isopropylthiourée, Nl-(3-p-branophênyl-N'- éthylguanyl)-N-isopropylthiourée, 141-(N-p-iodophényl-NI-méthyl- guanyl)-I2-isaprapylthiouree, àl- (îU-p-iodophényl-N'-éth3Tlguanyl)- N2-1s,Dpropyltniourée, Nl-(N-S:4-dichlorophényl-N'-méthylguan3Tl)- N2-isopropylthiourée, Nl-(iV-3:

  4-di,chlorophényl-N'-éthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, Nl-{Iv-3-chlaro-4-brorophényl-N'-ïuéthylguanyl)- N-isopropylthiaurêe, Nl-(ïi-3-claro-4-bronophényl-N'-étp.yl,guanyl)- N2-isopropylthiourÉe, Nl-(îû-5-chloro-4-iodophényl-N'-méthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, Nl-(N-à-chloro-4-iodophényl-N'-éthylguanyl)- N2-isoyropylthiourée, îil-(N-à-iodo-4-chlorophényl-N'-méthylguanyl)- N2-isopropyltfiiouree, ïl-{iü-5-iado-4-chlorophënyl-Nl-éthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, Nl-(N-6-bro,no-4-ehlorophényl-N '-éthylg>Janyl) - N2-isoiaropylthiourëe, ivl-(N-3-brono-4-chlorophényl-N'-aéthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, Nl -(N-5:4-di'oromophényl-N'-;éthylguanyl)-N- isopropylthiouree, Nl-(-,N-3:

  4-dibromophényl-lql-ét-hylguanyl)¯N2- isopropylthiourée, il-(N-5-bromo-4-ïadophënyl-N'-éthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, Nl-(ii-3-bromo-4-iadophênyl-N'-uêthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, N1-(N-3:4-ûüodophényl-N'-:uéthylguanyl)- N2-isopropylthiouree, N1-(N -:4-di.iodôphênyl-N'-éthylguanyl?N - isop.rpylthiaurée, Nl-(lJ-S-ioâo-4-bronophényl-N '-éthylguanyl) -N2- isopropylthiouree, N1-(i3-3-ioâo-4-bromophényl-id'-ruéthylguan.;l)-N2- isopropylthiourée, 1vl-(N-3:5-aichlorophényl-N'-;éthylguanyl}-N- isopropylthiourée, il-(N-3:5-dichlorophênyl -N'-êthylguanyl)-N2- isopropylthiourée, NZ-(it-3:4:5-trichlorophényl-N'-inéthylguanyl)- 1-isopropylthiourée, i%1-(N-6:4:5-trichlorophényl-N'-éthylguanyl)- N2-lsopropylthiourée, Nl-(N-5:5-dlchloro-4-bromophényl-N'-méthyl- 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 guanyl)-N2-isoppopylthiourée,Nl-(N-S:

  5-dichloro-4-bromophényl- N'-éthylguanyl)-N2-isopropylthiourée, Nl-(N-3:5-dichloro-4- iodophényl-N'-éthylgaanyl)-N2-isopropylthiourée, .Nl-(N-S:5- dàchloro-4-iodophényl-N'-néthylguanyl)-N2-isopropylthiourée, N- isopropylguanylthiourée, N-n-prôpylguanylthiourée, N:N-diéthyl- guanylthiourée, N-n-butà4auanylthiourée, N-éthylguanylthiourée, 1V-méthyl-N-isopropylguanylthiourée, N-méthyl-N-n-propylguanyl- thiourée, N-p-chlorophénylguanylthiourée, N-p-bromophénylguanyl- thiourée,   N-p-iodophénylguanylthiourée,   N-m-chlorphénylguanyl- thiourée, N-m-bromophénylguanylthiourée, N-m-iodophénylguanyl- 
 EMI9.2 
 thiourée, N-3:4-dichlorophénylguanylthiourée, N-3-h7.oro-4- bromophénylguanylthiourée, X-3-chloro-4-iodophénylguanylthiourée, N--bromo-4-chlorophénylguanylthiourée, N-3-bromo-4-iodophényl- guanylthiourée, N-3:

  4-dibromophénylguanylthiourée, N-3-iodo-4- chlorophénylguanylthiourée,   N-3-iodo-4-bromophénylguanylthiourée.,   
 EMI9.3 
 N-:4-düodophénylguanylthiourée, N-3:5-dichlorophénylguanyl- thiourée, N-3:4:5-trichlorphénylguanylthiourée, N-3:5-dichloro- 4-broinophénylguanylthiourée., N-3:5-dichloro-4-iodophénylguanyl- thiourée, N-3-chloro-4-méthylphénylguanylthiourêe, N-4-chloro-3- méthylphénylguanylthiourée, N-p-tolylguanylthiourée, Nl-(N:N'-di- p-chlorQphénylguanyl)-N2-isopropylthiourée, Nl(N-p-chlorophényl- N'-phénylguanyl)-N2-isopropylthiourée, Nl(N-p-chlorophényl-N'- p-mëthylphénylguanyl)-Id2-isopropylthiourée, Nl-phényl-N2- (N:l-diméthylguanyl)thiourée, Nl-p-chlorophényl-N2-(p-chlorophényl- guanyl)-thiourée et Nl-(p-méthozyphényl-N2¯(isopropylguanyl)- thiourée. 



   Pourvu que soient réalisées les conditions nécessai- res, c'est-à-dire que la biguanide finalè contienne au moins un mais pas plus de deux groupes aryles (ne pas faire réagir notamment une arylamine sur une guanylthiourée (ou sur son dérivé S-alkyle) qui contient déjà plus d'un groupe aryle, ni une alkylamine sur une guanylthiourée qui est exempte de groupes 

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 aryles) on-peut utiliser comme composé aminé dans le procédé de l'invention par exemple les substances suivantes :

   
Les p-chloroaniline, p-bromoaniline, p-iodoaniline, m-chloroaniline, m-bromoaniline, m-iodoaniline, 3:4-dichloro- aniline,   3-chloro-4-bromoaniline,   3-chloro-4-iodoaniline, 3-bromo- 4-chloroaniline, 3:4-dibromoaniline,   3-bromo-4-iodoaniline,   3-iodo-4-chloroaniline,   3-iodo-4-bromoaniline,   3:4-diiodoaniline,   3:4:5-trichloroaniline;   3:5-dichloro-4-bromoaniline, 3:5-dichloro- 4-iodoaniline, 3:5-dichloroaniline, 4-chloro-3-méthylaniline, 3-chloro-4-méthylaniline,   p-anisidine,   p-toluidine, isopropylamine,   n-propylamine,   isobutylamine, n-butylamine, méthylamine, éthyl- amine, diméthylamine, N-methylisopropylamine, N-méthyl-h- propylamine, pipéridine et ammoniaque. 



   Commue agents de désulfuration susceptible d'être utilisés dans le procédé de l'invention, les oxydes et les sels des métaux lourds par exemple, spécialement ceux de plomb, de cuivre, d'argent et de mercure, sont à considérer. Comme dit ci-dessus, quand on utilise comme matière de départ une guanyl- thiourée, la présence de l'agent de désulfuration s'avère indis- pensable. Quand c'est la   S-alkylguanylisothiourée   correspondante qui constitue la matière de départ, la présence d'un agent de désulfuration est facultative mais elle peut être avantageuse vu que sa présence tend à permettre à la réaction de s'effectuer à une température plus basse. 



   On réalise le procédé de l'invention en chauffant les réactifs ensemble, de préférence en présence d'un solvant ou d'un diruant, par exemplede méthanol, d'éthanol ou de ss - éthoxyéthanol. Si le composé aminé intervenant dans la réaction est liquide, on peut en utiliser un excès en guise de solvant ou de diluant. La guanylthiourée, ou la S-alkylguanylisothiourée correspondante, peut être utilisée telle quelle ou bien on peut l'utiliser sous la forme de ses sels, par exemple le 

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 chlorhydrate. Dans ce dernier cas, la thiourée libre peut être libérée in situ par l'addition d'une quantité équivalente d'éthoxyde de sodium ou de méthoxyde de sodium par exemple, agissant comme agents de basification. 



   Comme dit ci-dessus, les biguanides préparées suivant le présent procédé trouvent des usages comme agents chimicothéra- peutiques ou comme produits intermédiaires dans la fabrication d'agents   chimicothérapeutiques.   Beaucoup d'entre eux sont des agents antimalaria de grande valeur.

   Des dérivés de biguanide utilisables notamment comme agents antimalaria peuvent être pré- parés par le procédé précité dans lequel, dans la formule 
 EMI11.1 
 l'un des R et X représente de l'hydrogène et l'autre un radical phényle qui est substitué par au moins un atome d'halogène dans les positions méta ou para par rapport à l'atome d'azote voisin, Y représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle, etR',R" et   R" '   représentent des radicaux alkyles ou des hydrogènes, les groupes R', R" et R''' contenant ensemble plus d'un et moins de huit atomes de carbone pourvu qu'au moins l'un d'eux représente de l'hydrogène, ou bien, en variante, l'un des R" et R''' représente de l'hydrogène et l'autre un radical phényle qui est substitué par au moins un atome d'halogène dans les positions méta ou para par rapport à l'atome d'azote voisin,

   R' est de l'hydrogène ou un groupe alkyle et R, X et Y représentent des radicaux alkyles ou des hydrogènes, les groupes R, X et Y conténant ensemble plus d'un et moins de huit   atomes   de carbone pourvu qu'au moins l'un d'eux représente de l'hydrogène. 



   Les biguanides qui sont spécialement indiquées comme agents antimalaria sont celles dans lesquelles il y a, dans un radical phényle situé sur l'atome   d'azotelt   dans la position 

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 méta ou para par rapport à ce dernier, un atome d'halogène, spé-   cialement   de chlore, de brôme ou d'iode, Sont également utilisa- bles celles dans lesquelles le chlore, le brôme ou l'iode oocu- pant la position méta ou para, il y a également un autre substi- tuant, par exemple un substituant alkyle ou alkoxy, respective- ment en position para ou méta.

   Sont encore très utiles comme agents antimalaria les composés dans lesquels sont présents des halogènes, et spécialement le chlore, le br3,ie et l'iode, dans les deux positions l'une méta l'autre para ou dans les deux positions méta ou encore dans les deux positions méta et dans la position para.

   Par conséquent, le radical peut être un radical 3:4-dichlorophényle, 3-chloro-4-bromophényle,   3-chloro-   
 EMI12.1 
 4-iodophényle, -bromo-4-chlorophényle, 3:4-àibromophényle, 3-bromo-4-iodophényle, -iodo-4-chlorophênyle, 3-iodo-4-bromo- phényle,   3:4-diiodophényle,   3:5-dichlorophényle, 3:5-dibromo- phényle, 3:4:5-trichlorophényle,   3:5-dichloro-4-bromophényle,     3:5-dichloro-4-iodophényle.   On a observé que toutes ces classes de substances présentent une très grand activité antimalaria, pourvu que   l'on   trouve sur les atomes d'azote 4- et 5-- des radicaux alkyles et des hydrogènes qui contiennent ensemble plus d'un et moins de huit atomes de carbone et pourvu qu'au moins l'un d'eux réprésente de l'hydrogène. 



   Les biguanides di-,tri- ou   tétrasubstituées,   prépa- rées, suivant la présente invention, sont des bases fortes; elles forment ces sels stables avec les acides organiques et inorganiques, sels qui dans beaucoup de cas sont franchement so- lubles dans l'eau. On peut préparer les sels par dissolution des biguanides dans des solutions aqueuses de l'acide et par   évapo-   ration subséquente de l'eau, mais on les obtient d'une manière plus commode sous une forme sèche en mélangeant ensemble les constituants dans un solvant organique, tel que l'acétone ou un alcool, solvant dans lequel les sels sont très peu solubles, 

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 Par exemple, on peut aisément   eorer   de cette manière le sel de l'acide acétique, de l'acide lactique, de l'acide méthane- sulfonique,

   de l'acide méthylène disalicylique, de l'acide méthylène-bis-2:3-hyonoxynaohtoique et de l'acide chlorhydrique. 



   Dans la présente description, les atomes d'azote de la molécule de biguanide sont numérotés comme suit : 
 EMI13.1 
 et de même les guanylthiourées sont écrites comme des thiourées ,substituées dans lesquelles les atomes d'azote sont numérotés comme suit : 
 EMI13.2 
 de telle manière que dans la formule : 
 EMI13.3 
 le radical   N-RX:N'-Y-guanyl(entre   crochets) est un substituant sur l'azote -1 d'une N2-R'-thiourée. 



   Les exemples suivants servent à expliquer la mise en pratique de l'invention. Les parties sont exprimées en poids. 



   EXEMPLE I 
On agite'ensemble pendant 10 minutes et à température ambiante 27.9 parties de chlorhydrate de N1-p-chlorophényl-   guanyl-N2-méthyl-thiourée   (P.f.177-178 C., préparé par réaction d'une p-chlorophénylguanidine sur un méthylisothiocyanate), 75 parties de méthanol et 5. 4 parties de méthoxyde de sodium. 



   On ajoute 25 parties d'isopropylamine, puis 43 parties d'oxyde mercurique et on agite le mélange à température ambiante pen- dant 18 heures. On filtre ensuite'la matière inorganique inso- luble et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. 



   On chauffe le résidu avec un peu d'acétate d'éthyle, on refroidit et filtre. On dissout le résidu cristallin ainsi obtenu dans une solution froide d'acide chlorhydrique à 7%, on filtre la solu-      

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 tion acide et par addition d'ammoniac on rend le filtrat alcalin. 
 EMI14.1 
 



  Le nonochlorhydrate de biguanide se sépare, on le filtre, lave à l'eau et recristallise dans l'eau. On obtient ainsi le chlor- hydrate de Nl-p-chlorophényl-N4-isopropyl-N5-méthylbiguaniàe qui fond à   205-206 C.   



  EXEMPLE 2 
On agite pendant 16 heures à 40-45 C. un mélange de 30.7 parties de chlorhydrate de   Nl-p-chlorophényle-guanyl-N2-   
 EMI14.2 
 isopçopylthiourée (p.i.178 C., préparé par réaction d'une p-chlorphényl-guanidine sur un isopropylisothiocyanate), 60 
 EMI14.3 
 parties de.litharge et 240 parties d'une solution d'aaimoniac dans l'éthanol (préparée en saturant de l'6thanol par de l'arLno- niac à température ambiante). On filtrele mélange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On opère l'extraction du résidu à l'aide d'acetone et on ajoute à l'extrait une solution à   20%   d'acide acétique dans de l'acétone jusqu'à ce qu'il ne donne plus de reaction alcaline au Jaune Brilliant. Il se sépare un solide cristallin que l'on filtre, lave à l'acétone et sèche.

   C'est l'acétate de Nl-p-chlorophényl-N5-isopropyl- biguanide, qui fond à 188 C. 



   En opérant d'une manière similaire, on prépare les substances suivantes : 
 EMI14.4 
 EXE..\1P .L Ji: 3 Le chlorhydrate de Nl-4¯coro-3-réthylphényl-N5- isopropylbiguanide, p.f. 243-245 C. 



  EXEMPLE 4 
 EMI14.5 
 Le chlorhydrate de NI-3-ehloro-4-méthylphényl-N5- isopropylbiguaniàe, p.f. 256 C. 



  EXEAPLE 5 Le chlorhydrate de NI-p-Fluorophényl-N5-isopropyl- biguanide, p.f. 250-251 C. 

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  EXEMPLE 6 
 EMI15.1 
 Le chlorhydrate de N.- 3:4-Dichlorophényl- N5-iso,ropyl- biguanide, p. f. 244-245 C. 



  EXEMPLE 7 
Le chlorhydrate de Nl-3:5-Dichlorophényl-N5-isopropyl- 
 EMI15.2 
 biguanide,p f. 239-2400C. 



  EXEMPLE 8' 
Le chlorhydrate de   Nl-p-Iodophényl-N5-isopropyl-   biguanide, p. f.   239 C.   



  EXEMPLE 9 
 EMI15.3 
 Le chlorhydrate de Nl-3:4:5-Trichlorophényl-N5- isopropylbiguanide, p. f. 254-255 C. 



  EXEMPLE 10 
Le chlorhydrate de Nl-3-Chloro-4-bromophényl-N5- isopropylbiguanitle, p. f. 226 C. 



  EXEMPLE 11 
Le chlorhydrate de Nl-3-Chloro-4-iodophényl-N5- isopropylbiguanide, p. f.   219 C.   



  EXEMPLE 12 
 EMI15.4 
 Le chlorhydrate de Nl-3:5-Dichloro-4-bromoDhényl-N5- isopropylbiguanide, p.f. 244-245 C. 



  EXEMPLE 13 
 EMI15.5 
 Le chlorhydrate de N1-3-Todophényl-N5-isopropyl- biguanide, p.f. 246 C. 



  EXEMPLE 14 
 EMI15.6 
 Le chlorhydrate de Nl-4-Chloro-6-bromophényl-N5- isopropylbiguanide, p. f.   239 C.   

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 EMI16.1 
 zrixLt, 15 Le chlorhydrate de lll-4-Ioào-6-bromophényl-ils-isopro-   pylbiguanide,   p.f. 236 C. 



  EXEMPLE 16 
 EMI16.2 
 Le chlorhydrate de N1-3:-Dibromaphényl-ï35-isopropyl- biguani,e, .p. f. 40 C. 



  EXELJ# LE 17 Le chlorhydrate de Nl-3-Bromophényl-N5-isopropyl- biguanide, p.f. 226 C. 



    @     EXEMPLE   18 
Le chlorhydrate de Nl-4-Bromo-3-iodophényl-N5-isopro- pylbiguanide, p.f. 239 C. 



    EXEMPLE 19    
 EMI16.3 
 Le chlorhydrate de Nl-:4-Diiodophényl-N5-isopropyl- biguanide, p.f. 237 C. 



  EXEMPLE 20 
 EMI16.4 
 Le chlorhydrate de Nl-4-Chloro-3-iodophényl-N5- isopropylbiguanide, p. f. 238 C. 



  EXEMPLE 21 
Le chlorhydrate de Nl-p-Bromophényl-N5-n-propyl- biguanide, p.f. 221-222 C. 



  EXEMPLE 22 
Le chlorhydrate de   Nl-p-Bromophényl-N5-sec.-butyl-   biguanide, p.f. 255-256 C. 



  EXEMPLE 23 
 EMI16.5 
 Le chlorhydrate de Nl-p-Bromophényl-N5-n-butylbi- guanide, p.f.   210 C.   

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



  EXEMPLD 24. 
 EMI17.1 
 Le chlorhydrate de Nl-p-Bromophényl-N 5¯ éthylbiguanide, p.f.   2320C.   



  Exemple 25. 
 EMI17.2 
 Le chlorhydrate de Nl-p'Bromophényl-N5-isopropylbigua- nide, p.f. 243-244 C. 



  Exemple 26. 
 EMI17.3 
 Le chlorhydrate de Nl¯p-Chlorophényl-N5-éthylbiguanide. 



  L'acétate correspondant fond à   162 C.   



  Exemple 27. 
 EMI17.4 
 



  Le chlorhydrate de Nl¯p-Chlorophényl-N5-n-propylbi- guanide. La base libre fond à 58.5-60 C. 



  Exemple 28. 
 EMI17.5 
 



  Le chlorhydrate de  l¯p-ChlorOp/.hényl-N5-n-butylbi- .guanide. L'acétate correspondant fond à 158 C. 



  Exemple 29. 



   A une solution de   27'parties   de   Nl-p-chlorophénylguanyl-   
 EMI17.6 
 N2-isopropylthiourée (p.f.100-1010C.) dans 75 parties de méthanol, on ajoute 12 parties d'isopropylamine et 43 parties d'oxyde mercurique, et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 heures. Puis on filtre ét évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 180 parties d'acétate d'éthyle et à cette solution on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol jusqu'à ce qu'elle ne soit plus al- caline au Jaune Brilliant. Il se sépare un solide que l'on filtre et recristallise dans l'éthanol ou dans l'eau. C'est le chlorhy- 
 EMI17.7 
 drate de Nl-p-chlorophényl-N4:N5-di-isopropylbiguanide, qui fond à   254 C.   



  Exemple 30. 
 EMI17.8 
 On mélange 27 parties de Nl¯p-chlorophénylguanyl-N2- n-propylthiourée (p.f. 108 C., préparée par réaction d'une p- chlorophénylguanidine sur un n-propylisothiocyanate), 33,8 de chlorhydrate de méthylamine, 27 parties de méthoxyde de sodium 

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 et 75 parties de méthanol, et à ce mélange on ajoute 43 parties d'oxyde mercurique. On agite le mélange pendant 16 heures à tem- péra/ture ambiante, puis on filtre la matière insoluble et on evapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On opère 1' extraction du résidu à l'aiae d'acétate d'éthyle et on évapore   l'expirait   à siccité.

   On dissout le solide ainsi obtenu dans un excès de solution froide d'acide chlorhydrique à 7 %, et on ajoute une solution aqueuse à 4 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le mélange ne soit plus acide au Rouge Congo. Il se forme un précipité que l'on filtre, lave à l'eau et recristallise dans l'eau. C'est 
 EMI18.1 
 le chlorhydrate de Nl¯p-chlorophény'I-N4-méthyl-N5-n-propyl bigua- nide, qui fond à 164 C. 



  Exemple 31. 



   On opère d'une manière similaire à l'exemple 30, mais 
 EMI18.2 
 au lieu d'utiliser comme matière de départ la Ni-p-chlorophényl- guanyl-N 2 -n-propylthiourée on emploie 28,5 parties de Nl-p-chloro- phénylguanyl -N-n-butylthiourée (p.f.1720C., préparée par réaction d'une p-chlorophénylguanidine sur un n-butylisothiocyanate); on obtient le chlorhydrate de NI¯p-chlorophényl-N4-méthyl-N5-n-butyl- biguanide, qui fond à   17&-17S C.   



  Exemple 32. 



   On mélange et agite ensemble pendant 16 heures à la 
 EMI18.3 
 température ambiante 27 parties de Nl-p-chlorophénylguanyl-NË-   n-propylthiourée,   30 parties de n-butylamine, 43 parties d'oxyde mercurique et 75 parties de méthanol. On filtre la substance inorganique insoluble et on évapore le filtrat à siccité sous pres- sion réduite. On dissout le résidu dans un excès de solution chaude d'acide chlorhydrique à 7 %, on refroidit la solution et on la filtre. On ajoute ensuite au filtrat une solution de soude caustique à 4 %   jusqu'à   ce que le mélange ne soit plus acide au Rouge Congo. Il se précipite un solide que l'on filtre et recristal- lise dans   l'eau.   Ce solide constitue le chlorhydrate de Nl-p- 
 EMI18.4 
 chloropbc.ny-N4-n-propyl-N5-n-butylbiguanide qui fond à 163-164 C. 



  Exemple 33. 



   On agite ensemble pendant 16 heures à 40-45 C. 6,6 

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 EMI19.1 
 parties de Nl-(N:N--di-p-cïorophénylguanyl)-N 2¯isopropylthiourée (p.f. 154-156 C., préparée par   réaction   d'une N:N'-di-p-chloro- phénylguanidine sur un   isopropylisothiocyanate).,   8 parties d'oxyde mercurique et 100 parties d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol. On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans une solution aqueuse d'acide acétique à 30 % et on clarifie la solu- tion à l'aide de charbon décolorant et on filtre.

   On ajoute au filtrat une solution d'hydroxyde de sodium après quoi   l'adétate   
 EMI19.2 
 de Nl:N-di-p-chlorophényl-N5-isopropylbiguanide précipite, on le filtre et le recristallise dans du chlorobenzène. Son point de fusion est alors de 176 C. 



  Exemple34. 



   On travaille d'une manière semblable à l'exemple 33,mais on utilise comme matière de départ la Nl(N-p-chlorophényl-N'- phénylguanyl)-N2-isopropylthiourée (p.f. 133-135 C., préparée par 
 EMI19.3 
 réaction d'une N-p-chlorophényl N'-phénylguanidine sur un iso- propylisothiocyanate); on obtient l'acétate de Nl-p-chlorophényl- N S -phényl-N 5 -isopropylbiguanide qui, après cristallisation dans le chlorobenzène, fond à 170-172 C. 



  Exemple 35. 



   On opère d'une manière similaire à l'exemple 33, mais 
 EMI19.4 
 on utilise comme substance de départ la Nl(N-p-chlorophényl-N'-pmëthylphënylguanyl)-N2-isopropylthiourée (p.f. 138-1400C., pré- parée par réaction d'une N-p-chlorophényl-N'-p-méthylphénylgua- nidine sur un   isopropylisothiocyanate) ;   on obtient l'acétate de 
 EMI19.5 
 Nl¯p-chlorophényl-N2¯p-méthyiphénylN5-Ísopropylbiguanide qui, après cristallisation dans le chlorobenzène, fond à 174-176 C. 



  Exemple 36. 



   On agite ensemble pendant 22 heures à la température 
 EMI19.6 
 de 30-35 C. 1 partie-de N1-p-chlorôphényl-N2-(éthylguanyl)- thiourée (p.f. 133-134 C., préparée par réaction d'une éthylgua- nidine sur un p-chlorophénylisothiocyanate), 2 parties d'oxyde mercurique, et 20 parties d'une solution à 9 % d'ammoniac dans 

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 l'éthanol. On filtre le mélange,'on évapore le filtrat au bain- marie et on dissout le résidu gommeux dans de l'acétate d'éthyle anhydre. On ajoute ensuite del'acide acétique glacial après quoi l'acétate de biguanide précipite. On laisse reposer, filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche à 60 C. On obtient ainsi l'acétate 
 EMI20.1 
 de Nl-p-chlorophényl-N5-éth3.lbiguanide, qui fond à 162 C.

   EXEMPLE 37 
On agite ensemble à 30 -40 C pendant 18 heures 6 parties 
 EMI20.2 
 de Nl-p-chlorophényl-i12-(éthylguanyl)-thiourée, 12 parties d'oxyde mercurique, 6 parties de n-propylamine et 30 parties d'éthanol. 



  On acidifie le mélange réactionnel à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7%, on ajoute des cristaux de sulfure de sodium en vue de transformer l'excès d'oxyde mercurique en sulfure et on filtre ensuite le mélange. On ajoute au filtrat un excès de solution d'hydroxyde de sodium, on opère l'extraction de l'huile qui se sépare à l'aide de benzène et on la lave avec un peu d'eau. On évapore le benzène et au résidu huileux ainsi obtenu on ajoute une solution d'acide chlorhydrique à 7%. On rejette une faible quantité d'huile qui reste non dissoute, la solution aqueuse est neutralisée par   l'ammoniac   et on y ajoute de la saumure. Une gomme se sépare et cristallise au repos . On la filtre, la lave à la sau- mure, puis avec un peu d'eau et on la sèche dans le vide.

   On la   cristallise ensuite   dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. 
 EMI20.3 
 



  On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-N-n-propy7¯- îU5-éthylbiguaniùe, qui fond à 136 C. 



  EXEMPLE 38 
On travaille d'une manière semblable à l'exemple 37, et on utilise la même guanylthiourée mais au lieu de faire appel à la n-propylamine on utilise la n-butylamine; on obtient le 
 EMI20.4 
 chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-N2-n-butyl-N5-éthylbiguaniàe, 

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 qui, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 152 C. 



  EXEMPLE 39 
On opère encore d'une manière semblable à l'exemple 
 EMI21.1 
 37, seulement on utilise comme composé aminé, l'isobutyla.mine; on obtient d'une manière similaire le chlorhydrate de N1-p- chlorophényl-NZ-isobutyl-N5-éthylbiguanide, qui fond à 175 C. 



  On peut préparer de même le chlorhydrate de Nl-p- chlorophényl-N2-méthyl-N5-éthylbiguanide qui fond à 175-177 C., le chlorhydrate de N1-p-chlorophényl-N2-éthyl-N5-êthylbiguanide qui fond à 175-177 C, le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl¯N2:N5- diméthylbiguanide qui fond à 177-1790C. et le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-NZ-éthyl-N5-mé.thylbiguanide qui fond à 174 C. EXEMPLE 40 
On agite ensemble à   30-400C,   pendant 18 heures 6 parties 
 EMI21.2 
 de Nl-p-chlorophényl-N2-(éthylguanyl)-thiourée, 12 parties d'oxyde mercurique, 6 parties d'isopropylamine et 30 parties d'éthanol. 



  On acidifie le mélange réactionnel à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7%, on ajoute du sulfure de sodium de manière à transformer tout excès d'oxyde mercurique en sulfure et on filtre le mélange. Le filtrat est rendu alcalin à l'aide d'hy- droxyde de sodium, on filtre le solide qui précipite, le lave à l'eau et le dissout dans une solution d'acide chlorhydrique à 7%. On filtre cette solution, la clarifie à l'aide de charbon décolorant et on la neutralise ensuite par l'ammoniac. Il se précipite une huile qui cristallise au repos . On la filtre, la lave avec un peu d'eau et la redissout dans de l'acide chlor- hydrique dilué. Puis on ajoute graduellement de l'ammoniac jusqu'à ce que la solution soit   neutre   vis-à-vis du tournesol. 



  Le chlorhydrate de biguanide se sépare sous forme d'une huile. 

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  On achève la précipitation par addition de saumure. Au repos, l'huile cristallise. On filtre les cristaux, les lave à la 
 EMI22.1 
 saumure" puis avec un peu d'eau, les sèche à 60 C, et on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. 



  On obtient ainsi le chlorhydrate de iql-p-c.Uorophényl-N2-iso- propï,l-N5-éthylbiguanide, qui fond à 178-173 C. On prépare de même le chlorhydrate de 141-p-chlorophéiiyl-N2¯méthyl-N5- ëthylbiguanide qui fond à 175-177 C., le chlorhydrate de Nl-p-chloroDhényl-l2--thyl-N5-éùhylbiguanide qui fond à 175-177 C., le chlorhydrate de 11-p-chlorophênyl-N:îS-dinsthylbiguanide qui fond à 177-1790C.e et le chlorhydrate de Nl-p-chlorDphényl-N2¯ éthyl-îü5-,,éthßlbiguanide qui fond à 174 C. 



  EXEMPLE 41 
On agite ensemble à   30-350C   pendant 3 heures 1 partie 
 EMI22.2 
 de i1-p---hlorophényl-N2-(isopropylguanyl)-thîourée (p.f.144 C., préparée par réaction d'une isopropylguanidine sur un p-chloro- phényl-isothiocyanate), 1 partie d'oxyde mercurique et 20 parties d'une solution de 14% d'ammoniac dans le méthanol. On filtre la matière inorganique insoluble et on évapore le filtrat. On dissout. l'huile résiduelle dans l'acétate d'éthyle, on filtre la solution et on ajoute au filtrat 0,25 partie d'acide acétique glacial. On filtre les cristaux qui se separent et on les lave avec de l'acétate d'éthyle. On obtient de l'acétate 
 EMI22.3 
 de iJl-p-c:lorophenyl-:.d5-isopropylbiguanide qui, après cristal- lisation dans l'acétone, fond à 188 C. 



   On peut obtenir la base libre par dissolution de l'acétate dans l'eau et addition d'un excès d'ammoniac. Le pré- cipité est cristallisé dans le toluène et il fond alors à 130-   131 C.   



   Les biguanides des exemples   12-20   peuvent   également   être obtenues d'une manière semblable. 

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  EXEMPLE 42 
 EMI23.1 
 1 partie de bromhydrate de Nl-p-chlorophénylq2- . (lsopropylguanyl)-S-éthylisothiourée (p.f.146-148 C., préparée par éthylation directe de'la Nl-.p-chlorophényl-N2-(isopropyl- guanyl) -thiourée à l'aide de bromure d'éthyle dans du méthanol) est chauffée avec 7 parties d'une solution de 18% d'ammoniac dans l'éthanol dans un récipient scellé à 100 C. pendant 1 heure. On refroidit ensuitele mélange et l'évapore à siccité. On opère l'extraction du résidu gommeux à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7% et on clarifie 1'extrait acide à l'aide de charbon décolorant. On rend ensuite la solution f'ortement al- caline à l'aide d'hydroxyde de sodium et on opère l'extraction de la solution à l'aide de benzène. On évapore le benzène et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle anhydre.

   On ajoute à cette solution 0,2 partie d'acide acétique glacial après quoi il se forme un précipité. On le filtre, le lave avec de l'acétate d'éthyle et le sèche à 60 C. On obtient ainsi 
 EMI23.2 
 l'acétate de Kl-;-chlo#ophényl-N5-isopropylbiguaniàe, qui fond à 188 C. 



  EXEMPLE 43 
On agite ensemble à 50 C. pendant 20 heures 4 parties 
 EMI23.3 
 de Nl-p-chlorophényl-N2-(isopropylguanyl)-thiourée, 4 parties d'oxyde mercurique, 25 parties d'une solution aqueuse de méthyl- amine à 21%, 35 parties d'éthanol et 10 parties   dep-éthoxy-   éthanol. On filtre le mélange, on lave le résidu, on rassemble les lavageset le filtrat et on évapore le tout à siccité. On opère l'extraction du résidu à l'aide d'une solution d'acide chlorhyarique à 7%, on rend l'extrait alcalin à   1-laide   d'hy-   droxyae   de sodium, on filtre le précipité blanc qui se   forme,   le,lave à l'eau et le sèche dans le vide.

   On le dissout ensuite dans l'éthanol et on rend la solution tout juste acide au Rouge Congo par aaaition d'acide chlorhydrique dissous dans de 

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 l'éthanol. On ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle après quoi se précipite le dichlorhydrate monohydraté de biguanide. On le filtre et le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate 
 EMI24.1 
 d'éthyle. On obtient le alchlorhydrate :uonohydraté de lil--P- c.zlorophény:L-iV-étnßl-N5-isopropjlbiguaiiâe qui fond à 166-16soc. (décomp.). 



  EXEMPLE 44 
On travaille d'une manière similaire à l'exemple 43 
 EMI24.2 
 filais au lieu d'utiliser ûe la inéthylamine on fait appel à une solution aqueuse d'ethyllûine; on obtient la Nl-p-chlorophényl- iv-ezyl-iv5-isopropßlbigua.niüe, et elle se caractérise aisément sous la L'or-ne de son chlorhydrate se-ni',Iiydraté qui, après cristal- lisation dans un mélange   d'éthanol   et d'acétate d'éthyle, fond à 171-172 C. 
 EMI24.3 
 



  De ,1lê,ue, partir de la Nl¯-chloro0hényl-N2- (n-propyl- guanyl)-thioure, on peut préparer les composés suivants: l.i,PLL 45 Le chlorhydrate de iVl-p-chlorophenyl-ïV-,étiyl-ï5-   n-propylbiguanine,   qui fond à 177-179 C. 



  EXEMPLE 46 
 EMI24.4 
 Le chlorhydrate de Nl¯p-chlorophényl-N2-éthyl-N5-n- propylbiguanide, qui fond à   175-177 C.   



  EXEMPLE 47 
On opère d'une manière similaire à l'exemple 43, :nais au lieu d'utiliser la solution aqueuse de méthylamine on fait 
 EMI24.5 
 appel à l'isopropylaine pour obtenir la Nl¯p-chlorophényl-N2:N5di-isopropylbiguanide. Le chlorhydrate cristallise dans un mélange   d'éthanol   et d'acétate d'éthyle et il fond à 200-202 C. 



  EXEMPLE 48 
On travaille d'une .Manière semblable à l'exemple 43, mais au lieu d'utiliser la solution aqueuse de méthylamine on fait 
 EMI24.6 
 appel à la n-butyla:n.ine; on obtient le chlorhydrate de Nl-p- 

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 EMI25.1 
 chlorophényl-1d-n-butyl-N5-isopropylbiguanide. Après cristalli- sation dans un mélange   d'éthanol   et d'acétate d'éthyle, il fond à 182,5 C EXEMPLE 49 
On   a6ite   ensemble à   30-35 C.   pendant 18 heures 1.14 
 EMI25.2 
 parties de Nl¯p-chlorophényl-N2¯(n-butylguanyl)-thiourée (p.f. 



  110,5 C., préparée par réaction d'une n-butylguanidine sur un p-chlorophénylisothiocyanate), 2.28 parties d'oxyde mercurique et 20 parties d'une solution à   18%   d'ammoniac Bans   l'éthanol.   On travaille ensuite le mélange suivant le procédé exposé dans   l'exem-   ple 43. On obtient ainsi le chlorhydrate de   Nl-p-chlorophényl-   N5-n-butylbiguanide qui, après cristallisation dans l'eau bouil- lante, fond à 208 C. 



   En utilisant la même guanylthiourée et les composés ami- nés appropriés, et en travaillant le mélange réactionnel dans   cha-   que cas par le procédé exposé dans l'exemple 37, on obtient les nouveaux composés suivants : EXEMPLE 50 
 EMI25.3 
 Le chlorhydrate de Nl¯p-chlorophényl-N2-méthyl-N5-n- butylbiguanide, qui fond à 160 C. 



  EXEMPLE 51 
 EMI25.4 
 Le chlorhydrate de N1-p-chlorphényl-N-éthyl-V5-n- butylbiguanide qui fond à   177 C.   



  EXEMPLE 52 
On agite ensemble à 30-40 C. pendant 17 heures 1,5 
 EMI25.5 
 parties de Nl-,P-bromoDhényl-N2-(isopropyl,.ua-ayl)-thiourée (p.f. 



  146 C., préparée par réaction d'une isopropylguanidine sur un   p-bro,nophénylisothiocyanate),   3 parties d'oxyde mercurique et 25 parties d'une solution à 18% d'ammoniac dans   l'éthanol.   On travaille ensuite le mélange réactionnel suivant le procédé indiqué dans l'exemple 37 et on obtient le chlorhydrate de Nl-p- 
 EMI25.6 
 bromophényl-N5-isoppopylbiguanide qui, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 243-244oc. 



   En opérant à la manière de l'exemple ci-dessus, on peut également obtenir les biguanides des exemples 21-24. 



    @   

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En travaillant d'une manière semblable à l'exemple 41, et en utilisant la même guanylthiourée et les autres composés ami- nés appropries, on obtient les nouvelles biguanides suivantes : EXEMPLE 53 
 EMI26.1 
 Le chlorhydrate de ùl-p-bro.nophényl-ù-méthßl-?V5- isopropylbiguanide, qui fond à 178 C. 



  EXJ1-"lPLE 54 La ivl-p-brornophenyl-iv-éthyl-lv5-isopropylbïguaniâe, qui fond à 180 C. 



   Et, en faisant appel aux composés de   p-iodophenyl   correspondant, on peut obtenir les biguanides suivantes : 
 EMI26.2 
 E'aErit',-,E 55 Le chlorhydrate de Nl¯p-iodophényl-N2-méthy1-N5- isopropylbiguanide, qui fond à l-21 C. 



  EXEÀPLE 56 Le chlorhydrate de Nl-p-lodophéiiyl-N2-thyl-N5- isopropylbiguanide, qui fond à 219-220 C. 



  EXEMPLE 57 
On agite ensemble à 30-40 C. pendant 20 heures 1.28 
 EMI26.3 
 parties de ïùl-p-chiorQphênyl-N-(N:3d-diméthylguanyl thiourée (p.f.160-161 C., préparée par réaction d'une ïJN-dimêthylguani- dine sur un p-chlorophenylisothiocyanate), 2.16 parties d'oxyde mercurique et kso parties d'une solution à 18% d'a.:LJ1oniac dans l'éthanol. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le fil- trat sur le même bain. Le résidu, qui est semi-cristallin, est cristallisé dans le toluène. On obtient ainsi la Nl-p-chloro- 
 EMI26.4 
 phényl-Iù5:N5-ai,néthylbiguaniâe, qui fond à 168-169 C. 



  On obtient d'une manière similaire le chlorhydrate de iùl¯p¯crlorophényl-Iù2-étîlyl-iù5-benzylbiguanide, qui fond à 181-181 C. 



    EXEMPLE 58    
Dans un récipient hermétique, on chauffe ensemble pen- 

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 dant une heure à   100 C.   1 partie de bromhydrate de Nl-p-chloro- 
 EMI27.1 
 phényl-N2-(N:N-diméthylguanyl)-S-éthyl-isothiourée (p.f.204 C., préparé par alkylation directe de la guanylthiourée à l'aide de bromure d'éthyle dans du méthanol) et 5 parties d'une solution à 18% d'ammoniac dans l'éthanol. On ouvre le récipient, on éva- pore le solvant et on opère l'extraction du résidu à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7%. L'extrait acide est versé dans un excès de solution d'hydroxyde de sodium à 4% et le préci- pité qui se forme est filtré, lavé à l'eau, séché à 60 C. et re- cristallisé dans le toluène.

   On obtient ainsi la Nl-p-chloro- 
 EMI27.2 
 phényl-N5:N5-dimêthylbiguanide qui fond à 169 C. 



    EXEMPLE   59 
On agite ensemble vers   30-350C.   pendant 19 heures 5 parties de   Nl-p-chlorophényl-N2-(N:N'-diméthylguanyl)-thiourée,   10 parties d'oxyde mercurique, 25 parties d'une solution aqueuse de méthylamine à 21% et 75 parties   d'éthanol.   On filtre le mélange et on évapore le filtrat au bain-marié. On dissout l'huile résiduelle dans de l'acide acétique dilué, on clarifie la solution à l'aide de charbon décolorant et on la verse ensuite dans un excès de solution d'hydroxyde de sodium à   4%.'Il   se sépare une huile dont on opère l'extraction à l'aide de benzène. 



  On retire le benzène par distillation, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute à cette solution 1 partie d'acide acétique glacial. Au repos, des cristaux se séparent; on les filtre, les lave à l'acétate d'éthyle et les sèche à 60 C. 
 EMI27.3 
 On obtient ainsi l'acétate de NI-p-chlorophényl-N2:N5:N5- trimé- thylbiguanide qui, après cristallisation dans un mélange   d'éthanbl   et d'acétone, fond à   172 C.   



  EXEMPLE 60 
On agite ensemble à   30-350C.pendant   18 heures 5 parties 
 EMI27.4 
 de N1¯p¯chlorophényl-N-(IÛ,:N-dünêthylguanyl)-thiourée, 10 parties d'oxyde mercarique , 15 parties d'une solution aqueuse d'étl!yl- 

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 EMI28.1 
 aminé à 30% et 75 parties c.'une solution aqueuse d'éthyla'11ine à 30% et 75 parties d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat au bain-marie. On dissout le résidu dans de l'acétone anhydre et on y ajoute 1,2 parties d'acide acé- tique glacial. On filtre le précipité qui s'est formé et on le re- cristallise dans un mélange d'acétone et d'éthanol. On obtient 
 EMI28.2 
 ainsi l'acétate de ul¯p-c;lorophÉnyl-N2-êthyl-1V5 N5¯diéthyl- biguanide., qui fond à 185 C. 



   De même, à partir des matières de départ appropriées on peut préparer les substances suivantes : 
 EMI28.3 
 E X,--, ' 1 P.'U E 61 L'acétate de lvl-p-chlorophényl-ld2-méthyl-id5-méthyliso-   propylbiguanide,   qui fond à 192-194 C. 



  EXEMPLE 62 
 EMI28.4 
 L'acétate ue Nl-p-chlorophényl-N2--thyl-N5-,uéthyl- isopropylbiguanide, qui fond à 184 C. 



  EXEMPLE 63 
 EMI28.5 
 L'acétate de Nl¯p-chlorophényl-N2-méthyl-N5¯diéthyl- biguanide, qui fond à 165-167 C. 



  EXEMPLE 64 
On agite ensemble vers   30-350C   pendant 21 heures 1 
 EMI28.6 
 partie de iil-p-chlorophériyl-142-(N.N-pentaméthylèneguanyi)-thiourée (p*1*170 C*, préparée par réaction d'une N:N-penta-méthylèneguanidine sur un p-chlorop hél2ylisothiocyanate), 2 parties d'oxyde   .nercurique   et 20 parties d'une solution à 18% d'ammoniac dans l'éthanol. On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat à siccité. On fait cristalliser le résidu dans du toluène, après 
 EMI28.7 
 quoi on obtient la ldl-p-chlorophényl-N5:N5-ß entaméthylènebiguanide (aussi aenotlunec iù(p-chlorophenylguan yl.-guain3<1) -pipérLt<ine), Qui fond à 181 C. 



  EXEMPLE 65 
On agite ensemble vers 30-35 C. pendant 16 heures 5 parties de la guanylthiourée utilisée dans l'exemple précédent, 
 EMI28.8 
 à savoir, la 1'; -1J-C .lorophenyl-N - N:N-pentaméthylèneguanyl)- 

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 thiourée, 10 parties d'oxyde mercurique, 25 parties d'une solution aqueuse de méthylamine à 21% et 75 parties   d'éthanol.   On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'acétone et on filtre. On évapore le filtrat au   bain-marie,   on fait cristalliser le résidu solide dans   l'éthanol   et on sèche à 60 C. On obtient ain. 
 EMI29.1 
 si la 1%1-p-càLorophényl-i%&-méthyl-N51N5-pentaméthylènebiguanide, qui fond à   142-1430C.   



   Pour obtenir le chlorhydrate, on dissout le composé ci-dessus dans de l'acide chlorhydrique dilué à 7%, on rend la solution neutre vis-à-vis du tournesol par addition d'ammoniac, . on filtre le précipité qui s'est formé et on fait cristalliser ce dernier dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle; le chlorhydrate obtenu fond à 198 C. 



  EXEMPLE 66 
On travaille d'une manière similaire à l'exemple 65, 
 EMI29.2 
 on utilise la même gu-anylthiouiée, mais au lieu de se servir de   méthylamine   on fait appel à   l'éthylamine,   on obtient la Nl- p-chlorophényl-N2-éthyl-N5:   N5-pentaméthylènebiguanide   qui, après cristallisation dans de l'éthanol aqueux, fond à 121-122 C. 



    EXEMPLE   67 
On agite ensemble vers   30-400C.   pendant 17 heures 
 EMI29.3 
 10 parties de NI-phényl-N2-(N : N-diméthylguanyl)-thiourée (p.f.164 C., préparée à partir de N:   N-diméthylguanidine   et de   phénylisothiocyanate),   15 parties d'oxyde mercurique, 20 parties d'une solution à 18% d'ammoniac dans   l'éthanol   et 50 parties   d'éthanol.   On filtre le mélange   réctionnel,   on évapore le filtrat à siccité et on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué à 7%. On filtre la solution et on rend le filtrat neutre vis-à-vis du tournesol par addition d'ammoniac. On ajoute de la saumure. Au   repos,   il se sépare des cristaux que l'on filtre, lave avec de la saumure et sèche.

   On fait recristalliser les cris- taux dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'êthyle. On obtient 

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 EMI30.1 
 ainsi le chlorhydrate de Nl¯phényl-N5:N5-â.iméth'1 biguanide, qui fond à 238 C. 
 EMI30.2 
 



  E)<..1..;,;P LE 68 On agite ensemble vers 30-400C.pendant 4 heures 4 parties de Nl¯v-chlorophènyl-N2¯(p-chlorophenylguanyl)-thiourée (p.f.146- 14SoCÎ, préparee par réaction d'une p-chlorophénylguanidine sur un p-chlorophénylisothiocyanate), 4 parties d'oxyde mercurique et 25 parties d'une solution à 18% d'ammoniac dans l'éthanol. On dilue le mélange avec de l'acetone, on filtre et évapore le filtrat à siccité. 



  Un dissout le résidu solide dans une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et on évapore de nouveau à siccité. On obtient ainsi 
 EMI30.3 
 le chlorhydrate de lvl-l5¯ni-p-chlorphénylbigua.rüâe qui, après cris- tallisation dans l'éthanol, fond à 250 C. 



  EXEMPLE 69 
On travaille d'une manière similaire à l'exemple précé- dent, on utilise la même guanylthiourée mais au lieu de se servir 
 EMI30.4 
 d'a:;unonia.c on fait appel à la .116thylaiJÜne; on obtient le chlorhydrate de Nl:N5¯cii-p-chlorophenyl-N-lliéthylbiguanide, qui fond à 239 C. 



  EXEMPLE 70 
En utilisant l'éthycamine, on obtient d'une manière corres. 
 EMI30.5 
 pondante le chlorhydrate de Nl:5¯di-p-chlorophényl-Nëthylbiguanide, qui fond à 174-176 C. 



  EXEMPLE 71 
On obtient d'une   .nanière   correspondante le chlorhydrate de 
 EMI30.6 
 Nl¯p-chlorophényl-rl2¯;:aéthyl-N5-méthylphényl-biguanide. L'acétate corresponaant lind à 15-1i0,5 C. 



  .LIllr 1.¯Â .1-1J 72. ëj8 parties d'isopropylajiine sont ajoutées à une solution d'1 partie d'iodhydrate ne 1i-p-chlo-rophénßlguanßl-S-méthylisothiou- rée (p. f.165-60C. , préparée par réaction d'une p-chlorophényldi- cô-anGianii-e ¯..sec ï'rßrogène sulfure et par alkylation de la l -l?-chlorophenylguanyl thiourl-e ainsi élaborée (. f.165 C. ) à l'aide d'iodure ne .nét..ßle) dans 10 parties de rnethanol. On maintient la   température   inférieure à 25 C. à l'aide d'une réfrigération externe. 



  Or. laisse ensuite reposer la solution à la température ambiante pen- 

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 dans 6 jours et on évapore ensuite à siccité. On opère l'extraction du résidu à l'aide de 10 parties d'acide chlorhydrique dilué à 7% et froid, puis on filtre de manière à enlever les matières insolubles.On verse le filtrat dans un excès d'une solution aqueuse de soude caustique,on filtre le précipita qui s'est formé, on le lave à l'eau et le sèche à 60 C. On le dissout ensuite dans de l'acétone et à cette solution on ajoute peu à peu une solution à 20% d'acide acétique dans l'acétone jusqu'à ce qu'elle soit neutre vis-à-vis du tournesol humide. Il se 
 EMI31.1 
 sépare des cristaux d'acétate de l1-p-chlorophényl-N5-isopropylbigua- nide.

   On les filtre, les lave à l'acétone et les sèche à 60 C.L'acé- tate fond à   185-6 C.   



  EXEMPLE 73 
On opère d'une manière semblable à l'exemple 72, et au lieu de faire appel à   l'isopropylanine   on se sert de méthylisopropylamine 
 EMI31.2 
 et on obtient ainsi l'acétate de Nl¯p-chlorophényl-N5-méthyl-N5- isopropylbiguanide, qui fond à   212-2130C.   



    EXEMPLE   74   A   12 parties d'une solution à 28% de diméthylamine du   métha-   nol on ajoute 2,6 parties   d'iodhydraté  de N-p-chlorophénylguanyl-S-   méthylisothiouree,   la température étant maintenue en-dessous de 20 C. 



  On laisse ensuite reposer la solution à température ambiante pendant 4 jours, puis on l'évapore à siccité. On opère l'extraction du résidu à l'aide de 20 parties d'acide chlorhydrique dilué à   7%   porté à 50-60 C et on filtre les matières insolubles. On verse le filtrat dans un excès d'une solution de soude caustique, on filtre le précipité qui s'est   formelle   lave à l'eau, le sèche à   60 C.,et   le recristallise dans du 
 EMI31.3 
 benzène.On obtient ainsi la Nl-p-chlorophényl-N5:N5-diméthylbigua¯nide, qui fond à   171-20C.   



    EXEMPLE   75 
On travaille d'une manière similaire à l'exemple 74,mais au lieu d'utiliser la solution de diméthylamine on fait appel à 15 parties d'une solution à   16,5%   de méthylamine dans du méthanol; quand on verse la solution chlorhydrique dans la soude caustique on obtient une huile. 



  On dissout celle-ci dans du benzène, sèche sur du sulfate de sodium et évapore à siccité.Le résidu est traité par une solution aqueuse d'aci- de chlorhydrique à 2% à l'ébullition, l'addition d'acide étant inter- rompue lorsque la solution est juste acide vis-à-vis du tournesol mais pas acide vis-à-vis du Rouge Congo.On la clarifie ensuite à l'aide de charbon décolorant et on filtre. On refroidit le filtrat et le chlor- 
 EMI31.4 
 hydrate de Nl-p-chlorophényl-N5-méthylbiguanide cristallise.On - fil- tre,lave à l'eau et sèche à 60 C. Il fond à 230-231 C. 

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  Exemple   76.   



   1,8 partie d'iodhydrate de   N-p-tolylguanyl-S-éthyl-   isothiourée   p.f.   169-171 C., préparé par réaction d'une p-tolyl- dicyandiamide avec de l'hydrogène sulfuré et par alkylation par l'iodure d'éthyle de la N-p-tolylguanylthiourée (p. f.   133-50C.)   ainsi élaborée), 3,3 parties   d'isopropylamine   et 18 parties de méthanol sont mélangées à la température ambiante et on laisse re- poser ce mélange pendant 5 jours. On évapore ensuite la solution siccité sous pression réduite et on   opére   l'extraction.du ré- sidu à l'aide de 20 parties d'une solution aqueuse d'acide acé- tique à 5 %. On filtre les matières insolubles, on clarifie la solution par du charbon décolorant et on la verse dans un excès d'une solution de soude caustique.

   On opère l'extraction du so- lide qui se sépare à l'aide de benzène, on sèche la solution sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité. De   1'-acide   acétique glacial est ajouté en excès à l'huile résiduelle et on évapore l'excès. Le résidu est repris par de l'acétone, puis on filtre le résidu, le lave à l'a.cetone et le sèche à l'air. Cette substance 
 EMI32.1 
 consiste principalement en N1--tolyl-N-isoprapylbiguanide. On peut la purifier comme suit : on la dissout dans l'eau, on ajoute la solution à   un' excès   de solution de soude caustique, et on opère l'extraction de la base libre à l'aide de benzène. On sèche l'ex trait benzénique sur du sulfate de sodium et on l'évapore à siccité.

   On dissout le résidu dans le moins possible d'acétone et on ajoute une solution à 20 % d'acide acétique dans l'acétone jusqu'à ce que la solution ne soit plus alcaline au Jaune Bril- 
 EMI32.2 
 ant. Il se sépare de l'acétate de Nl¯p-tOlyl-N5-isopropylbiguanide cristallin que l'on filtre,   lsve   à l'acétone et sèche à l'air. Il fond à 179-181 C. 



  Exemple 77. 



   3,5 parties de chlorhydrate de   N-p-chlorophénylguanyl-   
 EMI32.3 
 S-benzylisothiour6e (p.f. 226-7 C., préparé par réaction du chlorure de benzyle sur la N-p-chlorophenylguanylthiourée), 0.71 partie de n-butylamine, et 10 parties de méthanol sont mélangées 

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 ensemble et on chauffe ce mélange a reflux pendant 17 heures. On évapore ensuite la solution à siccité, et au résidu huileux ainsi obtenu on ajoute'10 parties d'acide chlorhydrique à 3,5 %. La faible quantité d'huile qui reste non dissoute est extraite de la solution à l'aide d'éther et est rejetée. On neutralise ensuite la solution aqueuse par addition d'une solution d'ammoniac. Une huile se dépose et se sépare. Quand on la laisse reposer, elle dépose des cristaux que l'on filtre et lave à l'eau.

   On les dis- sout ensuite dans de -l'acide chlorhydrique et on verse la solution dans un excès de soude caustique . On opère l'extraction de 1' huile qui se sépare à l'aide de benzène et l'extrait benzénique est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et éva- poré à siccité. On dissout le résidu dans le moins possible d' acétone et à cette solution on ajoute peu à peu une solution à 20 % d'acide acétique dans l'acétone jusqu'à ce que la solution ne soit plus alcaline au tournesol. On filtre le solide cristallin précipité, le lave à l'acétone et le sèche à l'air. On obtient 
 EMI33.1 
 ainsi l'acétate de Nl¯p-chlorophényl-N5-n-butylbigp qui fond à 159-160 C. 



  Exemple78. 



   On mélange et porte à ébullition sous un condenseur à reflux pendant 18 heures 3 parties d'iodhydrate de N-isopropyl-   guanyl-S-méthylisothiourée   (p. f.   155-7uC.,,   préparé par réaction d'une   isopropyldicyandiamide   avec de l'hydrogène sulfuré et par alkylation par l'iodure de méthyle de la N-isopropylguanylthiou- rée, p.f. 115-6"C., ainsi élaborée), 1,3 partie de p-chloroaniline et 5 parties d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite rendu juste alcalin au Jaune Brillant par addition   d'ammoniac   et la p-chloro- aniline qui n'a pas réagi est enlevée par entraînement à la va- peur. On filtre ensuite la solution, on la refroidit, on filtre le solide qui se sépare et on le recristallise dans l'eau.

   On 
 EMI33.2 
 obtient ainsi l'iodhydrate de Nl-p-chlorophényl-N5-isopropyl- biguanide, qui fond à   170 C.   



  Exemple 79. 



   On travaille d'une manière similaire à l'exemple 78, 

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 mais au lieu d'utiliser 3 parties d'iodhydrate de N-isopropyl-   guanyl-S-méthylisothiourée   on fait appel   à 5.2   parties d'iodhy- 
 EMI34.1 
 drate de N-méthyl-N-isopropylguanyl-S-ffithyli30thiourée (p.f. 



  135-4 C., préparé par réaction d'une N-méthylisopropyldicyandi8mide avec de l'hydrogène sulfuré et par alkylation p;.r l'iodure de méthy- le de la ly-msthyl-N-isopropylguanyl, p.f. 139-40oC , ainsi élaborée on obtient l'iodhydrate de Nl-D-chlorophényl-N 5-méthyl-N5-i.sopro- pylbiguanide qui fond à 224 C. 



  Exemple 80. 
 EMI34.2 
 



  La Nl-m-chlorophénYl"i'j5: N5 -diéthyl biguanide est obtenue en travaillant d'une manière semblable à l'exemple 78, mais en utilisant la m-chloroaniline au lieu de p-chloroaniline et en remplaçant les 3 parties   d'iodhydrate   de N-isopropylguanyl-S- méthylisothiourée par 3.2 parties d'iodhydrate de   N:N-diéthyl-   
 EMI34.3 
 guanyl-S-me4v-hylisothiour-le (p.f. 133-4'C., préparé par réaction d'une N:N-di8thyldicY311dia;nide avec de l'hydrogène sulfuré et par alkylation par l'iodure de iithyle de la N:1V-diéthylgunyl- thioure ainsi formée et de p.f. lls-2U C.,)* L'io.3hyd.rate cris- tallise dans l'eau et fond à 218-219 C. Le chlorhydrate fond à   227 C.   



  Exemple 81. 



   On mélange et chauffe ensemble sous un condenseur à reflux pendant 18 heures 3 parties d'iodhydrate de N-isopropyl- 
 EMI34.4 
 guan3ù-S- éthyli.sothiourée, 1.2 partie de p-anisidine et 5 parties d'eau. On y ajoute ensuite 15 parties d'eau, on refroidit le mé- lange et on opère l'extraction à l'éther. L'extrait éthéré est   lirniné.   On ajoute de la soude caustique à la solution aqueuse jusqu'à ce que la solution soit alcaline au Jaune Clayton et on opère l'extraction de l'huile précipitée à l'aide de 20 parties d'éther. La solution éthérée est a gitée avec 3 parties d'acide 
 EMI34.5 
 chlorh,,ârique dilué à 7 %, on filtre le solide qui se sépare, le lave et le sèche à 60 C. On obtient ainsi le chlorhydrate de N-p- anisyl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 30-31 C. 



  Exemple82. 



  A une solution de 8.7 parties de N-n-butylguanyl- 

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 thiourée (p.f. 144-5 C., préparée par réaction d'une N-n-butyl- dicyandiamide avec de l'hydrogène sulfuré) dans 40 parties d'acé- tone à 50 C., on ajoute 8-parties d'iodure de méthyle. On laisse reposer le mélange pendant 2 heures et on l'évapore ensuite à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 25 par- ties d'eau, on y ajoute 8 parties de p-bromoaniline, et le mélange est porté doucement à ébullition sous un condenseur à reflux pen- dant 22 heures. On rend la solution tout juste alcaline au Jaune Brillant à l'aide d'ammoniac et on enlève la p-bromoaniline qui n'a pas réagi par un entraînement à la vapeur. On ajoute 50 par- ties d'eau à la solution résiduelle et on la rend ensuite juste acide au Rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique.

   On re- froidit ensuite, on filtre et on ajoute le filtrat à un excès de soude caustique, puis on opère l'extraction du mélange à l'aide de 50 parties de benzène: On lave la solution benzénique avec de l'eau, puis on l'agite avec 75 parties d'acide chlorhydrique à 7 % à 30-40 C. On sépare ensuite la couche aqueuse et on la traite par de l'ammoniac jusqu'à ce que la solution soit juste alcaline au Jaune Brillant. On filtre le solide qui s'est précipité, le lave avec de l'eau, le redissout par de l'acide chlorhydrique à 7 % et le reprécipite par addition d'ammoniac. On répète cette dernière opération et on fait cristalliser ensuite le solide deux fois dans l'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate de N1-p-bromophényl-N5-n- butylbiguanide, qui fond à   215"C.   



  Exemple 83. 



   On agite pendant 17 heures à une température de 130- 135 C. un mélange de 6. 9 parties de   p-chlorophényl -guanylthiourée,   3.2 parties de   chlorhyarate   d'isopropylamine, 6. 5 parties d'oxyde mercurique et 20 parties de nitrobenzène. On refroidit ensuite, et on ajoute 40 parties d'acide chlorhydrique à 7,3%, le mélange étant agité pendant 1 heure. Puis on filtre et on sépare le nitro- benzène et les portions aqueuses du filtrat. On opère l'extrac- tion de la portion constituée par le nitrobenzène par   encore 20   parties d'acide chlorhydrique, on rassemble les extraits aqueux 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 et on opère leur extraction à l'aide d'un peu de benzène.

   On traite ensuite la portion aqueuse par une solution aqueuse d'   ammoniac   jusqu'à ce qu'elle soit faiblement alcaline vis-à-vis d'un papier d'épreuve au Jaune Brillant. Puis on filtre et on fait cristalliser le solide dans l'eau. On obtient le chlorhydrate de Nf-p-chlorophényl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 249-250 C. 



  Exemple 84. 



   On travaille d'une manière semblable à l'exemple 83, .-nais au lieu d'utiliser la p-chlorophénylguanylthiourée on fait appel à 7. 1 parties de chlorhydrate de p-iodophénylguanylthiourée (p.f. 191 C., préparé par réaction de la p-iodobhényldicyandiamide avec de l'hydrogène sulfuré dans du méthanol à 70-80 C), on uti- lise d'autre part 1. 2 partie   d'isoropylamine   au lieu du chlo- rhydrate d'isopropylamine et 4. 3 parties d'oxyde mercurique au,   lieu de 6.5 ; obtient ainsi le chlorhydrate de N1-p-iodophenyl-   N5-isopropylbiguanide, qui   fon,j   à   250-251 C.   



  Exemple 85. 



     A   une solution de 8.6 parties de p-bromoaniline dans 25 parties d'acide chlorhydrique à 7,3 % on ajoute 8.0 parties   d'isopropylguanylthiourée   et 11.0 pa.rties d'oxyde mercurique. 



  On agite le mélange pendant 1 heure à une température de 30-40 C., et ensuite à l'ébullition pendant 75 minutes. On le refroidit en- suite à   60-65 C.,   on y ajoute 50 parties d'acide chlorhydrique à 7.3   %, on   l'agite jusqu'a refroidissement et on filtre. On traite le filtrat par de l'ammoniac jusqu'à ce qu'il ne soit plus acide   vis-à-vis   du Rouge Congo, on filtre le solide et on le fait cris- talliser dans l'eau; on obtient alors le chlorhydrate de N1-p- 
5 bromophényl-N -isopropylbiguanide, lui fond à   242-4 C.   



  Exemple 86. 



   On porte à ébullition à reflux pendant 2 heures, tout en agitant, un mélange composé de 2.5 parties de chlorhydrate de 3:4-dichloroaniline, 2. 0 parties d'isopropylguanylthiourée, 2.7 parties d'oxyde mercurique et 25 parties d'eau. On refroidit en- 

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 suite le mélange à   5o-60 C.,   et on y ajoute 6 parties d'acide chlorhydrique à 35 %. Puis on filtre, et on traite le filtrat par une solution aqueuse d'ammoniac jusqu'à ce qu'il ne soit que faiblement acide vis-à-vis du Rouge Congo. On filtre le solide et on le fait cristalliser dans l'eau. On obtient le chlorhydrate 
 EMI37.1 
 de N1-3-dichlorophényl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à -239- 240 C. 



  Exemple   87.   



   On agite ensemble à 30-35 C. pendant 16 heures 6.0 
 EMI37.2 
 parties de Nlp-méthoxyphénYl-N2¯(isopropylgUanyl)-thiourée, 12 parties d'oxyde mercurique, 30 parties d'une solution à 18 % d' ammoniac dans l'éthanol et 20 parties d'éthanol.On acidifie ensuite le mélange à l'aide d'acide chlorhydrique à 7 % et on y ajoute du sulfure de sodium jusqu'à ce qu'il ne se précipite plus de sulfure mercurique. On filtre le mélange et on rend le filtrat fortement alcalin à l'aide d'une solution à-40 % d'hydroxyde de sodium. On opère l'extraction de la base qui a précipité à l'aide de benzène et on agite la solution benzénique avec de l'acide chlorhydrique à 7   %.   On clarifie la solution et on la rend neutre vis-à-vis du tournesol par addition d'ammoniac.

   On ajoute de la saumure de'manière à achever la précipitation du chlorhydrate que l'on filtre, lave avec de la saumure, sèche et fait cristalliser dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 
 EMI37.3 
 des cristaux incolores de chlorhydrate de N1-p-mêthoxyphényl-N5- isopropylbiguanide, qui fond à 231"C. 



  Exemple 88. 



   On agite ensemble vers   30-40"C.   pendant 20 heures 2.0 
 EMI37.4 
 parties de chlorhydrate de N1-(N-p-chlorophényl-N'-nLthylguanyl)- N2¯isopropylthiourée (préparé par réaction de la N-p-chlorophényl-   N'-méthylguanidine   sur de l'isopropylisothiocyanate, p. f.   173"C.),   4. 0 parties d'oxyde mercurique, 25.0 parties d'une solution à 18 % d'ammoniac dans l'éthanol et 10 parties d'éthanol. Le produit basique brut, isolé suivant l'exemple précédent, est séché en solu- 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 tion benzénique sur du carbonate de potassium, puis on filtre et on évapore. On dissout le résidu dans le moins possible d'alcool contenant de l'acide chlorhydrique en dissolution.

   On ajoute de l'acétate d'éthyle et on fait cristalliser le solide qui a   préci-   pité dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Le produit 
 EMI38.1 
 obtenu est du dichlorhydrate hydraté de Nl¯p-chlorophényl-N2-méthyl- N-isopropylbiguanide et il fond à 169 C. 



    Exemple¯89.   



   On agite ensemble à   30-35uC.   pendant 20 heures 7.0 
 EMI38.2 
 parties de chlorhydrate de Nl-(N--ù-chloro-,ohényl-N--,--nc-,thyl-uanyl)N2-isopropylthiourée, 10.0 parties d'oxyde mercurique, 21.0 parties d'une solution à 21 % de   méthylamine   dans l'eau et 50 parties d'   éthanol.On   traite le mélange exactement suivant l'exemple 87. Un obtient ainsi,après cristallisation dans un mélange   d'éthanol   et d'acétate d'éthyle, des cristaux incolores de chlorhydrate de N1- 
 EMI38.3 
 p-chloroPhénYl-N2N4-di,néthYl-N5-isopropYlbigUnide, qui fond à 177-1780C. 



  Exemple 90. 



   On agite ensemble à température ambiante pendant 20 
 EMI38.4 
 heures .0 parties de Ül-(N-p-chlorophényl-Nl-éthylguanyl)-N2- isopropylthiourée (préparée par réaction de la N-p-chlorophényl- N'-éthylguw1idine sur l'isopropylisothiocyanate., p.f. 132-3"C.), 4. 0 parties d'oxyde mercurique et 25 parties d'une solution à 18 % d'ammoniac dans l'éthanol. On traite le mélange suivant l'exemple 87. On dissout le chlorhydrate brut ainsi obtenu dans de l'éthanol et on évapore la solution à siccité. On fait cristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle anhydre, ce qui donne des cristaux inco- 
 EMI38.5 
 lores de chlorhydrate de Nl¯p-chlorophényl-N2-éthyl-N5¯isopl>OPyl- biguanide, qui fondent à   168-9 C.   



  Exemple 91. 



   Si dans le procédé de l'exemple précédent on emploie une solution de   ruéthylainine   dans de l'alcool dilué au lieu d'uti- liser de l'ammoniac, on obtient le chlorhydrate de N1-p-chloro- 
 EMI38.6 
 phényl-N4-méthyl-N2-ethyl-N5-isoprOpYlbigUanide sous forme de 

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 cristaux incolores provenant de la cristallisation dans un mé- lange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Ce chlorhydrate fond à   152 C.   



  Exemple 92. 



   On utilise une solution d'éthylamine dans l'alcool dilué au lieu de se servir de la méthylamine comme dans l'exemple précédente on obtient des cristaux incolores de chlorhydrate de 
 EMI39.1 
 Nl¯p-chlorOPhénYl-N2:N4¯diéthyl-N5-iSOpropYlbiguanide, qui fondent à   145-46"C.   



  Exemple 93. 
 EMI39.2 
 1.0 partie de NlÉp-chlorophényl-I12-(N-méthyl-N'-iso- propylguanyl)-thiourée (p. f.   128"C.,   préparée par réaction de la   p-chlorophényl   isothiocyanate sur la   N-méthyl-N'-isopropylguani-   dine), 5.0 parties d'une solution à 21 % de méthylamine dans l'eau, 2.0 parties d'oxyde mercurique et 20 parties d'éthanol sont trai- tées exactement suivant l'exemple 87. Après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, on obtient des cris- 
 EMI39.3 
 taux incolores de chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-.N 2:N 4-diméthylN5-isopropylbiguanidee qui fondent à 177-178"C. 



  Exemple 94. 



   On agite ensemble vers 30-35 C. pendant 16 heures 6.35 
 EMI39.4 
 parties de Nl(N:N-1-di-p-chlorophénylguanyl>N-isopropylthiourée, 8 parties d'oxyde mercurique, 12.1 parties d'une solution aqueuse d'éthylamine et 100 parties d'ét'hanol, puis on filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acide acétique à 30 % et on clarifie la solution à 1' aide de charbon de bois. On-.ajoute de l'hydroxyde de sodium à la 
 EMI39.5 
 solution clarifiée et il se précipite de la Nl:2¯di-p-chloro-   phényl-N4-éthyl-N5-isopropylbiguanide,   qui après cristallisation dans du chlorobenzène fond à 167-169 C. 



  Exemple 95. 
 EMI39.6 
 



  A une solution de 24.2 parties de N1-p-chlorophénylguanyl-n2¯,,aéthylthiourée dans 100 parties de méthanol on ajoute Z4 parties de chlorhydrate de méthylarnine, 27 parties de méthoxyde 

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 de sodium et 43 parties d'oxyde mercurique et le   mélange   est agité pendant 18 heures à la température ambiante. Puis on filtre et on évaporele filtrat à siccité sous pression réduite. On   agite   le résidu Tendant 10 minutes avec un excès d'acide chlorhydrique 5N, on filtre la solution et rend le filtrat basique à l'aide d' hydroxyde d'ammonium. On filtre le solide qui s'est   précipite:   et on le recrista.llise dans de l'eau. C'est le chlorhydrate de N1-p- 
 EMI40.1 
 chioroohényl-iV4:It5-d.in.:thylr,iguanide, qui fond à 250'C.   exemple 96.    



   Un chuuffe ensemble en autoclave à 120 C, pendant 6 
 EMI40.2 
 heures 1 partie de i31-n-chloro,hénylguanyl-N-isopr.oayl--méthyl- isothiourée (p.f. 92"ci préparée per S-alkylation de là N-pchlorophénylguanyl-N'-isopropyl-thiourée par de l'iodure de méthyl dans   du   méthanol et en traitant l'iodhydrate résultant par l'am- moniac) et 15 parties d'une solution alcoolique d'ammoniac préparée en saturant de l'alcool à température ambiante. On refroidit en- suite l'autoclave, on l'ouvre et on distille le mélange sous pres- sion reduite de Manière à chasser les constituants volatils.   On   agite   l'huile   résiduelle pendant 10 minutes avec un excès d'acide chlorhy rique 2N, on filtre la solution, on rend basique le fil- trat par de l'ammoniac  et   on fil.tre.

   On agite le résidu avec un peu d'acétate   d'éthyle,   on filtre, lave avec de l'acétate d' 
 EMI40.3 
 éthyle et sèche. On le fait ensuite recris'tallifer dans 15e-u, ce qui donne le chlorhydrate de Nl¯p-chlorophényl-N5-iSOfJropYl bigu a- nide, oui fond à 244-5 C. 



  Exemple 97. 



   On chauffe ensemble en sutoclave à   l2OuC.   pendant 6 heu- 
 EMI40.4 
 res 8.5 parties de Nl¯p-chlorophenylguanyl-i:; -isoyropyl-S-G6thyli-( sothioure et 50 parties d'isopropy18ine. On refroidit l'auto-. 



  Clave, on l'ouvre et on enlevé l'excès d'isopropylpmine p"r 'ii8- tillation au   bain-marié, un   agite le résidu avec un excès   d'acide   
 EMI40.5 
 cl1Lor]'i'driq!je 2N, on filtre et on rend le filtrat basique à 1' aide d'une r'.oLution (1qU81..l2C d'(lIlllJùniGlc. On f'iltre le solide ,ui se sépare et on le fait recristalliser dans pipeau. On obtient ainsi l chlorhyv.rate de N1-p-chlorophényl-N N -di-isopropylbiguanide, 

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 qui fond à 254 C. 



   REVENDICATIONS. 



   - - - - - - - - - - - - - - 
1.- Procédés de fabrication de dérivés de biguanide présentant la formule générale 
 EMI41.1 
 R.X.N -C (=1IJY) -lIJH-C (=NR') -lm "R'" où R et R" peuvent représenter chacun un radical hydrocarboné, R' et R"' représentent des hydrogènes ou des   radicaux,     hydrocar-     bonés,   et   l'un.   des X et Y est de l'hydrogène et l'autre est de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné, pourvu   qu'au   moins un mais pas plus de deux des groupes R, R',   R",   R"', X et Y soient des groupes aryles et pourvu   également   que l'un quelconque de ces groupes ou tous puissent porter un ou plusieurs substituants non acides, lequel procédé comprend la réaction d'un composé aminé de formule. 



   R"NHR"' soit avec une guanylisothiourée S-substituée de formule   RXN-C(=NY)-NH-C(=NR')-SAlk   soit avec une guanylthiourée de formule 
 EMI41.2 
 RXl%-C (*NY) -NH-C(*8) -NHR' et un agent de désulfuration, R, R', R", R"', X et Y ayant dans ces formules la même signification que celle ci-dessus et Alk représentant un groupe alkyle ou alkyle substitué.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



  Manufacture of biguanide derivatives
The present invention relates to the manufacture of biguanide derivatives, some of which are novel and which find uses as chemotherapeutic agents or as intermediates in the manufacture of chemicotherapeutic agents.



   According to the invention, biguanide derivatives are prepared which can be used as chemotherapeutic agents or as intermediates in the manufacture of chemotherapeutic agents and which have the general formula
 EMI1.1
 in which R and R "can each be a hydrocarbon radical, R 'and R"' represent hydrogen or hydrocarbon radicals, one of X and Y represents hydrogen and the other represents has hydrogen or a hydrocarbon radical, provided that @

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 less one but not more than two of the groups R, R ', R ", R"', X and Y are aryl groups and also provided that any or all of these groups may bear one or more non-substituents. acids,

   by a process which comprises reacting an amino compound of the formula
 EMI2.1
 R'f tHEin 'either with an S-substituted guanylisothiourea of formula
 EMI2.2
 either with a guanylthiourea of the formula
 EMI2.3
 
 EMI2.4
 and a desulfurizing agent, R, R ', Rtt, R ^', X and Y having in the latter formulas the same meanings as those given above and Alk representing an alkyl group or a substituted alkyl group.



   By way of explanation, it should be pointed out, that due to the tautomeric possibilities inside the biguanide molecule, the formulas, which seem to represent different substances, actually relate to one and the same substance. . Therefore, when, in the formulas given above, R "'is hydrogen, the resulting biguanides can be represented by the formula
 EMI2.5
 RxN-c (= NY) -NH-c (= NR ') - NHn and in an identical manner., The same biguanides can be represented by the formula
 EMI2.6
 R * 1-C (* NY) -NE-C (* NR ") -NHR '
The S-substituted guanylisothioureas of the above formula which can be used as starting materials are prepared by alkylation of the corresponding guanylthioureas, that is to say, the starting substances which, in the presence of a desulfurization,

   can also be used in the reaction with the above amino compounds in order to prepare the biguanide derivatives of the invention. These guanylthioureas, which are therefore the starting raw materials to be used in the process of the invention,

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 can, for the most part, be readily prepared by a variety of methods depending on the different nature of the substituent groups. Therefore, N1-arylguanyl-N2-alkylthioureas, for example, which are compounds of the formula
RXN-C (= NY) -NH-C (= S) -NHR 'in which R represents an aryl radical, X is hydrogen, Y is hydrogen and R' is an alkyl radical, can be prepared by the reaction of an alkylisothiocyanate and an arylguanidine.

   This reaction is analogous to that described by Slotta and Tschesche (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1930, vol. 63, p. 208) between guanidine and alkylisothiocyanates. On the other hand, N1-aryl-N2- (alkylguanyl) -thioureas, for example, which are compounds of the above formula in which R 'represents an aryl radical, R is an alkyl radical and X and Y are from 1 'hydrogen, can be prepared by reaction of an appropriate arylisothiocyanate and an alkylguanidine, a reaction which is analogous to that described in the case of phenylisothiocyanate and guanidine by Bamberger (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1880 , vol. 13, page 1581, vol.



  14, page 2638), by Michael (Journal für praktische Chemie, 1894, (2), Vol. 49, page 42), and by Cramer (Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, 1901, vol. 34, page 2602) and in the case of other arylisothiocyanates and guanidines by Slotta and Tschesche (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1930, vol. 63, page 208). Likewise, N1-aryl-N2- (N: N-dialkylguanyl) - thioureas, for example, compounds of the above formula in which R 'represents an aryl radical, Y is hydrogen, and R and X are all two of the alkyl radicals can be prepared by reacting an arylisothiocyanate with an N: N-dialkylguanidine.

   Likewise again, the Nl- (N-aryl-N'-alkylguanyl) - N2-alkylthioureas, namely compounds of the above formula in which R is an aryl radical, X is hydrogen, Y is an alkyl radical. and R 'is an alkyl radical, may be pre-

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 prepared by reaction of an alkylisothiocyanate and an N-aryl-N'-
 EMI4.1
 alkylgual1i, Üne. N-Alkyl- and N: N-c3ial.kylguanylthioureas, substances of the above formula where one or both of the groups R and X are alkyl radicals and where Y and R 'are both hydrogen , can be prepared by reaction of N'-alkyl
 EMI4.2
 or the corresponding N ': N .1 -dlalkyldicyandi amide with hydrogen sulfide.

   Aryluanylthiourëes can be prepared from a
 EMI4.3
 Ill2Jlière identical by the action of hydrogen sulfide on the corresponding N'-aryldicyandiamide.



   Guanylthioureas which can be used as starting materials in the process of the invention are exemplified in the following paragraph. In any case, S-alkylisothiourea, for example S-methyl-, S-ethyl- or S-benzylisothiourea, can be used as an alternative.
 EMI4.4
 



  Nl¯p-chlorophenylgu8Jlyl-N2-methylthiourea, Nl¯p-chlorophenylgUanyl-N2-ethylthiourea, Nl-p-chlorophenylguanyl- N-isopropylthiourea, Ni-p-chlorophenylguanyl-N2-n-Nl-N2-ethylthiourea, Nl-p-chlorophenylguanyl- N-isopropylthiourea, Ni-p-chlorophenylguanyl-N2-n-N-N-Dropylthiourea -n-butylthiourea, Nl¯p-bromophenylguanyl- N2¯ ethylthiourea, Nl-p-bromophenylguanyl-N-isopropylthiourë, Nl-p-bromophenylguanyl-N2-n-propylthiourea, Nl-p-bromophenylguanyl-N-isopropylthiourë, Nl-p-bromophenylguanyl-N2-n-propylthiourea, Nl-p-i-guanylodophenyl -N2-isopropylthiourea, Nl¯p-iodophenylguanyl-N2-n-propyltbiourea, Nl-m-chlorophenylguanyl- Nn-nropylthiouroe, Nl-m-chlorophenylEuanyl-N 2¯isopropylthiour6e, Nlophenyl-n-propanylthiourea, Nlophenyl-n-propanylthiourea Nl-m-bromophenylguanyl- N2¯4sopropylthiouree, Nl-m-iodophenylguanyl-N2-n-, ropylthiourea, Ni-m-iodophenylguanyl-N2-isopropylthiourea, Nl-3: 4-dichlorophenyl-N-ethyl-ethyl-ethyl :

  4-dichlorophenylguanyl-N- isopropyl-thiourea, Ni-3: 4-dichlorophenylguanyl-N 2¯n-propylthiourea, Ni-3- chloro-4-bromophenyluanyl-N2-ethylthiourea, Nl-3-chloro-4-broino-phenyl ; u, anyl-112-isopropylthiourl-z '; ex N1-3-chloro-4-bromophenylguanyl- N2-n-propylthiourea, N1-3-chloro-4-iodophenylguanyl-N-thylthiourea, Nl-3-ehloro -4-iodophenylguanyl¯N2-isopropylthiourea, Nl-3-

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 EMI5.1
 chloro-4-iodophenylguanyl-N-n-propylthiourea, Ni-3-bromo-4chlorophenylguanyl-N2-ethylthiourea, Nl-3-bromo-4-chlorophenyl-
 EMI5.2
 
 EMI5.3
 guanyl-N-isopropylthiourea, Nl-3-bromo-4-chlorophenylguanyl-N2n-propylthiourea, N-5-bromo-4-ioàophenylguanyl-N2-ethylthiourea, Nl-3-bromo-4-iodophenylguanyl-3iourea N-isopenylguanyl-3iourea -bromo-4-
 EMI5.4
 iodophenylguanyl-N2-n-propylthiourea, Nl-3:

  4-dibromophenylguanyl-
 EMI5.5
 N2-ethylthiourea, Nl-3: 4-dibromophenylguanyl-N-isopropylthiourea, Nl-5: 4-dibronophenylguanyl-N2-n-propylthiourea, Nl-3-iodo-4- chloroph2nylguanyl-N-ethyl-3-iodine, 4-chloro-ohenylguanyl- 1V-isopropylthiourea, Nl¯3-iodo-4-chlorophenylguanyl-N2-n-propyl- thiourea, Nl-5-iodo-4-bromophenylgua.nyl-N-ethylthiourea, Nl-3- iodo - 4-bromophenylguanyl-Nn-propylthiourea, Nl-3-zodo-4-bromophenylguanyl-N-isopropylthiourea, N # 5: 4-diiodophenylguanyl-N- ethylthiourea Nl-6: 4-diiodoph ± nylguanyl-N-iso -3: 4-odophenylguanyl-Nn-propylthiourea, N-6: 5-di c. Chloro-phenylguanyl-N2-ethylthiourea, N-6:

   5-dichlorophenylguanyl-N-n-propylthiourea, Nl-3: 5-dichlorophenylguanyl-N-isopropylthiourea, Nl-3: 4: 5-trichlorophenylguanyl-N-ethylthiourea, Nl-3: 4: 5-trichloro. phenylgu, 2nyl-Nn-propylthiourea, Nl-3: 4: 5-trichlorophenylguanyl- N2-isopropylthiourea, Nl-3: 5-dichloro-4-bromophenylguanyl-N- ethylthiourea, N-3: 5-dichloro-4-brom- Nn-propyl-thiourea, Nl-3: 5-dichloro-4-bfomophsnylguanyl-N-isopropylthiourea, Nl-3: 5-dichloro-4-iodophenylguanyl-N-ethylthiourea, Nl-3: 5- dichloro-4-îlodophen N-isopropylthiourea, NI-3: 5-dichloro-
 EMI5.6
 4-iodophenylguanyl-N2-n-propylthiourea, Nl-p-chlorophenyl-N-
 EMI5.7
 (NOT:

  N-pentamethylèeguanyl) -thiourea, Nl-p-chlorophenyl-N- (ethyl-guanyl) -thiourea, Nl¯p-chlorophenyl-N2¯ (n-propylguanyl) -thiourea, Nl¯p-chlorophenyl-2¯ (isopropYlguanyl) -thiourea, Nl-p-chlorophenyl- Id- (n-butylguanyl) -thiourea, Nl-p-bromophenyl-N- (ethylguanyl) - thiourea, Nl-p-bromophenyl-N- (n-propyl.gu anyl) - thiourea, Nl-p- bromOphénYl-N2¯ (lSOproPYlgUanYl) -tiourea, Nl¯p-iodophenyl-N2- (ethylguanyl) -thiourea, Nl¯p-iodophsnyl-N2¯ (n-propYlgUanyl) -Nioui p-iodophenyl-N2¯ (isopropylguanyl) -thiourea, Nl-4-dichlora

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 EMI6.1
 PhenYI-N2¯ (ethylgu8nYl) -thioure, il-2: 4-dzchlorophenyl-N- (isoropylgu8nyl) -thiourea, N1-3:

  4-dichlorophenyl-N- (n-propyl- gU1yl) -thiourea, N-6-chioro-4-brozophenyl-N- (ethylguanyl) - thiourea, N1 - chloro-4-bromophenyl-N2- (isopropylguanyl) -thiourea , Nl-û-chloro-4-broaolhénj = 1-N- (n-propylguanyl) -thiouree, Nl-0- chloro-4-ioôophënyl-N- (ethylgu anyl) -thiouréoe, N'-Z-chloro-4 - iodophenyl-N2¯ (isopropylgU8nyl) -thiourea, Nl¯3-chloro-4-iodo) hényl- iNJ - (n-propylgu, 3nyl) -thiourea, Nl-3-hromo-4-chlorophenyl-N2¯ (ethyl- guûnyl) -thiourea, Nl-5-brono-4-chloroph $ nyl-Il2- (n-propylgu? nyl) - thiouree, Nl-5-brorro.-4-chlorophenyl-N- (i.sonropylguanyl) -thiource, Nl - bro, o - ioc7ophenyl-N- {ëthylu.ny1) -thiourea, Nl-3-bromo-4- iOdophenYl-N2¯ (isopropylgUanyl) -thiourea, N 1 -5-brorr.o-4-icàophenyl - N- (n-propylgua.nyi) -thiour4e, N1 -: '- dibror "ophtnyl-iV' - (ethylguanyl). Thiourea, NS: 4-o.ibtoùiophenyl-ii- (n-prop> -lguz, nyl ) -thiovea, M - 2:

   4-aibromopJ: l enyl-N2- (isopropylguanyl) -thiourea, Nl¯3-iodo-4-chloro- Phenyl-N2¯ (etJ: lylgu8nyl) -thiourea, Nl¯3-iodO-4-chloroph8nyl - (n - propyl:; u3nyl) -thiour ", e, Nl¯3-i.odo-4-hlorophény IN ;;; - (i sOl'ropylt; u <3-nyl) -thiourea, il-X-iodo-4 -bro <: oplienyl-N- (ethylEu anyl) -thiourea, idl-: 5¯; octo - bro..2ophenyl-u- (n-propyluanyl) -t; oiourea, II-1-1; do-4 - bro.Jo.; Jhény I-N8- (i SOr.1ropyl &:; uanyl) -thiourea, Nl-: 4-düoâ.ophvnyl-1- (eth> rldu anyl) -thiourea, N -ë: 4-diioo .ophenyl-N - (n-propylguanyï) - thiourea, lI-S: 4-diiodo;> hényl-ii- (isopropylguan> .l) -hiourea, 1 "'- Z: 5-üchloro-a.zenyl-N - {ethylüuanyl) -thiourea, N -5: 5-dichlorophenyl- N2¯ (iso} ro? ylu2nyl) -thiourb, Nl-: 5-clichloropizényl-N- (n-rojl- guanyï) -thio> Jrée, N 1 -3:: 5-; rich7¯orophenyl-N {ethylgu.tnyl) ¯thiourea, Nl-3: 4: 5-trichlorooh;: nyl-N- (n-propylgucnyl) -thiourea, Nl¯7 .:

   4: 5-trichloroyhenyl-Id- (isoropylus, nyl) -tniourea, NZ: 5-aichloro-4-bro ;, ophenyl-î- {ethylpu: znyl) -thiour: e, Nl-3: 5-aichloro-4 -bro.lo- phenyl-N2 - Ci so) ro: pyle \ u8.llyl) -thiourea, Nl¯3:-di chloro-4-bro.;). o: hônyl- N- (ix-¯> ropylguanyl) -thiourôe, ivTl-3: 5-dichloro-4-iodophenyl-1V- (0thylgu & nyl) -thioure, Nl-3:

   5-dichl o.ro-4-iotiophenyl-iv- (n -. 'Ro- "yl- l; uny1) -thioure, Nl-: 5-cichloro - + - iodoheny7.-1Vü- (iso> ropylunyl) - thiourea, Nl¯p-hlorophenyl-N2¯ (N: N-dim ± thylguanyl) -thiourea,

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 EMI7.1
 lql-phE -.- nyl-N2- (N: N-dimethylguanyl) -thiourea, Nl-p-chlorophenyl-
 EMI7.2
 N2- (N: N-pentamethyleneguanyl) -thiourea Nl-p-chlorophenyl-N2- (N: N-âiethylguanyl) -thiourea, Nl-p-chlorphenyl-N2- (N-aethyl-N- isopropylguanyl) - tnourea, Nl -p-chlorophenyl-N2- (N-methyl-Nn- propylguanyl) -thiourea, Nl-p-bromophenyl-N2- (N-lùethyl-N-isopropyl- guanyl) -thiourea, Nl-p-bromophenyl-N2- ( N-methyl-n-propylguanyl) - tliiourea, Nl-p-iodophenyl-N2- (N-methyl-N-isopropylguanyl) -thiourea, Nl-p-iodophenyl-N2- (N-Rethyl-Nn-propylguanyl) -thiourea , Nl-S: 4-dichlorophenyl-N2- (N-: etllyl-N-isopropylguanyl) -thiourea, Nl-5:

   4-Dichlorophenyl-N2- (N-methyl-Nn-proiJylguanyl) - thiourea, Nl -3-chloro-4-bromophenyl-N2- (N-methyl -N-isopropylguanyl) thiourea, Nl-5-chloro-4-bromophenyl -N2- (Nm, ethyl-Nn-propylguanyl) -Yü.onrêe, Nl-6-chloro-4-iodophenyl-N2- (N-wethyl-Nn-propylguanyl) -thiourea, Nl-3-chloro-4-iodophenyl -N2- (N-methyl-N-istopropylguanyl) -thiourea, Nl-3-bromo-4-chlorophenyl-N2- (N-methyl-Nn-propylguanyl) -thiourea, Nl-5-bro.; O-4- chlorophenyl-N2- (N-methyl-N-isopropulguanyl) -thiourea, Nl-3-brorao-4-louoijhényl-N2- (N-methyl-N -., l-propylguaayl) - t 'hiourea, Nl-3- bromo-4-: lodophenyl-NIV-methyl-N-isopropylguanyl) -thiourea, Nl-3: 4-ûibrouophenyl-N2- (N-methyl-Nn-propylguanyl) - tldO.1.UBe, N1 :: 4-dibromophenyl -N2- (N-methyl-N-isopropylguanyl) = thiourea, Nl-5-ioào-4-chrlorophenyl-N2- (N-:

  ethyl-Nn-propylguanyl) -thiourea, Nl-3-iodo-4-chlorophenyl-N2¯ (N-methyl-N-isopropylguanyl) -thiourea, Nl-3-iodo-4-bromophenyl-N2- (N- methyl-Nn-propylguanyl) - thiourea, iJl-S-iodo-4-bromophenyl-N2- (N-uethyl-N-isopropylguanyl) - thiourea, Nl-3 4-duodophenyl-N- (N-jnethyl-Nn-propylgp : anyl) - thiourea, Nl-5: 4-dodophenyl-N- (N-methyl-N-isopropylguanyl) - thiourea, Nl-3: 5-dichlorphenyl-N;?. (N-methyl-N-isopropylguanyl) - thiourea, Nl-6:

   5-àichlorophenµ1-N2- (N-methyl-N = n-propylguanyl) - thiourea, N1-3: 4: 5-trichlorophenyl N2- (N-methyl-Nn-propylguanyl) '- thiourea, Nl-3: 4: 5: -triehlorophenyl-1 '- (N-methyl-N-isopropylguanyl) - thiourea, Nl-S 5-dichloro-4-bromophenyl-NS- (N-Htethyl-Nn-propyl-

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 EMI8.1
 guanyl) - thiourea, Nl-: 5-di-chlora-4-bromophenyl-N- (N-: ethyl-N- isapropylguanyl) -thiourea, Nl-: 5-di.chloro-4-iadophenyl-.N- ( N-methyl-3-n-propylguanyl) -thiourea, Nl-S:

  5-dichloro-4-iodophenyl- N2 (N-wethyl-N-isopropylguanyl) -thiourea, Nl- (Np-chlorophenyl- ld'-methylguanyl) -N-isopropylthiourea, Nl¯ (NQhbr9p # nyl-N'- etaylguanyl) -N2-isoprapylthiourea, N1- (Np-bramophenyl-N'- ethylguanyl) -N2-isopropylthiourea, Nl- (3-p-branophenyl-N'- ethylguanyl) -N-isopropylthiourea, 141- (Np-iodophenyl-NI- methyl-guanyl) -I2-isaprapylthiouree, àl- (îU-p-iodophenyl-N'-eth3Tlguanyl) - N2-1s, Dpropyltniourea, Nl- (NS: 4-dichlorophenyl-N'-methylguan3Tl) - N2-isopropylthiourea - (iV-3:

  4-di, chlorophenyl-N'-ethylguanyl) - N2-isopropylthiourea, Nl- {Iv-3-chlaro-4-brorophenyl-N'-uethylguanyl) - N-isopropylthiaurea, Nl- (il-3-claro-4- bronophenyl-N'-étp.yl, guanyl) - N2-isopropylthiourea, Nl- (Îû-5-chloro-4-iodophényl-N'-methylguanyl) - N2-isopropylthiourea, Nl- (N-à-chloro-4- iodophenyl-N'-ethylguanyl) - N2-isoyropylthiourea, il- (N-to-iodo-4-chlorophenyl-N'-methylguanyl) - N2-isopropyltfiiouree, il- {iü-5-iado-4-chlorophenyl-Nl- ethylguanyl) - N2-isopropylthiourea, Nl- (N-6-bro, no-4-ehlorophenyl-N '-ethylg> Janyl) - N2-isoiaropylthiourëe, ivl- (N-3-brono-4-chlorophenyl-N'- aethylguanyl) - N2-isopropylthiourea, Nl - (N-5: 4-di'oromophenyl-N '-; ethylguanyl) -N- isopropylthiouree, Nl - (-, N-3:

  4-dibromophenyl-lql-et-hylguanyl) ¯N2-isopropylthiourea, il- (N-5-bromo-4-adophenyl-N'-ethylguanyl) - N2-isopropylthiourea, Nl- (ii-3-bromo-4-iadophenyl -N'-uêthylguanyl) - N2-isopropylthiourea, N1- (N-3: 4-ûüüüodophényl-N '-: uethylguanyl) - N2-isopropylthiouree, N1- (N -: 4-di.iodôphenyl-N'-éthylguanyl? N - isopropylthiaurea, Nl- (1J-S-ioâo-4-bronophenyl-N '-ethylguanyl) -N2- isopropylthiouree, N1- (i3-3-ioâo-4-bromophenyl-id'-ruethylguan.; L) -N2- isopropylthiourea, 1vl- (N-3: 5-aichlorophenyl-N '-; ethylguanyl} -N- isopropylthiourea, il- (N-3: 5-dichlorophenyl -N'-ethylguanyl) -N2- isopropylthiourea, NZ- (it-3: 4: 5-trichlorophenyl-N'-inethylguanyl) - 1-isopropylthiourea, i% 1- (N-6: 4: 5-trichlorophenyl-N'-ethylguanyl) - N2-lsopropylthiourea, Nl- (N -5: 5-dlchloro-4-bromophenyl-N'-methyl-

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 EMI9.1
 guanyl) -N2-isoppopylthiourea, Nl- (N-S:

  5-dichloro-4-bromophenyl- N'-ethylguanyl) -N2-isopropylthiourea, Nl- (N-3: 5-dichloro-4- iodophenyl-N'-ethylgaanyl) -N2-isopropylthiourea, .Nl- (NS: 5 - dachloro-4-iodophenyl-N'-nethylguanyl) -N2-isopropylthiourea, N- isopropylguanylthiourea, Nn-propylguanylthiourea, N: N-diethyl-guanylthiourea, Nn-butà4auanylthiourea, N-isopropylguanylthiourea, N-propylguanylthiourea -methyl-Nn-propylguanyl- thiourea, Np-chlorophenylguanylthiourea, Np-bromophenylguanyl- thiourea, Np-iodophenylguanylthiourea, Nm-chlorphenylguanyl- thiourea, Nm-bromophenylguanyl- thiodenyl-
 EMI9.2
 thiourea, N-3: 4-dichlorophenylguanylthiourea, N-3-h7.oro-4- bromophenylguanylthiourea, X-3-chloro-4-iodophenylguanylthiourea, N - bromo-4-chlorophenylguanylthiourea, N-3-iodophenomo-4 - guanylthiourea, N-3:

  4-dibromophenylguanylthiourea, N-3-iodo-4-chlorophenylguanylthiourea, N-3-iodo-4-bromophenylguanylthiourea.,
 EMI9.3
 N-: 4-düodophenylguanylthiourea, N-3: 5-dichlorophenylguanyl-thiourea, N-3: 4: 5-trichlorphenylguanylthiourea, N-3: 5-dichloro-4-broinophenylguanylthiourea., N-3: 5-dichlora iodophenylguanyl-thiourea, N-3-chloro-4-methylphenylguanylthiourea, N-4-chloro-3-methylphenylguanylthiourea, Np-tolylguanylthiourea, Nl- (N: N'-di- p-chlorQphenylguanyl, N-Ni-ispyl) -Ni-is -chlorophenyl- N'-phenylguanyl) -N2-isopropylthiourea, Nl (Np-chlorophenyl-N'- p-methylphenylguanyl) -Id2-isopropylthiourea, Nl-phenyl-N2- (N: l-dimethylguanyl) thiourea, Nl-p-methylphenylguanyl) chlorophenyl-N2- (p-chlorophenyl-guanyl) -thiourea and Nl- (p-methozyphenyl-N2¯ (isopropylguanyl) - thiourea.



   Provided that the necessary conditions are met, that is to say that the final biguanide contains at least one but not more than two aryl groups (do not react in particular an arylamine with a guanylthiourea (or with its S- derivative). alkyl) which already contains more than one aryl group, nor an alkylamine on a guanylthiourea which is free of groups

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 aryls) can be used as amino compound in the process of the invention for example the following substances:

   
P-chloroaniline, p-bromoaniline, p-iodoaniline, m-chloroaniline, m-bromoaniline, m-iodoaniline, 3: 4-dichloroaniline, 3-chloro-4-bromoaniline, 3-chloro-4-iodoaniline, 3 -bromo-4-chloroaniline, 3: 4-dibromoaniline, 3-bromo-4-iodoaniline, 3-iodo-4-chloroaniline, 3-iodo-4-bromoaniline, 3: 4-diiodoaniline, 3: 4: 5-trichloroaniline ; 3: 5-dichloro-4-bromoaniline, 3: 5-dichloro-4-iodoaniline, 3: 5-dichloroaniline, 4-chloro-3-methylaniline, 3-chloro-4-methylaniline, p-anisidine, p-toluidine, isopropylamine, n-propylamine, isobutylamine, n-butylamine, methylamine, ethylamine, dimethylamine, N-methylisopropylamine, N-methyl-h-propylamine, piperidine and ammonia.



   As desulfurizing agents capable of being used in the process of the invention, the oxides and salts of heavy metals, for example, especially those of lead, copper, silver and mercury, are to be considered. As stated above, when a guanyl thiourea is used as the starting material, the presence of the desulfurizing agent is essential. When the corresponding S-alkylguanylisothiourea is the starting material, the presence of a desulfurizing agent is optional but it may be advantageous since its presence tends to allow the reaction to take place at a lower temperature. .



   The process of the invention is carried out by heating the reagents together, preferably in the presence of a solvent or a diruent, for example methanol, ethanol or ss-ethoxyethanol. If the amino compound involved in the reaction is liquid, an excess may be used as a solvent or diluent. Guanylthiourea, or the corresponding S-alkylguanylisothiourea, can be used as such or it can be used in the form of its salts, for example

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 hydrochloride. In the latter case, the free thiourea can be released in situ by the addition of an equivalent amount of sodium ethoxide or sodium methoxide for example, acting as basifying agents.



   As stated above, the biguanides prepared by the present process find uses as chemotherapeutic agents or as intermediates in the manufacture of chemotherapeutic agents. Many of them are valuable antimalarial agents.

   Biguanide derivatives which can be used in particular as antimalarial agents can be prepared by the aforementioned process in which, in the formula
 EMI11.1
 one of R and X represents hydrogen and the other a phenyl radical which is substituted by at least one halogen atom in the meta or para positions with respect to the neighboring nitrogen atom, Y represents from hydrogen or an alkyl group, andR ', R "and R"' represent alkyl radicals or hydrogen, the groups R ', R "and R' '' together containing more than one and less than eight carbon atoms provided that at least one of them represents hydrogen, or alternatively, one of R "and R" "represents hydrogen and the other a phenyl radical which is substituted by at least one halogen atom in the meta or para positions with respect to the neighboring nitrogen atom,

   R 'is hydrogen or an alkyl group and R, X and Y represent alkyl radicals or hydrogen, the groups R, X and Y together containing more than one and less than eight carbon atoms provided that at least one of them represents hydrogen.



   The biguanides which are especially indicated as antimalarial agents are those in which there is, in a phenyl radical located on the azotelt atom in the position

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 meta or para with respect to the latter, a halogen atom, especially chlorine, bromine or iodine, Are also usable those in which chlorine, bromine or iodine ocupying the position meta or para, there is also another substituent, for example an alkyl or alkoxy substituent, respectively in the para or meta position.

   Also very useful as antimalarial agents are compounds in which are present halogens, and especially chlorine, br3, ie and iodine, in the two positions one meta the other para or in both meta positions or again in the two meta positions and in the para position.

   Therefore, the radical can be a 3: 4-dichlorophenyl, 3-chloro-4-bromophenyl, 3-chloro-
 EMI12.1
 4-iodophenyl, -bromo-4-chlorophenyl, 3: 4-aibromophenyl, 3-bromo-4-iodophenyl, -iodo-4-chlorophenyl, 3-iodo-4-bromophenyl, 3: 4-diiodophenyl, 3: 5-dichlorophenyl, 3: 5-dibromophenyl, 3: 4: 5-trichlorophenyl, 3: 5-dichloro-4-bromophenyl, 3: 5-dichloro-4-iodophenyl. It has been observed that all these classes of substances exhibit a very high antimalarial activity, provided that one finds on the nitrogen atoms 4- and 5-- alkyl radicals and hydrogens which together contain more than one and less eight carbon atoms and provided that at least one of them is hydrogen.



   The di-, tri- or tetrasubstituted biguanides prepared according to the present invention are strong bases; they form these stable salts with organic and inorganic acids, salts which in many cases are frankly soluble in water. The salts can be prepared by dissolving the biguanides in aqueous solutions of the acid and subsequently evaporating the water, but they are more conveniently obtained in a dry form by mixing the components together in a solvent. organic, such as acetone or an alcohol, a solvent in which the salts are very poorly soluble,

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 For example, the salt of acetic acid, lactic acid, methanesulphonic acid,

   methylene disalicylic acid, methylene-bis-2: 3-hyonoxynaohtoic acid and hydrochloric acid.



   In the present description, the nitrogen atoms of the biguanide molecule are numbered as follows:
 EMI13.1
 and similarly guanylthioureas are written as thioureas, substituted in which the nitrogen atoms are numbered as follows:
 EMI13.2
 in such a way that in the formula:
 EMI13.3
 the N-RX: N'-Y-guanyl radical (between brackets) is a substituent on the -1 nitrogen of an N2-R'-thiourea.



   The following examples serve to explain the practice of the invention. The parts are expressed by weight.



   EXAMPLE I
Stirred together for 10 minutes and at room temperature 27.9 parts of N1-p-chlorophenyl-guanyl-N2-methyl-thiourea hydrochloride (Pf177-178 C., prepared by reaction of a p-chlorophenylguanidine with a methylisothiocyanate) , 75 parts of methanol and 5.4 parts of sodium methoxide.



   25 parts of isopropylamine are added, followed by 43 parts of mercuric oxide, and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The insoluble inorganic material is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.



   The residue is heated with a little ethyl acetate, cooled and filtered. The crystalline residue thus obtained is dissolved in a cold 7% hydrochloric acid solution, the solution is filtered.

 <Desc / Clms Page number 14>

 acidic tion and the addition of ammonia makes the filtrate alkaline.
 EMI14.1
 



  The biguanide nonhydrochloride separates, it is filtered, washed with water and recrystallized from water. In this way Nl-p-chlorophenyl-N4-isopropyl-N5-methylbiguaniàe hydrochloride is obtained which melts at 205-206 ° C.



  EXAMPLE 2
Stirred for 16 hours at 40-45 C. a mixture of 30.7 parts of Nl-p-chlorophenyl-guanyl-N2- hydrochloride.
 EMI14.2
 isopçopylthiourea (b.p. 178 C., prepared by reacting a p-chlorphenyl-guanidine with an isopropylisothiocyanate), 60
 EMI14.3
 parts of the charge and 240 parts of a solution of aaimoniac in ethanol (prepared by saturating the ethanol with arLnoniac at room temperature). The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is extracted with acetone and a 20% solution of acetic acid in acetone is added to the extract until it no longer gives an alkaline reaction to the yellow. Brilliant. A crystalline solid separates which is filtered, washed with acetone and dried.

   It is Nl-p-chlorophenyl-N5-isopropyl-biguanide acetate, which melts at 188 C.



   Operating in a similar way, the following substances are prepared:
 EMI14.4
 EXE .. \ 1P .L Ji: 3 Nl-4¯coro-3-methylphenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 243-245 C.



  EXAMPLE 4
 EMI14.5
 NI-3-Ehloro-4-methylphenyl-N5-isopropylbiguanate hydrochloride, m.p. 256 C.



  EXAMPLE 5 NI-p-Fluorophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, m.p. 250-251 C.

 <Desc / Clms Page number 15>

 



  EXAMPLE 6
 EMI15.1
 N.- 3: 4-Dichlorophenyl-N5-iso, ropyl-biguanide hydrochloride, p. f. 244-245 C.



  EXAMPLE 7
Nl-3: 5-Dichlorophenyl-N5-isopropyl- hydrochloride
 EMI15.2
 biguanide, p f. 239-2400C.



  EXAMPLE 8 '
Nl-p-Iodophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, p. f. 239 C.



  EXAMPLE 9
 EMI15.3
 Nl-3: 4: 5-Trichlorophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, p. f. 254-255 C.



  EXAMPLE 10
Nl-3-Chloro-4-bromophenyl-N5-isopropylbiguanitle hydrochloride, p. f. 226 C.



  EXAMPLE 11
Nl-3-Chloro-4-iodophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, p. f. 219 C.



  EXAMPLE 12
 EMI15.4
 Nl-3: 5-Dichloro-4-bromoDhenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 244-245 C.



  EXAMPLE 13
 EMI15.5
 N1-3-Todophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, m.p. 246 C.



  EXAMPLE 14
 EMI15.6
 Nl-4-Chloro-6-bromophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, p. f. 239 C.

 <Desc / Clms Page number 16>

 
 EMI16.1
 zrixLt, III-4-Ioào-6-bromophenyl-il-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 236 C.



  EXAMPLE 16
 EMI16.2
 N1-3 hydrochloride: -Dibromaphenyl--35-isopropyl-biguani, e, .p. f. 40 C.



  EXELJ # LE 17 Nl-3-Bromophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, m.p. 226 C.



    @ EXAMPLE 18
Nl-4-Bromo-3-iodophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 239 C.



    EXAMPLE 19
 EMI16.3
 Nl-: 4-Diiodophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, m.p. 237 C.



  EXAMPLE 20
 EMI16.4
 Nl-4-Chloro-3-iodophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, p. f. 238 C.



  EXAMPLE 21
Nl-p-Bromophenyl-N5-n-propyl-biguanide hydrochloride, m.p. 221-222 C.



  EXAMPLE 22
Nl-p-Bromophenyl-N5-sec.-butyl-biguanide hydrochloride, m.p. 255-256 C.



  EXAMPLE 23
 EMI16.5
 Nl-p-Bromophenyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloride, m.p. 210 C.

 <Desc / Clms Page number 17>

 



  EXEMPLD 24.
 EMI17.1
 Nl-p-Bromophenyl-N 5¯ ethylbiguanide hydrochloride, m.p. 2320C.



  Example 25.
 EMI17.2
 N1-p'Bromophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, m.p. 243-244 C.



  Example 26.
 EMI17.3
 Nl¯p-Chlorophenyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride.



  The corresponding acetate melts at 162 C.



  Example 27.
 EMI17.4
 



  Nl¯p-Chlorophenyl-N5-n-propylbiguanide hydrochloride. The free base melts at 58.5-60 C.



  Example 28.
 EMI17.5
 



  L¯p-ChlorOp / .henyl-N5-n-butylbi- .guanide hydrochloride. The corresponding acetate melts at 158 C.



  Example 29.



   Has a 27'part solution of Nl-p-chlorophenylguanyl-
 EMI17.6
 N2-isopropylthiourea (m.p. 100-1010C.) In 75 parts of methanol, 12 parts of isopropylamine and 43 parts of mercuric oxide are added, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The filtrate is then filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 180 parts of ethyl acetate and to this solution a solution of hydrochloric acid in ethanol is added until it is no longer alkaline with Brilliant Yellow. A solid separates which is filtered and recrystallized from ethanol or from water. It is chlorhy-
 EMI17.7
 Nl-p-chlorophenyl-N4 drate: N5-di-isopropylbiguanide, which melts at 254 C.



  Example 30.
 EMI17.8
 27 parts of Nl¯p-chlorophenylguanyl-N2- n-propylthiourea (mp 108 C., prepared by reacting a p-chlorophenylguanidine on an n-propylisothiocyanate), 33.8 parts of methylamine hydrochloride, 27 parts of methoxide are mixed. sodium

 <Desc / Clms Page number 18>

 and 75 parts of methanol, and to this mixture is added 43 parts of mercuric oxide. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then the insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is extracted with ethyl acetate and evaporated to dryness.

   The solid thus obtained is dissolved in an excess of cold 7% hydrochloric acid solution, and a 4% aqueous solution of sodium hydroxide is added until the mixture is no longer acidic in Congo Red. A precipitate forms which is filtered, washed with water and recrystallized from water. This is
 EMI18.1
 Nl¯p-chlorophény'I-N4-methyl-N5-n-propyl biguanide hydrochloride, which melts at 164 ° C.



  Example 31.



   The procedure is similar to Example 30, but
 EMI18.2
 instead of using Ni-p-chlorophenyl-guanyl-N 2 -n-propylthiourea as the starting material, 28.5 parts of Nl-p-chlorophenylguanyl -Nn-butylthiourea (pf1720C., prepared by reaction) are used. a p-chlorophenylguanidine on an n-butylisothiocyanate); NI¯p-chlorophenyl-N4-methyl-N5-n-butyl-biguanide hydrochloride is obtained, which melts at 17 ° C.



  Example 32.



   Mix and stir together for 16 hours at
 EMI18.3
 room temperature 27 parts of N1-p-chlorophenylguanyl-N-n-propylthiourea, 30 parts of n-butylamine, 43 parts of mercuric oxide and 75 parts of methanol. The insoluble inorganic substance is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in an excess of hot 7% hydrochloric acid solution, the solution is cooled and filtered. A 4% caustic soda solution is then added to the filtrate until the mixture is no longer acidic in Congo Red. A solid precipitates which is filtered and recrystallized from water. This solid constitutes the hydrochloride of Nl-p-
 EMI18.4
 chloropbc.ny-N4-n-propyl-N5-n-butylbiguanide which melts at 163-164 C.



  Example 33.



   Stir together for 16 hours at 40-45 C. 6.6

 <Desc / Clms Page number 19>

 
 EMI19.1
 parts of Nl- (N: N - di-p-ciorophenylguanyl) -N 2¯isopropylthiourea (mp 154-156 C., prepared by reacting an N: N'-di-p-chloro-phenylguanidine with an isopropylisothiocyanate )., 8 parts of mercuric oxide and 100 parts of a saturated solution of ammonia in ethanol. The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 30% aqueous acetic acid solution and the solution clarified with decolourising charcoal and filtered.

   Sodium hydroxide solution is added to the filtrate after which the acetate
 EMI19.2
 of Nl: N-di-p-chlorophenyl-N5-isopropylbiguanide precipitates, it is filtered and recrystallized from chlorobenzene. Its melting point is then 176 C.



  Example 34.



   Work in a similar manner to Example 33, but as the starting material Nl (N-p-chlorophenyl-N'-phenylguanyl) -N2-isopropylthiourea (mp 133-135 C., prepared by
 EMI19.3
 reaction of an N-p-chlorophenyl N'-phenylguanidine with an isopropylisothiocyanate); N1-p-chlorophenyl-N S -phenyl-N 5 -isopropylbiguanide acetate is obtained which, after crystallization from chlorobenzene, melts at 170-172 C.



  Example 35.



   The procedure is similar to Example 33, but
 EMI19.4
 Nl (Np-chlorophenyl-N'-pmëthylphenylguanyl) -N2-isopropylthiourea (mp 138-1400C., prepared by reaction of an Np-chlorophenyl-N'-p-methylphenylgua-nidine with an isopropylisothiocyanate); we obtain the acetate of
 EMI19.5
 Nl¯p-chlorophenyl-N2¯p-methyiphenylN5-Ísopropylbiguanide which, after crystallization from chlorobenzene, melts at 174-176 C.



  Example 36.



   Stir together for 22 hours at temperature
 EMI19.6
 of 30-35 C. 1 part-of N1-p-chlorophenyl-N2- (ethylguanyl) - thiourea (mp 133-134 C., prepared by reacting an ethylguanidine with a p-chlorophenylisothiocyanate), 2 parts of mercuric oxide, and 20 parts of a 9% solution of ammonia in

 <Desc / Clms Page number 20>

 ethanol. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated in a water bath and the gummy residue is dissolved in anhydrous ethyl acetate. Glacial acetic acid is then added after which the biguanide acetate precipitates. Allowed to stand, filtered, washed with ethyl acetate and dried at 60 C. This gives the acetate.
 EMI20.1
 of Nl-p-chlorophenyl-N5-eth3.lbiguanide, which melts at 162 C.

   EXAMPLE 37
Stir together at 30 -40 C for 18 hours 6 parts
 EMI20.2
 of Nl-p-chlorophenyl-i12- (ethylguanyl) -thiourea, 12 parts of mercuric oxide, 6 parts of n-propylamine and 30 parts of ethanol.



  The reaction mixture is acidified with a 7% hydrochloric acid solution, sodium sulphide crystals are added in order to convert the excess mercuric oxide into sulphide and the mixture is then filtered. An excess of sodium hydroxide solution is added to the filtrate, the oil which separates out is extracted using benzene and washed with a little water. The benzene is evaporated off and to the oily residue thus obtained is added a 7% hydrochloric acid solution. A small quantity of oil is discarded, which remains undissolved, the aqueous solution is neutralized with ammonia and brine is added thereto. A gum separates and crystallizes on standing. It is filtered, washed with brine, then with a little water and dried in vacuum.

   It is then crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate.
 EMI20.3
 



  There is thus obtained the hydrochloride of Nl-p-chlorophenyl-N-n-propy7¯-U5-ethylbiguaniùe, which melts at 136 ° C.



  EXAMPLE 38
Work in a similar manner to Example 37, and use the same guanylthiourea but instead of using n-propylamine, n-butylamine is used; we get the
 EMI20.4
 Nl-p-chlorophenyl-N2-n-butyl-N5-ethylbiguaniàe hydrochloride,

 <Desc / Clms Page number 21>

 which, after crystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate, melts at 152 ° C.



  EXAMPLE 39
We still operate in a manner similar to the example
 EMI21.1
 37, only isobutyla.mine is used as the amino compound; N1-p-chlorophenyl-NZ-isobutyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride is obtained in a similar manner, which melts at 175 C.



  Similarly, Nl-p-chlorophenyl-N2-methyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride which melts at 175-177 C., N1-p-chlorophenyl-N2-ethyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride can be prepared, which melts at 175-177 ° C. -177 C, Nl-p-chlorophenyl¯N2: N5-dimethylbiguanide hydrochloride which melts at 177-1790C. and N1-p-chlorophenyl-NZ-ethyl-N5-methylbiguanide hydrochloride which melts at 174 ° C. EXAMPLE 40
Stir together at 30-400C for 18 hours 6 parts
 EMI21.2
 of Nl-p-chlorophenyl-N2- (ethylguanyl) -thiourea, 12 parts of mercuric oxide, 6 parts of isopropylamine and 30 parts of ethanol.



  The reaction mixture is acidified with a 7% hydrochloric acid solution, sodium sulfide is added so as to convert any excess mercuric oxide into sulfide and the mixture is filtered. The filtrate is made alkaline using sodium hydroxide, the solid which precipitates is filtered off, washed with water and dissolved in a 7% hydrochloric acid solution. This solution is filtered, clarified with decolorizing carbon and then neutralized with ammonia. It precipitates an oil which crystallizes on standing. It is filtered, washed with a little water and redissolved in dilute hydrochloric acid. Ammonia is then added gradually until the solution is neutral to the sunflower.



  Biguanide hydrochloride separates out as an oil.

 <Desc / Clms Page number 22>

 



  Precipitation is completed by adding brine. At rest, the oil crystallizes. The crystals are filtered, washed with
 EMI22.1
 brine "then with a little water, dried at 60 C, and recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate.



  The hydrochloride of iql-pc. Uorophenyl-N2-isopropi, l-N5-ethylbiguanide is thus obtained, which melts at 178-173 C. The hydrochloride of 141-p-chlorophéiiyl-N2¯methyl-N5 is likewise prepared. - ethylbiguanide which melts at 175-177 C., Nl-p-chloroDhenyl-l2 -thyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride which melts at 175-177 C., 11-p-chlorophenyl-N hydrochloride: îS- dinsthylbiguanide which melts at 177-1790 C.e and Nl-p-chlorDphenyl-N2¯ ethyl-ü5 - ,, ethßlbiguanide hydrochloride which melts at 174 C.



  EXAMPLE 41
Stir together at 30-350C for 3 hours 1 part
 EMI22.2
 of i1-p --- chlorophenyl-N2- (isopropylguanyl) -thiourea (pf144 C., prepared by reacting an isopropylguanidine with a p-chlorophenyl-isothiocyanate), 1 part of mercuric oxide and 20 parts of 'a 14% solution of ammonia in methanol. The insoluble inorganic material is filtered off and the filtrate is evaporated. We dissolve. the residual oil in ethyl acetate, the solution is filtered and 0.25 part of glacial acetic acid is added to the filtrate. The crystals which separate are filtered off and washed with ethyl acetate. We get acetate
 EMI22.3
 of iJl-p-c: lorophenyl - :. d5-isopropylbiguanide which, after crystallization in acetone, melts at 188 C.



   The free base can be obtained by dissolving the acetate in water and adding excess ammonia. The precipitate crystallizes from toluene and then melts at 130-131 C.



   The biguanides of Examples 12-20 can also be obtained in a similar manner.

 <Desc / Clms Page number 23>

 



  EXAMPLE 42
 EMI23.1
 1 part of Nl-p-chlorophenylq2- hydrobromide. (lsopropylguanyl) -S-ethylisothiourea (pf146-148 C., prepared by direct ethylation of Nl-.p-chlorophenyl-N2- (isopropyl-guanyl) -thiourea using ethyl bromide in methanol ) is heated with 7 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol in a sealed container at 100 ° C. for 1 hour. The mixture is then cooled and evaporated to dryness. The gummy residue is extracted with a 7% hydrochloric acid solution and the acid extract is clarified with decolorizing charcoal. The solution is then made strongly alkaline with sodium hydroxide and the solution is extracted with benzene. The benzene is evaporated off and the residue dissolved in anhydrous ethyl acetate.

   0.2 part of glacial acetic acid is added to this solution, after which a precipitate forms. It is filtered, washed with ethyl acetate and dried at 60 C. This gives
 EMI23.2
 K1 acetate -; - chlo # ophenyl-N5-isopropylbiguaniàe, which melts at 188 C.



  EXAMPLE 43
Stir together at 50 ° C. for 20 hours 4 parts
 EMI23.3
 of Nl-p-chlorophenyl-N2- (isopropylguanyl) -thiourea, 4 parts of mercuric oxide, 25 parts of a 21% aqueous methylamine solution, 35 parts of ethanol and 10 parts of ethoxyethanol . The mixture is filtered, the residue washed, the washes and the filtrate are combined and the whole is evaporated to dryness. The residue is extracted using a 7% hydrochloric acid solution, the extract is made alkaline with sodium hydroxide 1, the white precipitate which forms is filtered off, the, wash with water and dry it in a vacuum.

   It is then dissolved in ethanol and the solution is made just acidic to Congo Red by aaaition of hydrochloric acid dissolved in

 <Desc / Clms Page number 24>

 ethanol. Ethyl acetate is then added, after which the biguanide dihydrochloride monohydrate is precipitated. It is filtered and recrystallized from a mixture of ethanol and acetate.
 EMI24.1
 ethyl. The alhydrochloride is obtained: lil uonohydrate - P- c.zlorophény: L-IV-etnßl-N5-isopropjlbiguaiiâe which melts at 166-16soc. (decomp.).



  EXAMPLE 44
We work in a similar way to example 43
 EMI24.2
 filais instead of using ethylamine, an aqueous solution of ethylamine is used; Nl-p-chlorophenyl-iv-ezyl-iv5-isopropßlbigua.niüe is obtained, and it is easily characterized by the gold of its hydrochloride se-ni ', the hydrate which, after crystallization in a mixture of Ethanol and ethyl acetate, melts at 171-172 C.
 EMI24.3
 



  From, 1lê, ue, starting from Nl¯-chloro0henyl-N2- (n-propyl-guanyl) -thioure, the following compounds can be prepared: li, PLL 45 The hydrochloride of iVl-p-chlorophenyl-IV-, etiyl -15- n-propylbiguanine, which melts at 177-179 C.



  EXAMPLE 46
 EMI24.4
 Nl¯p-Chlorophenyl-N2-ethyl-N5-n-propylbiguanide hydrochloride, which melts at 175-177 C.



  EXAMPLE 47
The procedure is similar to Example 43, but instead of using the aqueous solution of methylamine,
 EMI24.5
 use isopropylaine to obtain Nl¯p-chlorophenyl-N2: N5di-isopropylbiguanide. The hydrochloride crystallizes from a mixture of ethanol and ethyl acetate and it melts at 200-202 C.



  EXAMPLE 48
We work in a similar way to Example 43, but instead of using the aqueous solution of methylamine we do
 EMI24.6
 call for n-butyla: n.ine; Nl-p- hydrochloride is obtained

 <Desc / Clms Page number 25>

 
 EMI25.1
 chlorophenyl-1d-n-butyl-N5-isopropylbiguanide. After crystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate, it melts at 182.5 ° C. EXAMPLE 49
Stir together at 30-35 ° C. for 18 hours 1.14
 EMI25.2
 parts of Nl¯p-chlorophenyl-N2¯ (n-butylguanyl) -thiourea (m.p.



  110.5 C., prepared by reacting an n-butylguanidine with a p-chlorophenylisothiocyanate), 2.28 parts of mercuric oxide and 20 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol. The mixture is then worked according to the process set out in Example 43. In this way Nl-p-chlorophenyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloride is obtained which, after crystallization in boiling water, melts at 208 ° C. .



   Using the same guanylthiourea and the appropriate amino compounds, and working the reaction mixture in each case by the method set forth in Example 37, the following new compounds are obtained: EXAMPLE 50
 EMI25.3
 Nl¯p-Chlorophenyl-N2-methyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloride, which melts at 160 C.



  EXAMPLE 51
 EMI25.4
 N1-p-Chlorphenyl-N-ethyl-V5-n-butylbiguanide hydrochloride which melts at 177 C.



  EXAMPLE 52
Stir together at 30-40 C. for 17 hours 1.5
 EMI25.5
 parts of Nl-, P-bromoDhenyl-N2- (isopropyl, .ua-ayl) -thiourea (m.p.



  146 C., prepared by reacting an isopropylguanidine with a p-bro (nophenylisothiocyanate), 3 parts of mercuric oxide and 25 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol. The reaction mixture is then worked according to the process indicated in Example 37 and the hydrochloride of Nl-p- is obtained.
 EMI25.6
 bromophenyl-N5-isoppopylbiguanide which, after crystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate, melts at 243-244oc.



   By operating in the manner of the example above, it is also possible to obtain the biguanides of Examples 21-24.



    @

 <Desc / Clms Page number 26>

 
Working in a manner similar to Example 41, and using the same guanylthiourea and other appropriate amino compounds, the following new biguanides are obtained: EXAMPLE 53
 EMI26.1
 Ù1-p-bro.nophenyl-ù-methβ1-? V5-isopropylbiguanide hydrochloride, which melts at 178 ° C.



  EXAMPLE 54 Ivl-p-brornophenyl-iv-ethyl-lv5-isopropylbiganiâe, which melts at 180 ° C.



   And, by using the corresponding p-iodophenyl compounds, the following biguanides can be obtained:
 EMI26.2
 E'aErit ', -, E 55 Nl¯p-iodophenyl-N2-methyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, which melts at 1-21 C.



  EXAMPLE 56 Nl-p-lodophéiiyl-N2-thyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, which melts at 219-220 C.



  EXAMPLE 57
Stir together at 30-40 C. for 20 hours 1.28
 EMI26.3
 parts of IL-p-chiorQphenyl-N- (N: 3d-dimethylguanyl thiourea (pf160-161 C., prepared by reacting an IL-dimethylguanidine with a p-chlorophenylisothiocyanate), 2.16 parts of mercuric oxide and The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated on the same bath. The residue, which is semi-crystalline, is crystallized from 50 parts of an 18% solution of al: LJ1onia in ethanol. toluene, thus obtaining Nl-p-chloro-
 EMI26.4
 phenyl-Iù5: N5-ai, methylbiguaniâe, which melts at 168-169 C.



  In a similar manner, the hydrochloride of iùl¯p¯crlorophenyl-Il2-etîlyl-iù5-benzylbiguanide, which melts at 181-181 C.



    EXAMPLE 58
In an airtight container, heat together for

 <Desc / Clms Page number 27>

 for one hour at 100 C. 1 part of Nl-p-chloro- hydrobromide
 EMI27.1
 phenyl-N2- (N: N-dimethylguanyl) -S-ethyl-isothiourea (pf204 C., prepared by direct alkylation of guanylthiourea using ethyl bromide in methanol) and 5 parts of a solution at 18% ammonia in ethanol. The container is opened, the solvent is evaporated off and the residue is extracted with a 7% hydrochloric acid solution. The acid extract is poured into an excess of 4% sodium hydroxide solution and the precipitate which forms is filtered off, washed with water, dried at 60 ° C. and recrystallized from toluene.

   This gives the Nl-p-chloro-
 EMI27.2
 phenyl-N5: N5-dimethylbiguanide which melts at 169 C.



    EXAMPLE 59
Stirred together at around 30-350C. for 19 hours 5 parts of Nl-p-chlorophenyl-N2- (N: N'-dimethylguanyl) -thiourea, 10 parts of mercuric oxide, 25 parts of a 21% aqueous solution of methylamine and 75 parts of ethanol . The mixture is filtered and the filtrate is evaporated in a water bath. The residual oil is dissolved in dilute acetic acid, the solution is clarified with decolorizing charcoal and then poured into an excess of 4% sodium hydroxide solution. An oil separates out. which is extracted using benzene.



  The benzene is distilled off, the residue is dissolved in ethyl acetate and to this solution is added 1 part of glacial acetic acid. At rest, crystals separate; they are filtered, washed with ethyl acetate and dried at 60 C.
 EMI27.3
 NI-p-chlorophenyl-N2: N5: N5-trimethylbiguanide acetate is thus obtained which, after crystallization from a mixture of ethanol and acetone, melts at 172 ° C.



  EXAMPLE 60
Stir together at 30-350 C. for 18 hours 5 parts
 EMI27.4
 of N1¯p¯chlorophenyl-N- (IO,: N-dünethylguanyl) -thiourea, 10 parts of mercaric oxide, 15 parts of an aqueous solution of ethyl

 <Desc / Clms Page number 28>

 
 EMI28.1
 30% amine and 75 parts c. 30% aqueous ethylene solution and 75 parts ethanol. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated on a water bath. The residue is dissolved in anhydrous acetone and 1.2 parts of glacial acetic acid are added thereto. The precipitate which has formed is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and ethanol. We obtain
 EMI28.2
 thus ul¯p-c; lorophenyl-N2-ethyl-1V5 N5¯diethyl-biguanide acetate, which melts at 185 C.



   Likewise, the following substances can be prepared from suitable starting materials:
 EMI28.3
 E X, -, '1 P.'U E 61 lvl-p-chlorophenyl-ld2-methyl-id5-methylisopropylbiguanide acetate, which melts at 192-194 C.



  EXAMPLE 62
 EMI28.4
 Nl-p-chlorophenyl-N2-thyl-N5-, uethyl-isopropylbiguanide acetate, which melts at 184 C.



  EXAMPLE 63
 EMI28.5
 Nl¯p-chlorophenyl-N2-methyl-N5¯diethyl-biguanide acetate, which melts at 165-167 ° C.



  EXAMPLE 64
Stir together at 30-350C for 21 hours 1
 EMI28.6
 part of il-p-chloropheryl-142- (NN-pentamethyleneguanyi) -thiourea (p * 1 * 170 C *, prepared by reacting an N: N-penta-methyleneguanidine on a p-chlorophel2ylisothiocyanate), 2 parts of mercuric oxide and 20 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol. The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is crystallized from toluene, after
 EMI28.7
 which results in ldl-p-chlorophenyl-N5: N5-ß entamethylenebiguanide (also aenotlunec iù (p-chlorophenylguan yl.-guain3 <1) -pipérLt <ine), which melts at 181 C.



  EXAMPLE 65
Stirred together at 30-35 C. for 16 hours 5 parts of the guanylthiourea used in the previous example,
 EMI28.8
 namely, the 1 '; -1J-C .lorophenyl-N - N: N-pentamethyleneganyl) -

 <Desc / Clms Page number 29>

 thiourea, 10 parts of mercuric oxide, 25 parts of a 21% aqueous solution of methylamine and 75 parts of ethanol. The reaction mixture is cooled, diluted with acetone and filtered. The filtrate is evaporated in a water bath, the solid residue is crystallized from ethanol and dried at 60 ° C. This gives rise.
 EMI29.1
 if the 1% 1-p-càLorophenyl-i% & - methyl-N51N5-pentamethylenebiguanide, which melts at 142-1430C.



   To obtain the hydrochloride, the above compound is dissolved in hydrochloric acid diluted to 7%, the solution is made neutral with respect to sunflower by adding ammonia. the precipitate which has formed is filtered off and the latter is crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate; the hydrochloride obtained melts at 198 C.



  EXAMPLE 66
We work in a similar way to example 65,
 EMI29.2
 we use the same gu-anylthiouée, but instead of using methylamine we use ethylamine, we obtain Nl- p-chlorophenyl-N2-ethyl-N5: N5-pentamethylenebiguanide which, after crystallization in ethanol aqueous, melts at 121-122 C.



    EXAMPLE 67
Stirred together at around 30-400C. for 17 hours
 EMI29.3
 10 parts of NI-phenyl-N2- (N: N-dimethylguanyl) -thiourea (pf164 C., prepared from N: N-dimethylguanidine and phenylisothiocyanate), 15 parts of mercuric oxide, 20 parts of a 18% solution of ammonia in ethanol and 50 parts of ethanol. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is dissolved in hydrochloric acid diluted to 7%. The solution is filtered and the filtrate is made neutral with respect to sunflower by adding ammonia. Add brine. On standing, it separates from the crystals which are filtered, washed with brine and dried.

   The crystals are recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. We obtain

 <Desc / Clms Page number 30>

 
 EMI30.1
 thus Nl¯phenyl-N5: N5-â.imeth'1 biguanide hydrochloride, which melts at 238 C.
 EMI30.2
 



  E) <.. 1 ..;,; P LE 68 4 parts of Nl¯v-chlorophenyl-N2¯ (p-chlorophenylguanyl) -thiourea (pf146-14SoCl, prepared) are stirred together for 4 hours for 4 hours. by reaction of a p-chlorophenylguanidine with a p-chlorophenylisothiocyanate), 4 parts of mercuric oxide and 25 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol. The mixture is diluted with acetone, filtered and the filtrate evaporated to dryness.



  A dissolved the solid residue in a solution of hydrochloric acid in ethanol and evaporated again to dryness. We thus obtain
 EMI30.3
 lvl-15¯ni-p-chlorphenylbigua.rüâe hydrochloride which, after crystallization in ethanol, melts at 250 C.



  EXAMPLE 69
We work in a similar way to the previous example, we use the same guanylthiourea but instead of using
 EMI30.4
 from a:; unonia; .116thylaiJÜne; Nl: N5¯cii-p-chlorophenyl-N-lliethylbiguanide hydrochloride is obtained, which melts at 239 C.



  EXAMPLE 70
By using ethycamine, we get in a corresponding way.
 EMI30.5
 laying the hydrochloride of Nl: 5¯di-p-chlorophenyl-Nëthylbiguanide, which melts at 174-176 C.



  EXAMPLE 71
The hydrochloride of
 EMI30.6
 Nl¯p-chlorophenyl-r12¯;: aethyl-N5-methylphenyl-biguanide. The corresponding acetate lind at 15-1i0.5 C.



  .LIllr 1.¯Â .1-1J 72. ëj8 parts of isopropylajiine are added to a solution of 1 part of ne 1i-p-chlo-rophénßlguanßl-S-methylisothiourea (pf165-60C., prepared by reacting a p-chlorophenyldi- c6-anGianii-e ¯..sec ï''rßrogen sulfide and by alkylation of the 1 -l? -chlorophenylguanyl thiourl-e thus prepared (. f.165 C.) with l ' using non-net iodide) in 10 parts nethanol. The temperature is maintained below 25 ° C. with the aid of external refrigeration.



  Or. Then leave the solution to stand at room temperature for a while.

 <Desc / Clms Page number 31>

 in 6 days and then evaporated to dryness. The residue is extracted with 10 parts of hydrochloric acid diluted to 7% and cold, then filtered so as to remove the insoluble matter. The filtrate is poured into an excess of an aqueous sodium hydroxide solution. caustic, the precipitate which has formed is filtered, washed with water and dried at 60 C. It is then dissolved in acetone and to this solution a 20% solution is gradually added. acetic acid in acetone until neutral to wet sunflower. It is
 EMI31.1
 separates crystals of 1,1-p-chlorophenyl-N5-isopropylbiguanide acetate.

   They are filtered, washed with acetone and dried at 60 C. The acetate melts at 185-6 C.



  EXAMPLE 73
The procedure is similar to Example 72, and instead of using isopropylanine, methylisopropylamine is used.
 EMI31.2
 and thus obtained Nl l'acp-chlorophenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanide acetate, which melts at 212-2130C.



    EXAMPLE 74 To 12 parts of a 28% solution of methanol dimethylamine are added 2.6 parts of N-p-chlorophenylguanyl-S-methylisothiouree hydrochloride, the temperature being kept below 20 ° C.



  The solution is then left to stand at room temperature for 4 days, then evaporated to dryness. The residue is extracted with 20 parts of dilute 7% hydrochloric acid brought to 50-60 C and the insoluble matters are filtered off. The filtrate is poured into an excess of caustic soda solution, the precipitate which has formed is filtered, washed with water, dried at 60 ° C., and recrystallized from
 EMI31.3
 benzene This gives Nl-p-chlorophenyl-N5: N5-dimethylbiguanide, which melts at 171-20C.



    EXAMPLE 75
The procedure is similar to Example 74, but instead of using the dimethylamine solution, 15 parts of a 16.5% solution of methylamine in methanol are used; when the hydrochloric solution is poured into the caustic soda, an oil is obtained.



  This is dissolved in benzene, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is treated with a 2% aqueous solution of hydrochloric acid at the boiling point, the addition of acid being inter - broken when the solution is just acid vis-à-vis the sunflower but not acid vis-à-vis the Congo Red, it is then clarified using decolorizing charcoal and filtered. The filtrate and the chlor-
 EMI31.4
 Nl-p-chlorophenyl-N5-methylbiguanide hydrate crystallizes.On - filtered, washed with water and dried at 60 C. It melts at 230-231 C.

 <Desc / Clms Page number 32>

 



  Example 76.



   1.8 parts of N-p-tolylguanyl-S-ethyl-isothiourea hydrochloride m.p. 169-171 C., prepared by reacting a p-tolyl-dicyandiamide with hydrogen sulfide and by alkylation with ethyl iodide of Np-tolylguanylthiourea (mp 133-50C.) Thus prepared), 3 3 parts of isopropylamine and 18 parts of methanol are mixed at room temperature and this mixture is left to stand for 5 days. The dry solution is then evaporated off under reduced pressure and the residue is extracted with 20 parts of a 5% aqueous acetic acid solution. The insoluble matters are filtered, the solution is clarified with decolorizing charcoal and it is poured into an excess of a caustic soda solution.

   The solid which separates is extracted with benzene, the solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Glacial acetic acid is added in excess to the residual oil and the excess is evaporated. The residue is taken up in acetone, then the residue is filtered, washed with a.cetone and dried in air. This substance
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 consists mainly of N1 - tolyl-N-isoprapylbiguanide. It can be purified as follows: it is dissolved in water, the solution is added to an excess of caustic soda solution, and the free base is extracted with benzene. The benzene extract is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.

   The residue is dissolved in as little acetone as possible and a 20% solution of acetic acid in acetone is added until the solution is no longer Brill Yellow alkaline.
 EMI32.2
 ant. It separates from crystalline Nl¯p-tOlyl-N5-isopropylbiguanide acetate which is filtered, lsv with acetone and air dried. It melts at 179-181 C.



  Example 77.



   3.5 parts of N-p-chlorophenylguanyl- hydrochloride
 EMI32.3
 S-benzylisothiour6e (mp 226-7 C., prepared by reacting benzyl chloride with N-p-chlorophenylguanylthiourea), 0.71 part of n-butylamine, and 10 parts of methanol are mixed

 <Desc / Clms Page number 33>

 together and this mixture is heated at reflux for 17 hours. The solution is then evaporated to dryness, and to the oily residue thus obtained is added '10 parts of 3.5% hydrochloric acid. The small amount of oil which remains undissolved is extracted from the solution with ether and is discarded. The aqueous solution is then neutralized by adding an ammonia solution. An oil settles and separates. When left to stand, it deposits crystals which are filtered and washed with water.

   They are then dissolved in hydrochloric acid and the solution is poured into an excess of caustic soda. The oil which separates is extracted with benzene and the benzene extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in as little acetone as possible and to this solution a 20% solution of acetic acid in acetone is gradually added until the solution is no longer alkaline with sunflower. The precipitated crystalline solid is filtered off, washed with acetone and dried in air. We obtain
 EMI33.1
 thus Nl¯p-chlorophenyl-N5-n-butylbigp acetate which melts at 159-160 C.



  Example 78.



   3 parts of N-isopropyl-guanyl-S-methylisothiourea (mp 155-7uC., Prepared by reacting an isopropyldicyandiamide with hydrogen sulfide) are mixed and brought to the boil under a reflux condenser for 18 hours. and by alkylation with methyl iodide of N-isopropylguanylthiourea, mp 115-6 ° C., thus prepared), 1.3 parts of p-chloroaniline and 5 parts of water. The reaction mixture is then made up. just alkaline to Brilliant Yellow by addition of ammonia and the unreacted p-chloroaniline is removed by steam stripping The solution is then filtered, cooled, the solid which separates is filtered. and recrystallized from water.

   We
 EMI33.2
 thus obtains Nl-p-chlorophenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride, which melts at 170 C.



  Example 79.



   We work in a similar way to example 78,

 <Desc / Clms Page number 34>

 but instead of using 3 parts of N-isopropyl-guanyl-S-methylisothiourea dihydrate, 5.2 parts of iodhy-
 EMI34.1
 N-methyl-N-isopropylguanyl-S-fithyli30thiourea drate (m.p.



  135-4 C., prepared by reacting an N-methylisopropyldicyandi8mide with hydrogen sulfide and by alkylation p; .r the methyl iodide of ly-msthyl-N-isopropylguanyl, m.p. 139-40oC, thus produced, Nl-D-chlorophenyl-N 5-methyl-N5-i.sopropylbiguanide hydrochloride is obtained which melts at 224 C.



  Example 80.
 EMI34.2
 



  The Nl-m-chlorophenYl "i'j5: N5 -diethyl biguanide is obtained by working in a manner similar to Example 78, but using m-chloroaniline instead of p-chloroaniline and replacing the 3 parts of N-isopropylguanyl-S-methylisothiourea iodhydrate per 3.2 parts of N: N-diethyl- dihydrate
 EMI34.3
 guanyl-S-me4v-hylisothiour-le (mp 133-4'C., prepared by reacting an N: N-di8thyldicY311dia; nide with hydrogen sulfide and by alkylation with iithyl iodide of N: 1V-diethylgunylthioure thus formed and of pf 11s-2U C.) * The io.3hyd.rate crystallizes in water and melts at 218-219 C. The hydrochloride melts at 227 C.



  Example 81.



   3 parts of N-isopropyl-hydrochloride are mixed and heated together under a reflux condenser for 18 hours.
 EMI34.4
 guan3ù-S-ethyli.sothiourea, 1.2 parts p-anisidine and 5 parts water. Then 15 parts of water are added thereto, the mixture is cooled and extraction is carried out with ether. The ethereal extract is lirninated. Caustic soda is added to the aqueous solution until the solution is alkaline with Clayton Yellow and the precipitated oil is extracted with 20 parts of ether. The ethereal solution is left with 3 parts of acid.
 EMI34.5
 hydrochloride, diluted to 7%, the solid which separates is filtered, washed and dried at 60 C. In this way N-p-anisyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride is obtained, which melts at 30-31 C.



  Example 82.



  Has a solution of 8.7 parts of N-n-butylguanyl-

 <Desc / Clms Page number 35>

 thiourea (mp 144-5 C., prepared by reacting an Nn-butyl-dicyandiamide with hydrogen sulfide) in 40 parts of acetone at 50 C., 8-parts of methyl iodide are added . The mixture is left to stand for 2 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 25 parts of water, 8 parts of p-bromoaniline are added thereto, and the mixture is gently boiled under a reflux condenser for 22 hours. The solution was made just alkaline to Brilliant Yellow with ammonia and the unreacted p-bromoaniline removed by steam stripping. 50 parts of water are added to the residual solution and then made just acidic in Congo Red by adding hydrochloric acid.

   It is then cooled, filtered and the filtrate is added to an excess of caustic soda, then the mixture is extracted with 50 parts of benzene: The benzene solution is washed with water, then stirred with 75 parts of 7% hydrochloric acid at 30-40 ° C. The aqueous layer is then separated and treated with ammonia until the solution is just Brilliant Yellow alkaline. The solid which has precipitated is filtered off, washed with water, redissolved in 7% hydrochloric acid and reprecipitated by adding ammonia. This last operation is repeated and the solid is then crystallized twice in water. There is thus obtained N1-p-bromophenyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloride, which melts at 215 ° C.



  Example 83.



   A mixture of 6. 9 parts of p-chlorophenyl -guanylthiourea, 3.2 parts of isopropylamine hydrochloride, 6.5 parts of mercuric oxide and 20 parts of nitrobenzene is stirred for 17 hours at a temperature of 130-135 ° C.. Then cooled, and 40 parts of 7.3% hydrochloric acid was added, the mixture being stirred for 1 hour. Then it is filtered and the nitro-benzene and the aqueous portions of the filtrate are separated. The portion consisting of nitrobenzene is extracted with another 20 parts of hydrochloric acid, the aqueous extracts are combined.

 <Desc / Clms Page number 36>

 and their extraction is carried out using a little benzene.

   The aqueous portion is then treated with an aqueous ammonia solution until it is weakly alkaline to a brilliant yellow test paper. Then filtered and the solid crystallized in water. Nf-p-chlorophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride is obtained, which melts at 249-250 C.



  Example 84.



   Work is carried out in a similar manner to Example 83,. -But instead of using p-chlorophenylguanylthiourea, 7.1 parts of p-iodophenylguanylthiourea hydrochloride (mp 191 C., prepared by reaction of p-iodobhenyldicyandiamide with hydrogen sulphide in methanol at 70-80 C), on the other hand 1.2 parts of isoropylamine are used instead of isopropylamine hydrochloride and 4.3 parts of isopropylamine hydrochloride. mercuric oxide instead of 6.5; thus obtains the hydrochloride of N1-p-iodophenyl-N5-isopropylbiguanide, which runs at 250-251 C.



  Example 85.



     To a solution of 8.6 parts of p-bromoaniline in 25 parts of 7.3% hydrochloric acid, 8.0 parts of isopropylguanylthiourea and 11.0 parts of mercuric oxide are added.



  The mixture is stirred for 1 hour at a temperature of 30-40 C., and then at boiling for 75 minutes. It is then cooled to 60-65 ° C., 50 parts of 7.3% hydrochloric acid are added thereto, stirred until cooling and filtered. The filtrate is treated with ammonia until it is no longer acidic towards Congo Red, the solid is filtered off and it is crystallized in water; we then obtain the hydrochloride of N1-p-
5 bromophenyl-N -isopropylbiguanide, it melts at 242-4 C.



  Example 86.



   A mixture composed of 2.5 parts of 3: 4-dichloroaniline hydrochloride, 2.0 parts of isopropylguanylthiourea, 2.7 parts of mercuric oxide and 25 parts of water is brought to the boil under reflux for 2 hours, while stirring. We cool in-

 <Desc / Clms Page number 37>

 after mixing at 5o-60 C., and 6 parts of 35% hydrochloric acid are added thereto. Then it is filtered, and the filtrate is treated with an aqueous ammonia solution until it is only weakly acidic with respect to Congo Red. The solid is filtered off and crystallized from water. The hydrochloride is obtained
 EMI37.1
 of N1-3-dichlorophenyl-N5-isopropylbiguanide, which melts at -239-240 C.



  Example 87.



   Stir together at 30-35 C. for 16 hours 6.0
 EMI37.2
 parts of Nlp-methoxyphenYl-N2¯ (isopropylgUanyl) -thiourea, 12 parts of mercuric oxide, 30 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol and 20 parts of ethanol. The mixture is then acidified with using 7% hydrochloric acid and adding sodium sulphide until no more mercuric sulphide precipitates. The mixture is filtered and the filtrate is made strongly alkaline with 40% sodium hydroxide solution. The base which has precipitated is extracted with benzene and the benzene solution is stirred with 7% hydrochloric acid. The solution is clarified and made neutral with respect to sunflower by adding ammonia.

   Brine is added so as to complete the precipitation of the hydrochloride which is filtered, washed with brine, dried and crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. We thus obtain
 EMI37.3
 colorless crystals of N1-p-metthoxyphenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, which melts at 231 ° C.



  Example 88.



   Stir together at 30-40 ° C. for 20 hours 2.0
 EMI37.4
 parts of N1- (Np-chlorophenyl-N'-nLthylguanyl) - N2¯isopropylthiourea hydrochloride (prepared by reacting Np-chlorophenyl-N'-methylguanidine with isopropylisothiocyanate, mp 173 "C.), 4. 0 parts of mercuric oxide, 25.0 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol and 10 parts of ethanol The crude basic product, isolated according to the preceding example, is dried in solution.

 <Desc / Clms Page number 38>

 benzene reaction over potassium carbonate, then filtered and evaporated. The residue is dissolved in as little alcohol as possible containing dissolved hydrochloric acid.

   Ethyl acetate is added and the solid which has precipitated crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. The product
 EMI38.1
 obtained is Nl¯p-chlorophenyl-N2-methyl-N-isopropylbiguanide dihydrochloride hydrate and melts at 169 C.



    Example 89.



   Stir together at 30-35uC. for 20 hours 7.0
 EMI38.2
 parts of Nl- (N - ù-chloro-, ohenyl-N -, - nc-, thyl-uanyl) N2-isopropylthiourea hydrochloride, 10.0 parts of mercuric oxide, 21.0 parts of a 21% solution of methylamine in water and 50 parts of ethanol. The mixture is worked up exactly according to Example 87. In this way, after crystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate, colorless crystals of sodium hydrochloride are obtained. N1-
 EMI38.3
 p-chloroPhenYl-N2N4-di, nethYl-N5-isopropYlbigUnide, which melts at 177-1780C.



  Example 90.



   Stir together at room temperature for 20
 EMI38.4
 hours .0 parts of Ül- (Np-chlorophenyl-Nl-ethylguanyl) -N2-isopropylthiourea (prepared by reacting Np-chlorophenyl-N'-ethylguwlidine with isopropylisothiocyanate., mp 132-3 "C.), 4 0 parts of mercuric oxide and 25 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol The mixture is treated according to Example 87. The crude hydrochloride thus obtained is dissolved in ethanol and evaporated. the solution to dryness The residue is crystallized from anhydrous ethyl acetate to give colorless crystals.
 EMI38.5
 lores of Nl¯p-chlorophenyl-N2-ethyl-N5¯isopl> OPyl-biguanide hydrochloride, which melts at 168-9 C.



  Example 91.



   If in the process of the previous example a solution of ruethylainin in dilute alcohol is used instead of ammonia, N1-p-chloro-hydrochloride is obtained.
 EMI38.6
 phenyl-N4-methyl-N2-ethyl-N5-isoprOpYlbigUanide as

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 colorless crystals resulting from crystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate. This hydrochloride melts at 152 C.



  Example 92.



   A solution of ethylamine in diluted alcohol is used instead of methylamine as in the previous example, colorless crystals of hydrochloride are obtained.
 EMI39.1
 Nl¯p-chlorOPhenYl-N2: N4¯diethyl-N5-iSOpropYlbiguanide, which melts at 145-46 "C.



  Example 93.
 EMI39.2
 1.0 part of NlEp-chlorophenyl-I12- (N-methyl-N'-isopropylguanyl) -thiourea (mp 128 ° C., Prepared by reaction of p-chlorophenyl isothiocyanate with N-methyl-N'-isopropylguani- dine), 5.0 parts of a 21% solution of methylamine in water, 2.0 parts of mercuric oxide and 20 parts of ethanol are treated exactly according to Example 87. After crystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate, crystals are obtained.
 EMI39.3
 colorless levels of Nl-p-chlorophenyl-.N 2: N 4-dimethylN5-isopropylbiguanidee hydrochloride which melts at 177-178 ° C.



  Example 94.



   Stir together at around 30-35 C. for 16 hours 6.35
 EMI39.4
 parts of Nl (N: N-1-di-p-chlorophenylguanyl> N-isopropylthiourea, 8 parts of mercuric oxide, 12.1 parts of an aqueous solution of ethylamine and 100 parts of ethanol, then filtered. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in 30% acetic acid and the solution is clarified with charcoal. Sodium hydroxide is added to the mixture.
 EMI39.5
 clarified solution and Nl precipitates: 2¯di-p-chloro-phenyl-N4-ethyl-N5-isopropylbiguanide, which after crystallization from chlorobenzene melts at 167-169 C.



  Example 95.
 EMI39.6
 



  To a solution of 24.2 parts of N1-p-chlorophenylguanyl-n2¯ ,, aethylthiourea in 100 parts of methanol is added Z4 parts of methylamine hydrochloride, 27 parts of methoxide

 <Desc / Clms Page number 40>

 of sodium and 43 parts of mercuric oxide and the mixture is stirred for 18 hours at room temperature. Then filtered and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is stirred for 10 minutes with excess 5N hydrochloric acid, the solution is filtered and the filtrate is made basic with ammonium hydroxide. The solid which has precipitated is filtered off and it is recrysta.llise in water. It is the hydrochloride of N1-p-
 EMI40.1
 chioroohenyl-iV4: It5-d.in .: thylr, iguanide, which melts at 250 ° C. example 96.



   A chuuffe together in an autoclave at 120 C, for 6
 EMI40.2
 hours 1 part of i31-n-chloro, hénylguanyl-N-isopr.oayl - methyl-isothiourea (mp 92 "Ci prepared by S-alkylation of the N-pchlorophenylguanyl-N'-isopropyl-thiourea by iodide of methyl in methanol and treating the resulting hydrochloride with ammonia and 15 parts of an alcoholic ammonia solution prepared by saturating alcohol at room temperature The autoclave is then cooled, Open it and the mixture is distilled off under reduced pressure to remove the volatile constituents The residual oil is stirred for 10 minutes with an excess of 2N hydrochloric acid, the solution is filtered, the wire is made basic. - treated with ammonia and filtered.

   The residue is stirred with a little ethyl acetate, filtered and washed with acetate.
 EMI40.3
 ethyl and dry. This is then recrystallized in 15e-u, which gives Nllp-chlorophenyl-N5-iSOfJropYl bigu a- nide hydrochloride, yes melts at 244-5 C.



  Example 97.



   Heat together in a sutoclave at 12 ° C. for 6 hours
 EMI40.4
 res 8.5 parts of Nl¯p-chlorophenylguanyl-i :; -isoyropyl-S-G6thyli- (sothioure and 50 parts of isopropylin. Self-cooled.



  Clave, open it and remove the excess isopropylpmine p "r 'ii8- tillation in a water bath, stir the residue with an excess of acid.
 EMI40.5
 cl1Lor] 'i'driq! je 2N, we filter and make the filtrate basic using a solution (1qU81..l2C d' (lIlllJùniGlc. The solid is filtered, it separates and it is recrystallized in a pipeau to give N1-p-chlorophenyl-N-N -di-isopropylbiguanide chlorhyv.rate,

 <Desc / Clms Page number 41>

 which melts at 254 C.



   CLAIMS.



   - - - - - - - - - - - - - -
1.- Processes for the manufacture of biguanide derivatives having the general formula
 EMI41.1
 RXN -C (= 1IJY) -lIJH-C (= NR ') -lm "R'" where R and R "can each represent a hydrocarbon radical, R 'and R"' represent hydrogens or radicals, hydrocarbons , and one. of X and Y is hydrogen and the other is hydrogen or a hydrocarbon radical, provided that at least one but not more than two of the groups R, R ', R ", R"', X and Y are aryl groups and also provided that any or all of these groups may bear one or more non-acidic substituents, which process comprises reacting an amino compound of the formula.



   R "NHR" 'either with an S-substituted guanylisothiourea of formula RXN-C (= NY) -NH-C (= NR') - SAlk or with a guanylthiourea of formula
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 RXl% -C (* NY) -NH-C (* 8) -NHR 'and a desulfurizing agent, R, R', R ", R" ', X and Y having in these formulas the same meaning as that above above and Alk representing an alkyl or substituted alkyl group.


    

Claims (1)

.2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'un des R et X est de l'hydrogène et l'autre un radical phényle qui est substitué par au moins un atome d'halogène dans les positions méta ou para par rapport à l'atome d'azote voisin, que Y est ae l'hydrogène ou un groupe alkyle, et que R', R" et R"' sont des radicaux alkyles ou des hydrogènes contenant ensemble EMI41.3 plus d'un atome de carbone et moins de huit, pourvu.o ,u3a.u moins l'un d'eux soit de l'hydrogène. .2.- Process according to claim 1, characterized in that one of R and X is hydrogen and the other a phenyl radical which is substituted by at least one halogen atom in the meta or para positions with respect to the neighboring nitrogen atom, that Y is hydrogen or an alkyl group, and that R ', R "and R"' are alkyl radicals or hydrogen containing together EMI41.3 more than one carbon atom and less than eight, provided.o, u3a.at least one of them is hydrogen. 3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'un des R" et R"' est de l'hydrogène et l'autre un radical <Desc/Clms Page number 42> phényle qui est substitué par au moins un atome d'halogène dans les positions méta. ou para par rapport à l'atome d'azote voisin, que R' est de l'hydrogène ou un groupe alkyle et que R, X et Y sont des radeaux alkyles ou des hydrogènes contenant ensemble plus d'un atome de carbone et moins de huit, pourvu qu'au moins l'un d'eux soit de l'hydrogène. 3. - Process according to claim 1, characterized in that one of R "and R" 'is hydrogen and the other a radical <Desc / Clms Page number 42> phenyl which is substituted by at least one halogen atom in the meta positions. or para with respect to the neighboring nitrogen atom, that R 'is hydrogen or an alkyl group and that R, X and Y are alkyl rafts or hydrogens containing together more than one carbon atom and less of eight, provided that at least one of them is hydrogen. 4. - Procédé de fabrication de dérivés de biguanide, en substance comme ci-dessus decrit, spécialement avec référence aux exemples cités. 4. - Process for the manufacture of biguanide derivatives, in substance as described above, especially with reference to the examples cited. 5. - A titre de produits industriels nouveaux, les dé- rivés de biguanide fabriqués par le procédé suivant l'une quel- conque 'les revendicaticns précédentes ou par tout autre procédé qui en est l'équivalent chimique évident. 5. As new industrial products, biguanide derivatives produced by the process according to any one of the preceding claims or by any other process which is the obvious chemical equivalent thereof.
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