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Fabrication de dérivés de biguanide
La présente invention se rapporte à la fabrication de dérivés de biguanide dont certains sont nouveaux et qui trouvent des usages comme agents chimicothérapeutiques ou comme produits intermédiaires dans la fabrication d'agents chimicothe- rapeutiques.
Suivant l'invention, on prépare des dérivés de biguanide dont on peut se servir comme agents chimicothérapeutiques ou com- me produits intermédiaires dans la fabrication d'agents chimicothé- rapeutiques et qui présentent la formule générale
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dans laquelle R et R" peuvent être -chacun un radical hydrocarboné, R' et R"' représentent de l'hydrogène ou des radicaux hydrocar- bonés, l'un des X et Y représente de l'hydrogène et l'autre re- présente de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné, pourvu qu'au @
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moins un mais pas plus de deux des groupes R, R', R", R"', X et Y soient des groupes aryles et pourvu également que l'un quel- conque de ces groupes ou tous puissent porter un ou plusieurs substituants non acides,
par un procédé qui comprend la réaction d'un composé aminé de formule
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R'f tHEin' soit avec une guanylisothiourée S-substituée de formule
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soit avec une guanylthiourée de formule
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et un agent de désulfuration, R, R', Rtt, R^', X et Y ayant dans ces dernières formules les mêmes significations que celles données ci-dessus et Alk représentant un groupe alkyle ou un groupe alkyle substitué.
A titre d'explication, il est à signaler, qu'en raison des possibilités tautomériques à l'intérieur de la molécule de biguanide, les formules, qui semblent représenter des substances différentes, se rapportent en réalité à une seule et même subs- tance. Par conséquent, quand, dans les formules données ci-dessus, R"' est de l'hydrogène, les biguanides résultantes peuvent être représentées par la formule
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RxN-c(=NY)-NH-c(=NR')-NHn et d'une manière identique., les mêmes biguanides peuvent être représentées par la formule
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R*1-C(*NY) -NE-C(*NR") -NHR'
Les guanylisothiourées S-substituées, de formule précitée, que l'on peut utiliser comme matières de départ, se préparent par alkylation des guanylthiourées correspondantes, c'est-à-dire, les substances de départ qui, en présence d'un agent de désulfuration,
peuvent également être utilisées dans la réaction avec les com- posés aminés précités en vue de préparer les dérivés de biguanide de l'invention. Ces guanylthiourées, qui sont donc les matières premières de départ à utiliser dans le procédé de l'invention,
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peuvent, pour la plupart, être préparées aisément par divers pro- cédés suivant la nature différente des groupes substituants. Par conséquent, les N1-arylguanyl-N2-alkylthiourées, par exemple, qui sont des composés de la formule
RXN-C (=NY)-NH-C(=S)-NHR' dans laquelle R représente un radical aryle, X est de l'hydrogène, Y est de l'hydrogène et R' est un radical alkyle, peuvent être préparées par la réaction d'un alkylisothiocyanate et d'une arylguanidine.
Cette réaction est analogue à celle décrite par Slotta et Tschesche (Berichte der deutschen chemischen Gesell- schaft, 1930, vol. 63, p. 208) entre la guanidine et les alkyliso- thiocyanates. D'autre part, les N1-aryl-N2-(alkylguanyl)-thiourées, par exemple, qui sont des composés de la formule précitée dans laquelle R' représente un radical aryle, R est un radical alkyl et X et Y sont de l'hydrogène, peuvent être préparées par réac- tion d'un arylisothiocyanate approprié et d'une alkylgu anidine, réaction qui est analogue à celle décrite dans le cas du phényliso- thiocyanate et de la guanidine par Bamberger (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1880, vol. 13, page 1581, vol.
14, page 2638), par Michael (Journal für praktische Chemie, 1894, (2), Vol. 49, page 42), et par Cramer (Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, 1901, vol. 34, page 2602) et dans le cas d'autres arylisothiocyanates et guanidines par Slotta et Tschesche (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1930, vol. 63, page 208). De même, les N1-aryl-N2-(N:N-dialkylguanyl)- thiourées, par exemple, composés de la formule précitée dans laquelle R' représente un radical aryle, Y est de l'hydrogène, et R et X sont tous deux des radicaux alkyles, peuvent être pré- parées par réaction d'un arylisothiocyanate sur une N:N- dialkylguanidine.
De même encore, les Nl-(N-aryl-N'-alkylguanyl)- N2-alkylthiourées, à savoir des composés de la formule précitée dans laquelle R est un radical aryle, X est de l'hydrogène, Y est un radical alkyle et R' est un radical alkyle, peuvent être pré-
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parées par réaction d'un alkylisothiocyanate et d'une N-aryl-N'-
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alkylgual1i,Üne. Les N-Alkyl- et les N:N-c3ial.kylguanylthiourées, substances de la formule précitée où l'un des groupes R et X ou tous les deux sont des radicaux alkyles et où Y et R' sont tous deux de l'hydrogène, peuvent être préparées par réaction de la N'-alkyl
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ou de la N ':N .1 -dlalkyldicyandi amide correspondante avec l'hydrogène sulfuré.
Les aryluanylthiourëes peuvent être préparées d'une
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Ill2Jlière identique par l'action de l'hydrogène sulfuré sur la N'-aryldicyandiamide correspondante.
Des guanylthiourées dont on peut se servir comme matières de départ dans le procédé de l'invention sont citées à titre d' exemple dans le paragraphe suivant. Dans tous les cas, on peut utiliser en variante de la S-alkylisothiourée, par exemple la S-méthyl-, la S-éthyl- ou la S-benzylisothiourée.
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Les Nl¯p-chlorophénylgu8Jlyl-N2-méthylthiourée, Nl¯p-chlorophénylgUanyl-N2-éthylthiourée, Nl-p-chlorophénylguanyl- N-isopropylthiourée, Ni-p-chlorophénylguanyl-N2-n-Dropylthiourée, Nl¯p-chloroPhénylguanyl-N2-n-butylthiourée, Nl¯p-bromophénylguanyl- N2¯ éthylthiourée, Nl-p-bromophénylguanyl-N-isopropylthiourëe, Nl-p-bromophénylguanyl-N2-n-propylthiourée, Nl-p-iodophénylguanyl- N2¯éthylthiourée, N-p-iodophénylguanyl-N2-isopropylthiourée, Nl¯p-iodophénylguanyl-N2-n-propyltbiourée, Nl-m-chlorophénylguanyl- N-n-nropylthiouroe, Nl-m-chlorophénylEuanyl-N 2¯isopropylthiour6e, Nl-m-bromophénylguanyl-N2-n-propylthiourée, Nl-m-bromophénylguanyl- N2¯4sopropylthiouree, Nl-m-iodophénylguanyl-N2-n-,ropylthiourée, Ni-m-iodophenylguanyl-N2-isopropylthiourée, Nl-3:4-dichlorophênyl- guanyl-N-éthylthiourée, Nl -3:
4-dichlorophênylguanyl-N- isopropyl- thiourée, Ni-3:4-dichlorophénylguanyl-N 2¯n-propylthiourée, Ni-3- chloro-4-bromophényluanyl-N2-éthylthiourée, Nl-3-chloro-4-broino- phényl;u,anyl-112-isopropylthiourl-z';ex N1-3-chloro-4-bromophénylguanyl- N2-n-propylthiourée, N1-3-chloro-4-iodophénylguanyl-N- thylthiou- rée, Nl-3-ehloro-4-iodophénylguanyl¯N2-isopropylthiourée, Nl-3-
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chloro-4-iodophénylguanyl-N-n-propylthiourée, Ni-3-bromo-4chlorophénylguanyl-N2-éthylthiourée, Nl-3-bromo-4-chlorophényl-
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guanyl-N-isopropylthiourée, Nl-3-bromo-4-chlorophénylguanyl-N2n-propylthiourée, N-5-bromo-4-ioàophénylguanyl-N2-éthylthiourée, Nl-3-bromo-4-iodophénylguanyl-N-isopropylthiourée Nl-3-bromo-4-
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iodophénylguanyl-N2-n-propylthiourée, Nl-3:
4-dibromophénylguanyl-
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N2-éthylthiourée, Nl-3:4-dibromophénylguanyl-N-isopropylthiourée, Nl-5:4-dibronophénylguanyl-N2-n-propylthiourée, Nl-3-iodo-4- chloroph2nylguanyl-N-éthylthiourée, Nl-3-iodo-4-chloro-ohénylguanyl- 1V-isopropylthiourée, Nl¯3-iodo-4-chlorophénylguanyl-N2-n-propyl- thiourée, Nl-5-iodo-4-bromophénylgua.nyl-N-éthylthiourèe, Nl-3- iodo -4-bromophénylguanyl-N-n-propylthiourée, Nl-3-zodo-4-bromo- phénylguanyl-N-isopropylthiourée, N#5:4-diiodophënylguanyl-N- éthylthiourée Nl-6:4-diiodoph±nylguanyl-N-isopropylthiourée, Nl-3:4-düodophénylguanyl-N-n-propylthiourée, N-6: 5-di c.hloro- phénylguanyl-N2-éthylthiourée, N-6:
5-dichlorophénylguanyl-N-n- propylthiourée, Nl-3:5-dichlorophénylguanyl-N-isopropylthiourée, Nl-3:4:5-trichlorophénylguanyl-N-éthylthiourés, Nl-3:4:5-trichloro. phénylgu,2nyl-N-n-propylthiourée, Nl-3:4:5-trichlorophénylguanyl- N2-isopropylthiourée, Nl-3:5-dichloro-4-bromophénylguanyl-N- éthylthiourée, N-3:5-dichloro-4-bromophénylguanyl-N-n-propyl- thiourée, Nl-3:5-dichloro-4-bfomophsnylguanyl-N-isopropylthïourée, Nl-3:5-dichloro-4-iodophénylguanyl-N-éthylthiourée, Nl-3:5- dichloro-4-îodophénylguanyl-N-isopropylthîourée, NI-3:5-dichloro-
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4-iodophénylguanyl-N2-n-propylthiourèe, Nl-p-chlorophényl-N-
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(N:
N-pentaméthylèeguanyl)-thiourée, Nl-p-chlorophényl-N-(éthyl- guanyl)-thiourée, Nl¯p-chlorophényl-N2¯(n-propylguanyl)-thiourée, Nl¯p-chlorophényl-2¯(isopropYlguanyl)-thiourée, Nl-p-chlorophényl- Id-(n-butylguanyl)-thiourês, Nl-p-bromophényl-N-(éthylguanyl)- thiourée, Nl-p-bromophényl-N-(n-propyl.gu anyl)-thiourée, Nl-p- bromOphénYl-N2¯(lSOproPYlgUanYl)-tiourée, Nl¯p-iodophényl-N2- (éthylguanyl)-thiourée, Nl¯p-iodophsnyl-N2¯(n-propYlgUanyl)-thiou- rée, Nl¯p-iodophényl-N2¯(isopropylguanyl)-thiourée, Nl-4-dichlora
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PhénYI-N2¯(éthylgu8nYl)-thioure, il-2:4-dzchlorophényl-N- (isoropylgu8nyl)-thiourée, N1-3:
4-dichlorophényl-N-(n-propyl- gU1yl)-thiourée, N-6-chioro-4-brozophényl-N- (éthylguanyl) - thiourée, N1--chloro-4-bromophênyl-N2-(isopropylguanyl)-thiourée, Nl-û-chloro-4-broaolhénj=1-N-(n-propylguanyl)-thiouree, Nl-0- chloro-4-ioôophënyl-N- (éthylgu anyl) -thiouréoe, N'-Z-chloro-4- iodophényl-N2¯(isopropylgU8nyl)-thiourée, Nl¯3-chloro-4-iodo)hényl- iNJ - (n-propylgu,3nyl) -thiourée, Nl-3-hromo-4-chlorophényl-N2¯(éthyl- guûnyl)-thiourée, Nl-5-brono-4-chloroph$nyl-îI2-(n-propylgu?nyl) - thiouree, Nl-5-brorro.-4-chlorophényl-N-(i.sonropylguanyl) -thïource, Nl--bro,o--ioc7ophényl-N-{ëthylu.ny1)-thiourée, Nl-3-bromo-4- iOdophénYl-N2¯(isopropylgUanyl)-thiourée, N 1 -5-brorr.o-4-icàophényl- N-(n-propylgua.nyi)-thiour4e, N1-:'-dibror"ophtnyl-iV'-(éthylguanyl). thiourée, N-S:4-o.ibtoùiophényl-ii-(n-prop>-lguz,nyl)-thiovrée, M--2:
4-aibromopJ:l enyl-N2- (isopropylguanyl) -thiourée, Nl¯3-iodo-4-chloro- Phényl-N2¯(étJ:lylgu8nyl)-thiourée, Nl¯3-iodO-4-chloroph8nyl--(n- propyl:;u3nyl) -thiour",e, Nl¯3-i.odo-4-hlorophény I-N;;;- (i sOl'ropylt;u <3- nyl) -thiourée, il-X-iodo-4-bro<:oplienyl-N-(éthylEu anyl) -thiourée, idl-:5¯; octo--bro..2ophényl-u-(n-propyluanyl) -t;oiourée, lI-1-1;do-4- bro.Jo .;Jhény I-N8- (i SOr.1ropyl&:;uanyl) -thiourée, Nl-:4-düoâ.ophvnyl-1- ( éth>rldu anyl) -thiourée, N -ë:4-diioo.ophényl-N -(n-propylguanyï)- thiourée, lI-S:4-diiodo;>hényl-ii-(isopropylguan>.l)-hiourée, 1"'-Z: 5-üchloro-a.zenyl-N-{ethylüuanyl)-thiourée, N -5: 5-dichlorophényl- N2¯(iso}ro?ylu2nyl)-thiourbe, Nl-:5-clichloropizényl-N-(n-rojl- guanyï) -thio>Jrée, N 1 -3: : 5-;rich7¯orophényl-N {éthylgu.tnyl) ¯thïou- rée, Nl-3:4:5-trichlorooh;:nyl-N-(n-propylgucnyl)-thiou¯rée, Nl¯7.:
4:5-trichloroyhényl-Id-(isoropylus,nyl)-tniourée, N-Z: 5-àichloro- 4-bro;,ophényl-î-{éthylpu:znyl)-thiour:e, Nl-3: 5-aichloro-4-bro.lo- phényl-N2 - Ci so )ro:pylé\u8.llyl) -thiourée, Nl¯3: ô-di chloro-4-bro.;).o:hônyl- N- (ix-¯>ropylguanyl) -thiourôe, ivTl-3: 5-dichloro-4-iodophényl-1V- (0thylgu&nyl)-thioure, Nl-3:
5-dichl o.ro-4-iotiophényl-ïv-(n-.'ro-"yl- l;uny1)-thioure, Nl-:5-cichloro-+-iodoheny7.-1Vü-(iso >ropylunyl)- thiourée, Nl¯p-hlorophényl-N2¯(N:N-dim±thylguanyl)-thiourée,
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lql-phE-.-nyl-N2-(N:N-diméthylguanyl)-thiourée, Nl-p-chlorophényl-
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N2- (N:N-pentaméthylèneguanyl)-thiourée Nl-p-chlorophényl-N2- (N:N-âiéthylguanyl)-thiourée, Nl-p-chlorphényl-N2-(N-aéthyl-N- isopropylguanyl)- tnourée, Nl-p-chlorophényl-N2-(N-mêthyl-N-n- propylguanyl)-thiourée, Nl-p-bromophényl-N2- (N-lùéthyl-N-isopropyl- guanyl)-thiourée, Nl-p-bromophényl-N2-(N-wéthyl-n-propylguanyl) - tliiourée, Nl-p-iodophényl-N2-(N-méthyl-N-isopropylguanyl)-thiourée, Nl-p-iodophényl-N2- (N-Réthyl-N-n-propylguanyl) -thiourée, Nl-S:4-dichlorophényl-N2-(N-:étllyl-N-isopropylguanyl)-thiourée, Nl-5:
4-dichlorophényl-N2- (N-méthyl-N-n-proiJylguanyl) - thiourée, Nl -3-chloro-4-bromophényl-N2-(N-méthyl -N-isopropylguanyl) thiourée, Nl-5-chloro-4-bromophényl-N2-(N-m,éthyl-N-n-propylguanyl) -Yü.onrêe, Nl-6-chloro-4-iodophényl-N2-(N-wéthyl-N-n-propylguanyl)-thiourée, Nl-3-chloro-4-iodophényl-N2-(N-méthyl-N-istopropylguanyl)-thiourée, Nl-3-bromo-4-chlorophényl-N2-(N-méthyl-N-n-propylguanyl)-thiourée, Nl-5-bro.;o-4-chlorophényl-N2-(N-néthyl-N-isopropùlguanyl)-thiourée, Nl-3-brorao-4-louoijhényl-N2- (N-méthyl-N-.,l-propylguaayl) - t' hiourée, Nl-3-bromo-4-:lodophényl-NIV-méthyl-N-isopropylguanyl)-thiourée, Nl-3:4-ûibrouophényl-N2-(N-méthyl-N-n-propylguanyl)- tldO.1.UBe, N1::4-dibromophényl-N2-(N-méthyl-N-isopropylguanyl)=thiourêe, Nl-5-ioào-4-chrlorophényl-N2-(N-:
éthyl-N-n-propylguanyl)-thiourée, Nl-3-iodo-4-chlorophényl-N2¯(N-méthyl-N-isopropylguanyl)-thio- urée, Nl-3-iodo-4-bromophényl-N2-(N-méthyl-N-n-propylguanyl)- thiourée, iJl-S-iodo-4-bromophényl-N2-(N-uéthyl-N-isopropylguanyl)- thiourée, Nl-3 4-duodophényl-N-(N-jnéthyl-N-n-propylgp:anyl)- thiourée, Nl-5:4-dodophényl-N-(N-méthyl-N-isopropylguanyl)- thiourée, Nl-3:5-dichlorphényl-N;?.( N-méthyl-N-isopropylguanyl)- thiourée, Nl-6:
5-àichlorophénµ1-N2- (N-méthyl-N=n-propylguanyl) - thiourée, N1-3:4:5-trichlorophényl N2-(N-méthyl-N-n-propylguanyl)'- thiourée, Nl-3:4:5:-triehlorophényl-1'-(N-méthyl-N-isopropylguanyl)- thiourée, Nl-S 5-dichloro-4-bromophényl-NS-(N-Htéthyl-N-n-propyl-
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guanyl)- thiourée, Nl-:5-di-chlora-4-bromophênyl-N-(N-:êthyl-N- isapropylguanyl)-thiourée, Nl-:5-di.chloro-4-iadophényl-.N- (N-méthyl-3-n-propylguanyl)-thiourée, Nl-S:
5-dichloro-4-iodophényl- N2(N-wéthyl-N-isopropylguanyl)-thiourée, Nl-(N-p-chlorophényl- ld'-méthylguanyl)-N-isopropylthiourée, Nl¯(NQhbr9p#nyl-N'- étaylguanyl)-N2-isoprapylthiourée, N1-(N-p-bramophênyl-N'- éthylguanyl)-N2-isopropylthiourée, Nl-(3-p-branophênyl-N'- éthylguanyl)-N-isopropylthiourée, 141-(N-p-iodophényl-NI-méthyl- guanyl)-I2-isaprapylthiouree, àl- (îU-p-iodophényl-N'-éth3Tlguanyl)- N2-1s,Dpropyltniourée, Nl-(N-S:4-dichlorophényl-N'-méthylguan3Tl)- N2-isopropylthiourée, Nl-(iV-3:
4-di,chlorophényl-N'-éthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, Nl-{Iv-3-chlaro-4-brorophényl-N'-ïuéthylguanyl)- N-isopropylthiaurêe, Nl-(ïi-3-claro-4-bronophényl-N'-étp.yl,guanyl)- N2-isopropylthiourÉe, Nl-(îû-5-chloro-4-iodophényl-N'-méthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, Nl-(N-à-chloro-4-iodophényl-N'-éthylguanyl)- N2-isoyropylthiourée, îil-(N-à-iodo-4-chlorophényl-N'-méthylguanyl)- N2-isopropyltfiiouree, ïl-{iü-5-iado-4-chlorophënyl-Nl-éthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, Nl-(N-6-bro,no-4-ehlorophényl-N '-éthylg>Janyl) - N2-isoiaropylthiourëe, ivl-(N-3-brono-4-chlorophényl-N'-aéthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, Nl -(N-5:4-di'oromophényl-N'-;éthylguanyl)-N- isopropylthiouree, Nl-(-,N-3:
4-dibromophényl-lql-ét-hylguanyl)¯N2- isopropylthiourée, il-(N-5-bromo-4-ïadophënyl-N'-éthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, Nl-(ii-3-bromo-4-iadophênyl-N'-uêthylguanyl)- N2-isopropylthiourée, N1-(N-3:4-ûüodophényl-N'-:uéthylguanyl)- N2-isopropylthiouree, N1-(N -:4-di.iodôphênyl-N'-éthylguanyl?N - isop.rpylthiaurée, Nl-(lJ-S-ioâo-4-bronophényl-N '-éthylguanyl) -N2- isopropylthiouree, N1-(i3-3-ioâo-4-bromophényl-id'-ruéthylguan.;l)-N2- isopropylthiourée, 1vl-(N-3:5-aichlorophényl-N'-;éthylguanyl}-N- isopropylthiourée, il-(N-3:5-dichlorophênyl -N'-êthylguanyl)-N2- isopropylthiourée, NZ-(it-3:4:5-trichlorophényl-N'-inéthylguanyl)- 1-isopropylthiourée, i%1-(N-6:4:5-trichlorophényl-N'-éthylguanyl)- N2-lsopropylthiourée, Nl-(N-5:5-dlchloro-4-bromophényl-N'-méthyl-
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guanyl)-N2-isoppopylthiourée,Nl-(N-S:
5-dichloro-4-bromophényl- N'-éthylguanyl)-N2-isopropylthiourée, Nl-(N-3:5-dichloro-4- iodophényl-N'-éthylgaanyl)-N2-isopropylthiourée, .Nl-(N-S:5- dàchloro-4-iodophényl-N'-néthylguanyl)-N2-isopropylthiourée, N- isopropylguanylthiourée, N-n-prôpylguanylthiourée, N:N-diéthyl- guanylthiourée, N-n-butà4auanylthiourée, N-éthylguanylthiourée, 1V-méthyl-N-isopropylguanylthiourée, N-méthyl-N-n-propylguanyl- thiourée, N-p-chlorophénylguanylthiourée, N-p-bromophénylguanyl- thiourée, N-p-iodophénylguanylthiourée, N-m-chlorphénylguanyl- thiourée, N-m-bromophénylguanylthiourée, N-m-iodophénylguanyl-
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thiourée, N-3:4-dichlorophénylguanylthiourée, N-3-h7.oro-4- bromophénylguanylthiourée, X-3-chloro-4-iodophénylguanylthiourée, N--bromo-4-chlorophénylguanylthiourée, N-3-bromo-4-iodophényl- guanylthiourée, N-3:
4-dibromophénylguanylthiourée, N-3-iodo-4- chlorophénylguanylthiourée, N-3-iodo-4-bromophénylguanylthiourée.,
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N-:4-düodophénylguanylthiourée, N-3:5-dichlorophénylguanyl- thiourée, N-3:4:5-trichlorphénylguanylthiourée, N-3:5-dichloro- 4-broinophénylguanylthiourée., N-3:5-dichloro-4-iodophénylguanyl- thiourée, N-3-chloro-4-méthylphénylguanylthiourêe, N-4-chloro-3- méthylphénylguanylthiourée, N-p-tolylguanylthiourée, Nl-(N:N'-di- p-chlorQphénylguanyl)-N2-isopropylthiourée, Nl(N-p-chlorophényl- N'-phénylguanyl)-N2-isopropylthiourée, Nl(N-p-chlorophényl-N'- p-mëthylphénylguanyl)-Id2-isopropylthiourée, Nl-phényl-N2- (N:l-diméthylguanyl)thiourée, Nl-p-chlorophényl-N2-(p-chlorophényl- guanyl)-thiourée et Nl-(p-méthozyphényl-N2¯(isopropylguanyl)- thiourée.
Pourvu que soient réalisées les conditions nécessai- res, c'est-à-dire que la biguanide finalè contienne au moins un mais pas plus de deux groupes aryles (ne pas faire réagir notamment une arylamine sur une guanylthiourée (ou sur son dérivé S-alkyle) qui contient déjà plus d'un groupe aryle, ni une alkylamine sur une guanylthiourée qui est exempte de groupes
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aryles) on-peut utiliser comme composé aminé dans le procédé de l'invention par exemple les substances suivantes :
Les p-chloroaniline, p-bromoaniline, p-iodoaniline, m-chloroaniline, m-bromoaniline, m-iodoaniline, 3:4-dichloro- aniline, 3-chloro-4-bromoaniline, 3-chloro-4-iodoaniline, 3-bromo- 4-chloroaniline, 3:4-dibromoaniline, 3-bromo-4-iodoaniline, 3-iodo-4-chloroaniline, 3-iodo-4-bromoaniline, 3:4-diiodoaniline, 3:4:5-trichloroaniline; 3:5-dichloro-4-bromoaniline, 3:5-dichloro- 4-iodoaniline, 3:5-dichloroaniline, 4-chloro-3-méthylaniline, 3-chloro-4-méthylaniline, p-anisidine, p-toluidine, isopropylamine, n-propylamine, isobutylamine, n-butylamine, méthylamine, éthyl- amine, diméthylamine, N-methylisopropylamine, N-méthyl-h- propylamine, pipéridine et ammoniaque.
Commue agents de désulfuration susceptible d'être utilisés dans le procédé de l'invention, les oxydes et les sels des métaux lourds par exemple, spécialement ceux de plomb, de cuivre, d'argent et de mercure, sont à considérer. Comme dit ci-dessus, quand on utilise comme matière de départ une guanyl- thiourée, la présence de l'agent de désulfuration s'avère indis- pensable. Quand c'est la S-alkylguanylisothiourée correspondante qui constitue la matière de départ, la présence d'un agent de désulfuration est facultative mais elle peut être avantageuse vu que sa présence tend à permettre à la réaction de s'effectuer à une température plus basse.
On réalise le procédé de l'invention en chauffant les réactifs ensemble, de préférence en présence d'un solvant ou d'un diruant, par exemplede méthanol, d'éthanol ou de ss - éthoxyéthanol. Si le composé aminé intervenant dans la réaction est liquide, on peut en utiliser un excès en guise de solvant ou de diluant. La guanylthiourée, ou la S-alkylguanylisothiourée correspondante, peut être utilisée telle quelle ou bien on peut l'utiliser sous la forme de ses sels, par exemple le
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chlorhydrate. Dans ce dernier cas, la thiourée libre peut être libérée in situ par l'addition d'une quantité équivalente d'éthoxyde de sodium ou de méthoxyde de sodium par exemple, agissant comme agents de basification.
Comme dit ci-dessus, les biguanides préparées suivant le présent procédé trouvent des usages comme agents chimicothéra- peutiques ou comme produits intermédiaires dans la fabrication d'agents chimicothérapeutiques. Beaucoup d'entre eux sont des agents antimalaria de grande valeur.
Des dérivés de biguanide utilisables notamment comme agents antimalaria peuvent être pré- parés par le procédé précité dans lequel, dans la formule
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l'un des R et X représente de l'hydrogène et l'autre un radical phényle qui est substitué par au moins un atome d'halogène dans les positions méta ou para par rapport à l'atome d'azote voisin, Y représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle, etR',R" et R" ' représentent des radicaux alkyles ou des hydrogènes, les groupes R', R" et R''' contenant ensemble plus d'un et moins de huit atomes de carbone pourvu qu'au moins l'un d'eux représente de l'hydrogène, ou bien, en variante, l'un des R" et R''' représente de l'hydrogène et l'autre un radical phényle qui est substitué par au moins un atome d'halogène dans les positions méta ou para par rapport à l'atome d'azote voisin,
R' est de l'hydrogène ou un groupe alkyle et R, X et Y représentent des radicaux alkyles ou des hydrogènes, les groupes R, X et Y conténant ensemble plus d'un et moins de huit atomes de carbone pourvu qu'au moins l'un d'eux représente de l'hydrogène.
Les biguanides qui sont spécialement indiquées comme agents antimalaria sont celles dans lesquelles il y a, dans un radical phényle situé sur l'atome d'azotelt dans la position
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méta ou para par rapport à ce dernier, un atome d'halogène, spé- cialement de chlore, de brôme ou d'iode, Sont également utilisa- bles celles dans lesquelles le chlore, le brôme ou l'iode oocu- pant la position méta ou para, il y a également un autre substi- tuant, par exemple un substituant alkyle ou alkoxy, respective- ment en position para ou méta.
Sont encore très utiles comme agents antimalaria les composés dans lesquels sont présents des halogènes, et spécialement le chlore, le br3,ie et l'iode, dans les deux positions l'une méta l'autre para ou dans les deux positions méta ou encore dans les deux positions méta et dans la position para.
Par conséquent, le radical peut être un radical 3:4-dichlorophényle, 3-chloro-4-bromophényle, 3-chloro-
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4-iodophényle, -bromo-4-chlorophényle, 3:4-àibromophényle, 3-bromo-4-iodophényle, -iodo-4-chlorophênyle, 3-iodo-4-bromo- phényle, 3:4-diiodophényle, 3:5-dichlorophényle, 3:5-dibromo- phényle, 3:4:5-trichlorophényle, 3:5-dichloro-4-bromophényle, 3:5-dichloro-4-iodophényle. On a observé que toutes ces classes de substances présentent une très grand activité antimalaria, pourvu que l'on trouve sur les atomes d'azote 4- et 5-- des radicaux alkyles et des hydrogènes qui contiennent ensemble plus d'un et moins de huit atomes de carbone et pourvu qu'au moins l'un d'eux réprésente de l'hydrogène.
Les biguanides di-,tri- ou tétrasubstituées, prépa- rées, suivant la présente invention, sont des bases fortes; elles forment ces sels stables avec les acides organiques et inorganiques, sels qui dans beaucoup de cas sont franchement so- lubles dans l'eau. On peut préparer les sels par dissolution des biguanides dans des solutions aqueuses de l'acide et par évapo- ration subséquente de l'eau, mais on les obtient d'une manière plus commode sous une forme sèche en mélangeant ensemble les constituants dans un solvant organique, tel que l'acétone ou un alcool, solvant dans lequel les sels sont très peu solubles,
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Par exemple, on peut aisément eorer de cette manière le sel de l'acide acétique, de l'acide lactique, de l'acide méthane- sulfonique,
de l'acide méthylène disalicylique, de l'acide méthylène-bis-2:3-hyonoxynaohtoique et de l'acide chlorhydrique.
Dans la présente description, les atomes d'azote de la molécule de biguanide sont numérotés comme suit :
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et de même les guanylthiourées sont écrites comme des thiourées ,substituées dans lesquelles les atomes d'azote sont numérotés comme suit :
EMI13.2
de telle manière que dans la formule :
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le radical N-RX:N'-Y-guanyl(entre crochets) est un substituant sur l'azote -1 d'une N2-R'-thiourée.
Les exemples suivants servent à expliquer la mise en pratique de l'invention. Les parties sont exprimées en poids.
EXEMPLE I
On agite'ensemble pendant 10 minutes et à température ambiante 27.9 parties de chlorhydrate de N1-p-chlorophényl- guanyl-N2-méthyl-thiourée (P.f.177-178 C., préparé par réaction d'une p-chlorophénylguanidine sur un méthylisothiocyanate), 75 parties de méthanol et 5. 4 parties de méthoxyde de sodium.
On ajoute 25 parties d'isopropylamine, puis 43 parties d'oxyde mercurique et on agite le mélange à température ambiante pen- dant 18 heures. On filtre ensuite'la matière inorganique inso- luble et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite.
On chauffe le résidu avec un peu d'acétate d'éthyle, on refroidit et filtre. On dissout le résidu cristallin ainsi obtenu dans une solution froide d'acide chlorhydrique à 7%, on filtre la solu-
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tion acide et par addition d'ammoniac on rend le filtrat alcalin.
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Le nonochlorhydrate de biguanide se sépare, on le filtre, lave à l'eau et recristallise dans l'eau. On obtient ainsi le chlor- hydrate de Nl-p-chlorophényl-N4-isopropyl-N5-méthylbiguaniàe qui fond à 205-206 C.
EXEMPLE 2
On agite pendant 16 heures à 40-45 C. un mélange de 30.7 parties de chlorhydrate de Nl-p-chlorophényle-guanyl-N2-
EMI14.2
isopçopylthiourée (p.i.178 C., préparé par réaction d'une p-chlorphényl-guanidine sur un isopropylisothiocyanate), 60
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parties de.litharge et 240 parties d'une solution d'aaimoniac dans l'éthanol (préparée en saturant de l'6thanol par de l'arLno- niac à température ambiante). On filtrele mélange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On opère l'extraction du résidu à l'aide d'acetone et on ajoute à l'extrait une solution à 20% d'acide acétique dans de l'acétone jusqu'à ce qu'il ne donne plus de reaction alcaline au Jaune Brilliant. Il se sépare un solide cristallin que l'on filtre, lave à l'acétone et sèche.
C'est l'acétate de Nl-p-chlorophényl-N5-isopropyl- biguanide, qui fond à 188 C.
En opérant d'une manière similaire, on prépare les substances suivantes :
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EXE..\1P .L Ji: 3 Le chlorhydrate de Nl-4¯coro-3-réthylphényl-N5- isopropylbiguanide, p.f. 243-245 C.
EXEMPLE 4
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Le chlorhydrate de NI-3-ehloro-4-méthylphényl-N5- isopropylbiguaniàe, p.f. 256 C.
EXEAPLE 5 Le chlorhydrate de NI-p-Fluorophényl-N5-isopropyl- biguanide, p.f. 250-251 C.
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EXEMPLE 6
EMI15.1
Le chlorhydrate de N.- 3:4-Dichlorophényl- N5-iso,ropyl- biguanide, p. f. 244-245 C.
EXEMPLE 7
Le chlorhydrate de Nl-3:5-Dichlorophényl-N5-isopropyl-
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biguanide,p f. 239-2400C.
EXEMPLE 8'
Le chlorhydrate de Nl-p-Iodophényl-N5-isopropyl- biguanide, p. f. 239 C.
EXEMPLE 9
EMI15.3
Le chlorhydrate de Nl-3:4:5-Trichlorophényl-N5- isopropylbiguanide, p. f. 254-255 C.
EXEMPLE 10
Le chlorhydrate de Nl-3-Chloro-4-bromophényl-N5- isopropylbiguanitle, p. f. 226 C.
EXEMPLE 11
Le chlorhydrate de Nl-3-Chloro-4-iodophényl-N5- isopropylbiguanide, p. f. 219 C.
EXEMPLE 12
EMI15.4
Le chlorhydrate de Nl-3:5-Dichloro-4-bromoDhényl-N5- isopropylbiguanide, p.f. 244-245 C.
EXEMPLE 13
EMI15.5
Le chlorhydrate de N1-3-Todophényl-N5-isopropyl- biguanide, p.f. 246 C.
EXEMPLE 14
EMI15.6
Le chlorhydrate de Nl-4-Chloro-6-bromophényl-N5- isopropylbiguanide, p. f. 239 C.
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zrixLt, 15 Le chlorhydrate de lll-4-Ioào-6-bromophényl-ils-isopro- pylbiguanide, p.f. 236 C.
EXEMPLE 16
EMI16.2
Le chlorhydrate de N1-3:-Dibromaphényl-ï35-isopropyl- biguani,e, .p. f. 40 C.
EXELJ# LE 17 Le chlorhydrate de Nl-3-Bromophényl-N5-isopropyl- biguanide, p.f. 226 C.
@ EXEMPLE 18
Le chlorhydrate de Nl-4-Bromo-3-iodophényl-N5-isopro- pylbiguanide, p.f. 239 C.
EXEMPLE 19
EMI16.3
Le chlorhydrate de Nl-:4-Diiodophényl-N5-isopropyl- biguanide, p.f. 237 C.
EXEMPLE 20
EMI16.4
Le chlorhydrate de Nl-4-Chloro-3-iodophényl-N5- isopropylbiguanide, p. f. 238 C.
EXEMPLE 21
Le chlorhydrate de Nl-p-Bromophényl-N5-n-propyl- biguanide, p.f. 221-222 C.
EXEMPLE 22
Le chlorhydrate de Nl-p-Bromophényl-N5-sec.-butyl- biguanide, p.f. 255-256 C.
EXEMPLE 23
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Le chlorhydrate de Nl-p-Bromophényl-N5-n-butylbi- guanide, p.f. 210 C.
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EXEMPLD 24.
EMI17.1
Le chlorhydrate de Nl-p-Bromophényl-N 5¯ éthylbiguanide, p.f. 2320C.
Exemple 25.
EMI17.2
Le chlorhydrate de Nl-p'Bromophényl-N5-isopropylbigua- nide, p.f. 243-244 C.
Exemple 26.
EMI17.3
Le chlorhydrate de Nl¯p-Chlorophényl-N5-éthylbiguanide.
L'acétate correspondant fond à 162 C.
Exemple 27.
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Le chlorhydrate de Nl¯p-Chlorophényl-N5-n-propylbi- guanide. La base libre fond à 58.5-60 C.
Exemple 28.
EMI17.5
Le chlorhydrate de l¯p-ChlorOp/.hényl-N5-n-butylbi- .guanide. L'acétate correspondant fond à 158 C.
Exemple 29.
A une solution de 27'parties de Nl-p-chlorophénylguanyl-
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N2-isopropylthiourée (p.f.100-1010C.) dans 75 parties de méthanol, on ajoute 12 parties d'isopropylamine et 43 parties d'oxyde mercurique, et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 heures. Puis on filtre ét évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 180 parties d'acétate d'éthyle et à cette solution on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol jusqu'à ce qu'elle ne soit plus al- caline au Jaune Brilliant. Il se sépare un solide que l'on filtre et recristallise dans l'éthanol ou dans l'eau. C'est le chlorhy-
EMI17.7
drate de Nl-p-chlorophényl-N4:N5-di-isopropylbiguanide, qui fond à 254 C.
Exemple 30.
EMI17.8
On mélange 27 parties de Nl¯p-chlorophénylguanyl-N2- n-propylthiourée (p.f. 108 C., préparée par réaction d'une p- chlorophénylguanidine sur un n-propylisothiocyanate), 33,8 de chlorhydrate de méthylamine, 27 parties de méthoxyde de sodium
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et 75 parties de méthanol, et à ce mélange on ajoute 43 parties d'oxyde mercurique. On agite le mélange pendant 16 heures à tem- péra/ture ambiante, puis on filtre la matière insoluble et on evapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On opère 1' extraction du résidu à l'aiae d'acétate d'éthyle et on évapore l'expirait à siccité.
On dissout le solide ainsi obtenu dans un excès de solution froide d'acide chlorhydrique à 7 %, et on ajoute une solution aqueuse à 4 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le mélange ne soit plus acide au Rouge Congo. Il se forme un précipité que l'on filtre, lave à l'eau et recristallise dans l'eau. C'est
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le chlorhydrate de Nl¯p-chlorophény'I-N4-méthyl-N5-n-propyl bigua- nide, qui fond à 164 C.
Exemple 31.
On opère d'une manière similaire à l'exemple 30, mais
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au lieu d'utiliser comme matière de départ la Ni-p-chlorophényl- guanyl-N 2 -n-propylthiourée on emploie 28,5 parties de Nl-p-chloro- phénylguanyl -N-n-butylthiourée (p.f.1720C., préparée par réaction d'une p-chlorophénylguanidine sur un n-butylisothiocyanate); on obtient le chlorhydrate de NI¯p-chlorophényl-N4-méthyl-N5-n-butyl- biguanide, qui fond à 17&-17S C.
Exemple 32.
On mélange et agite ensemble pendant 16 heures à la
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température ambiante 27 parties de Nl-p-chlorophénylguanyl-NË- n-propylthiourée, 30 parties de n-butylamine, 43 parties d'oxyde mercurique et 75 parties de méthanol. On filtre la substance inorganique insoluble et on évapore le filtrat à siccité sous pres- sion réduite. On dissout le résidu dans un excès de solution chaude d'acide chlorhydrique à 7 %, on refroidit la solution et on la filtre. On ajoute ensuite au filtrat une solution de soude caustique à 4 % jusqu'à ce que le mélange ne soit plus acide au Rouge Congo. Il se précipite un solide que l'on filtre et recristal- lise dans l'eau. Ce solide constitue le chlorhydrate de Nl-p-
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chloropbc.ny-N4-n-propyl-N5-n-butylbiguanide qui fond à 163-164 C.
Exemple 33.
On agite ensemble pendant 16 heures à 40-45 C. 6,6
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parties de Nl-(N:N--di-p-cïorophénylguanyl)-N 2¯isopropylthiourée (p.f. 154-156 C., préparée par réaction d'une N:N'-di-p-chloro- phénylguanidine sur un isopropylisothiocyanate)., 8 parties d'oxyde mercurique et 100 parties d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol. On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans une solution aqueuse d'acide acétique à 30 % et on clarifie la solu- tion à l'aide de charbon décolorant et on filtre.
On ajoute au filtrat une solution d'hydroxyde de sodium après quoi l'adétate
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de Nl:N-di-p-chlorophényl-N5-isopropylbiguanide précipite, on le filtre et le recristallise dans du chlorobenzène. Son point de fusion est alors de 176 C.
Exemple34.
On travaille d'une manière semblable à l'exemple 33,mais on utilise comme matière de départ la Nl(N-p-chlorophényl-N'- phénylguanyl)-N2-isopropylthiourée (p.f. 133-135 C., préparée par
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réaction d'une N-p-chlorophényl N'-phénylguanidine sur un iso- propylisothiocyanate); on obtient l'acétate de Nl-p-chlorophényl- N S -phényl-N 5 -isopropylbiguanide qui, après cristallisation dans le chlorobenzène, fond à 170-172 C.
Exemple 35.
On opère d'une manière similaire à l'exemple 33, mais
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on utilise comme substance de départ la Nl(N-p-chlorophényl-N'-pmëthylphënylguanyl)-N2-isopropylthiourée (p.f. 138-1400C., pré- parée par réaction d'une N-p-chlorophényl-N'-p-méthylphénylgua- nidine sur un isopropylisothiocyanate) ; on obtient l'acétate de
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Nl¯p-chlorophényl-N2¯p-méthyiphénylN5-Ísopropylbiguanide qui, après cristallisation dans le chlorobenzène, fond à 174-176 C.
Exemple 36.
On agite ensemble pendant 22 heures à la température
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de 30-35 C. 1 partie-de N1-p-chlorôphényl-N2-(éthylguanyl)- thiourée (p.f. 133-134 C., préparée par réaction d'une éthylgua- nidine sur un p-chlorophénylisothiocyanate), 2 parties d'oxyde mercurique, et 20 parties d'une solution à 9 % d'ammoniac dans
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l'éthanol. On filtre le mélange,'on évapore le filtrat au bain- marie et on dissout le résidu gommeux dans de l'acétate d'éthyle anhydre. On ajoute ensuite del'acide acétique glacial après quoi l'acétate de biguanide précipite. On laisse reposer, filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche à 60 C. On obtient ainsi l'acétate
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de Nl-p-chlorophényl-N5-éth3.lbiguanide, qui fond à 162 C.
EXEMPLE 37
On agite ensemble à 30 -40 C pendant 18 heures 6 parties
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de Nl-p-chlorophényl-i12-(éthylguanyl)-thiourée, 12 parties d'oxyde mercurique, 6 parties de n-propylamine et 30 parties d'éthanol.
On acidifie le mélange réactionnel à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7%, on ajoute des cristaux de sulfure de sodium en vue de transformer l'excès d'oxyde mercurique en sulfure et on filtre ensuite le mélange. On ajoute au filtrat un excès de solution d'hydroxyde de sodium, on opère l'extraction de l'huile qui se sépare à l'aide de benzène et on la lave avec un peu d'eau. On évapore le benzène et au résidu huileux ainsi obtenu on ajoute une solution d'acide chlorhydrique à 7%. On rejette une faible quantité d'huile qui reste non dissoute, la solution aqueuse est neutralisée par l'ammoniac et on y ajoute de la saumure. Une gomme se sépare et cristallise au repos . On la filtre, la lave à la sau- mure, puis avec un peu d'eau et on la sèche dans le vide.
On la cristallise ensuite dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle.
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On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-N-n-propy7¯- îU5-éthylbiguaniùe, qui fond à 136 C.
EXEMPLE 38
On travaille d'une manière semblable à l'exemple 37, et on utilise la même guanylthiourée mais au lieu de faire appel à la n-propylamine on utilise la n-butylamine; on obtient le
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chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-N2-n-butyl-N5-éthylbiguaniàe,
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qui, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 152 C.
EXEMPLE 39
On opère encore d'une manière semblable à l'exemple
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37, seulement on utilise comme composé aminé, l'isobutyla.mine; on obtient d'une manière similaire le chlorhydrate de N1-p- chlorophényl-NZ-isobutyl-N5-éthylbiguanide, qui fond à 175 C.
On peut préparer de même le chlorhydrate de Nl-p- chlorophényl-N2-méthyl-N5-éthylbiguanide qui fond à 175-177 C., le chlorhydrate de N1-p-chlorophényl-N2-éthyl-N5-êthylbiguanide qui fond à 175-177 C, le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl¯N2:N5- diméthylbiguanide qui fond à 177-1790C. et le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-NZ-éthyl-N5-mé.thylbiguanide qui fond à 174 C. EXEMPLE 40
On agite ensemble à 30-400C, pendant 18 heures 6 parties
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de Nl-p-chlorophényl-N2-(éthylguanyl)-thiourée, 12 parties d'oxyde mercurique, 6 parties d'isopropylamine et 30 parties d'éthanol.
On acidifie le mélange réactionnel à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7%, on ajoute du sulfure de sodium de manière à transformer tout excès d'oxyde mercurique en sulfure et on filtre le mélange. Le filtrat est rendu alcalin à l'aide d'hy- droxyde de sodium, on filtre le solide qui précipite, le lave à l'eau et le dissout dans une solution d'acide chlorhydrique à 7%. On filtre cette solution, la clarifie à l'aide de charbon décolorant et on la neutralise ensuite par l'ammoniac. Il se précipite une huile qui cristallise au repos . On la filtre, la lave avec un peu d'eau et la redissout dans de l'acide chlor- hydrique dilué. Puis on ajoute graduellement de l'ammoniac jusqu'à ce que la solution soit neutre vis-à-vis du tournesol.
Le chlorhydrate de biguanide se sépare sous forme d'une huile.
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On achève la précipitation par addition de saumure. Au repos, l'huile cristallise. On filtre les cristaux, les lave à la
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saumure" puis avec un peu d'eau, les sèche à 60 C, et on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi le chlorhydrate de iql-p-c.Uorophényl-N2-iso- propï,l-N5-éthylbiguanide, qui fond à 178-173 C. On prépare de même le chlorhydrate de 141-p-chlorophéiiyl-N2¯méthyl-N5- ëthylbiguanide qui fond à 175-177 C., le chlorhydrate de Nl-p-chloroDhényl-l2--thyl-N5-éùhylbiguanide qui fond à 175-177 C., le chlorhydrate de 11-p-chlorophênyl-N:îS-dinsthylbiguanide qui fond à 177-1790C.e et le chlorhydrate de Nl-p-chlorDphényl-N2¯ éthyl-îü5-,,éthßlbiguanide qui fond à 174 C.
EXEMPLE 41
On agite ensemble à 30-350C pendant 3 heures 1 partie
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de i1-p---hlorophényl-N2-(isopropylguanyl)-thîourée (p.f.144 C., préparée par réaction d'une isopropylguanidine sur un p-chloro- phényl-isothiocyanate), 1 partie d'oxyde mercurique et 20 parties d'une solution de 14% d'ammoniac dans le méthanol. On filtre la matière inorganique insoluble et on évapore le filtrat. On dissout. l'huile résiduelle dans l'acétate d'éthyle, on filtre la solution et on ajoute au filtrat 0,25 partie d'acide acétique glacial. On filtre les cristaux qui se separent et on les lave avec de l'acétate d'éthyle. On obtient de l'acétate
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de iJl-p-c:lorophenyl-:.d5-isopropylbiguanide qui, après cristal- lisation dans l'acétone, fond à 188 C.
On peut obtenir la base libre par dissolution de l'acétate dans l'eau et addition d'un excès d'ammoniac. Le pré- cipité est cristallisé dans le toluène et il fond alors à 130- 131 C.
Les biguanides des exemples 12-20 peuvent également être obtenues d'une manière semblable.
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EXEMPLE 42
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1 partie de bromhydrate de Nl-p-chlorophénylq2- . (lsopropylguanyl)-S-éthylisothiourée (p.f.146-148 C., préparée par éthylation directe de'la Nl-.p-chlorophényl-N2-(isopropyl- guanyl) -thiourée à l'aide de bromure d'éthyle dans du méthanol) est chauffée avec 7 parties d'une solution de 18% d'ammoniac dans l'éthanol dans un récipient scellé à 100 C. pendant 1 heure. On refroidit ensuitele mélange et l'évapore à siccité. On opère l'extraction du résidu gommeux à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7% et on clarifie 1'extrait acide à l'aide de charbon décolorant. On rend ensuite la solution f'ortement al- caline à l'aide d'hydroxyde de sodium et on opère l'extraction de la solution à l'aide de benzène. On évapore le benzène et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle anhydre.
On ajoute à cette solution 0,2 partie d'acide acétique glacial après quoi il se forme un précipité. On le filtre, le lave avec de l'acétate d'éthyle et le sèche à 60 C. On obtient ainsi
EMI23.2
l'acétate de Kl-;-chlo#ophényl-N5-isopropylbiguaniàe, qui fond à 188 C.
EXEMPLE 43
On agite ensemble à 50 C. pendant 20 heures 4 parties
EMI23.3
de Nl-p-chlorophényl-N2-(isopropylguanyl)-thiourée, 4 parties d'oxyde mercurique, 25 parties d'une solution aqueuse de méthyl- amine à 21%, 35 parties d'éthanol et 10 parties dep-éthoxy- éthanol. On filtre le mélange, on lave le résidu, on rassemble les lavageset le filtrat et on évapore le tout à siccité. On opère l'extraction du résidu à l'aide d'une solution d'acide chlorhyarique à 7%, on rend l'extrait alcalin à 1-laide d'hy- droxyae de sodium, on filtre le précipité blanc qui se forme, le,lave à l'eau et le sèche dans le vide.
On le dissout ensuite dans l'éthanol et on rend la solution tout juste acide au Rouge Congo par aaaition d'acide chlorhydrique dissous dans de
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l'éthanol. On ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle après quoi se précipite le dichlorhydrate monohydraté de biguanide. On le filtre et le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate
EMI24.1
d'éthyle. On obtient le alchlorhydrate :uonohydraté de lil--P- c.zlorophény:L-iV-étnßl-N5-isopropjlbiguaiiâe qui fond à 166-16soc. (décomp.).
EXEMPLE 44
On travaille d'une manière similaire à l'exemple 43
EMI24.2
filais au lieu d'utiliser ûe la inéthylamine on fait appel à une solution aqueuse d'ethyllûine; on obtient la Nl-p-chlorophényl- iv-ezyl-iv5-isopropßlbigua.niüe, et elle se caractérise aisément sous la L'or-ne de son chlorhydrate se-ni',Iiydraté qui, après cristal- lisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 171-172 C.
EMI24.3
De ,1lê,ue, partir de la Nl¯-chloro0hényl-N2- (n-propyl- guanyl)-thioure, on peut préparer les composés suivants: l.i,PLL 45 Le chlorhydrate de iVl-p-chlorophenyl-ïV-,étiyl-ï5- n-propylbiguanine, qui fond à 177-179 C.
EXEMPLE 46
EMI24.4
Le chlorhydrate de Nl¯p-chlorophényl-N2-éthyl-N5-n- propylbiguanide, qui fond à 175-177 C.
EXEMPLE 47
On opère d'une manière similaire à l'exemple 43, :nais au lieu d'utiliser la solution aqueuse de méthylamine on fait
EMI24.5
appel à l'isopropylaine pour obtenir la Nl¯p-chlorophényl-N2:N5di-isopropylbiguanide. Le chlorhydrate cristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle et il fond à 200-202 C.
EXEMPLE 48
On travaille d'une .Manière semblable à l'exemple 43, mais au lieu d'utiliser la solution aqueuse de méthylamine on fait
EMI24.6
appel à la n-butyla:n.ine; on obtient le chlorhydrate de Nl-p-
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EMI25.1
chlorophényl-1d-n-butyl-N5-isopropylbiguanide. Après cristalli- sation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, il fond à 182,5 C EXEMPLE 49
On a6ite ensemble à 30-35 C. pendant 18 heures 1.14
EMI25.2
parties de Nl¯p-chlorophényl-N2¯(n-butylguanyl)-thiourée (p.f.
110,5 C., préparée par réaction d'une n-butylguanidine sur un p-chlorophénylisothiocyanate), 2.28 parties d'oxyde mercurique et 20 parties d'une solution à 18% d'ammoniac Bans l'éthanol. On travaille ensuite le mélange suivant le procédé exposé dans l'exem- ple 43. On obtient ainsi le chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl- N5-n-butylbiguanide qui, après cristallisation dans l'eau bouil- lante, fond à 208 C.
En utilisant la même guanylthiourée et les composés ami- nés appropriés, et en travaillant le mélange réactionnel dans cha- que cas par le procédé exposé dans l'exemple 37, on obtient les nouveaux composés suivants : EXEMPLE 50
EMI25.3
Le chlorhydrate de Nl¯p-chlorophényl-N2-méthyl-N5-n- butylbiguanide, qui fond à 160 C.
EXEMPLE 51
EMI25.4
Le chlorhydrate de N1-p-chlorphényl-N-éthyl-V5-n- butylbiguanide qui fond à 177 C.
EXEMPLE 52
On agite ensemble à 30-40 C. pendant 17 heures 1,5
EMI25.5
parties de Nl-,P-bromoDhényl-N2-(isopropyl,.ua-ayl)-thiourée (p.f.
146 C., préparée par réaction d'une isopropylguanidine sur un p-bro,nophénylisothiocyanate), 3 parties d'oxyde mercurique et 25 parties d'une solution à 18% d'ammoniac dans l'éthanol. On travaille ensuite le mélange réactionnel suivant le procédé indiqué dans l'exemple 37 et on obtient le chlorhydrate de Nl-p-
EMI25.6
bromophényl-N5-isoppopylbiguanide qui, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, fond à 243-244oc.
En opérant à la manière de l'exemple ci-dessus, on peut également obtenir les biguanides des exemples 21-24.
@
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En travaillant d'une manière semblable à l'exemple 41, et en utilisant la même guanylthiourée et les autres composés ami- nés appropries, on obtient les nouvelles biguanides suivantes : EXEMPLE 53
EMI26.1
Le chlorhydrate de ùl-p-bro.nophényl-ù-méthßl-?V5- isopropylbiguanide, qui fond à 178 C.
EXJ1-"lPLE 54 La ivl-p-brornophenyl-iv-éthyl-lv5-isopropylbïguaniâe, qui fond à 180 C.
Et, en faisant appel aux composés de p-iodophenyl correspondant, on peut obtenir les biguanides suivantes :
EMI26.2
E'aErit',-,E 55 Le chlorhydrate de Nl¯p-iodophényl-N2-méthy1-N5- isopropylbiguanide, qui fond à l-21 C.
EXEÀPLE 56 Le chlorhydrate de Nl-p-lodophéiiyl-N2-thyl-N5- isopropylbiguanide, qui fond à 219-220 C.
EXEMPLE 57
On agite ensemble à 30-40 C. pendant 20 heures 1.28
EMI26.3
parties de ïùl-p-chiorQphênyl-N-(N:3d-diméthylguanyl thiourée (p.f.160-161 C., préparée par réaction d'une ïJN-dimêthylguani- dine sur un p-chlorophenylisothiocyanate), 2.16 parties d'oxyde mercurique et kso parties d'une solution à 18% d'a.:LJ1oniac dans l'éthanol. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le fil- trat sur le même bain. Le résidu, qui est semi-cristallin, est cristallisé dans le toluène. On obtient ainsi la Nl-p-chloro-
EMI26.4
phényl-Iù5:N5-ai,néthylbiguaniâe, qui fond à 168-169 C.
On obtient d'une manière similaire le chlorhydrate de iùl¯p¯crlorophényl-Iù2-étîlyl-iù5-benzylbiguanide, qui fond à 181-181 C.
EXEMPLE 58
Dans un récipient hermétique, on chauffe ensemble pen-
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dant une heure à 100 C. 1 partie de bromhydrate de Nl-p-chloro-
EMI27.1
phényl-N2-(N:N-diméthylguanyl)-S-éthyl-isothiourée (p.f.204 C., préparé par alkylation directe de la guanylthiourée à l'aide de bromure d'éthyle dans du méthanol) et 5 parties d'une solution à 18% d'ammoniac dans l'éthanol. On ouvre le récipient, on éva- pore le solvant et on opère l'extraction du résidu à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7%. L'extrait acide est versé dans un excès de solution d'hydroxyde de sodium à 4% et le préci- pité qui se forme est filtré, lavé à l'eau, séché à 60 C. et re- cristallisé dans le toluène.
On obtient ainsi la Nl-p-chloro-
EMI27.2
phényl-N5:N5-dimêthylbiguanide qui fond à 169 C.
EXEMPLE 59
On agite ensemble vers 30-350C. pendant 19 heures 5 parties de Nl-p-chlorophényl-N2-(N:N'-diméthylguanyl)-thiourée, 10 parties d'oxyde mercurique, 25 parties d'une solution aqueuse de méthylamine à 21% et 75 parties d'éthanol. On filtre le mélange et on évapore le filtrat au bain-marié. On dissout l'huile résiduelle dans de l'acide acétique dilué, on clarifie la solution à l'aide de charbon décolorant et on la verse ensuite dans un excès de solution d'hydroxyde de sodium à 4%.'Il se sépare une huile dont on opère l'extraction à l'aide de benzène.
On retire le benzène par distillation, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute à cette solution 1 partie d'acide acétique glacial. Au repos, des cristaux se séparent; on les filtre, les lave à l'acétate d'éthyle et les sèche à 60 C.
EMI27.3
On obtient ainsi l'acétate de NI-p-chlorophényl-N2:N5:N5- trimé- thylbiguanide qui, après cristallisation dans un mélange d'éthanbl et d'acétone, fond à 172 C.
EXEMPLE 60
On agite ensemble à 30-350C.pendant 18 heures 5 parties
EMI27.4
de N1¯p¯chlorophényl-N-(IÛ,:N-dünêthylguanyl)-thiourée, 10 parties d'oxyde mercarique , 15 parties d'une solution aqueuse d'étl!yl-
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EMI28.1
aminé à 30% et 75 parties c.'une solution aqueuse d'éthyla'11ine à 30% et 75 parties d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat au bain-marie. On dissout le résidu dans de l'acétone anhydre et on y ajoute 1,2 parties d'acide acé- tique glacial. On filtre le précipité qui s'est formé et on le re- cristallise dans un mélange d'acétone et d'éthanol. On obtient
EMI28.2
ainsi l'acétate de ul¯p-c;lorophÉnyl-N2-êthyl-1V5 N5¯diéthyl- biguanide., qui fond à 185 C.
De même, à partir des matières de départ appropriées on peut préparer les substances suivantes :
EMI28.3
E X,--, ' 1 P.'U E 61 L'acétate de lvl-p-chlorophényl-ld2-méthyl-id5-méthyliso- propylbiguanide, qui fond à 192-194 C.
EXEMPLE 62
EMI28.4
L'acétate ue Nl-p-chlorophényl-N2--thyl-N5-,uéthyl- isopropylbiguanide, qui fond à 184 C.
EXEMPLE 63
EMI28.5
L'acétate de Nl¯p-chlorophényl-N2-méthyl-N5¯diéthyl- biguanide, qui fond à 165-167 C.
EXEMPLE 64
On agite ensemble vers 30-350C pendant 21 heures 1
EMI28.6
partie de iil-p-chlorophériyl-142-(N.N-pentaméthylèneguanyi)-thiourée (p*1*170 C*, préparée par réaction d'une N:N-penta-méthylèneguanidine sur un p-chlorop hél2ylisothiocyanate), 2 parties d'oxyde .nercurique et 20 parties d'une solution à 18% d'ammoniac dans l'éthanol. On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat à siccité. On fait cristalliser le résidu dans du toluène, après
EMI28.7
quoi on obtient la ldl-p-chlorophényl-N5:N5-ß entaméthylènebiguanide (aussi aenotlunec iù(p-chlorophenylguan yl.-guain3<1) -pipérLt<ine), Qui fond à 181 C.
EXEMPLE 65
On agite ensemble vers 30-35 C. pendant 16 heures 5 parties de la guanylthiourée utilisée dans l'exemple précédent,
EMI28.8
à savoir, la 1'; -1J-C .lorophenyl-N - N:N-pentaméthylèneguanyl)-
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thiourée, 10 parties d'oxyde mercurique, 25 parties d'une solution aqueuse de méthylamine à 21% et 75 parties d'éthanol. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'acétone et on filtre. On évapore le filtrat au bain-marie, on fait cristalliser le résidu solide dans l'éthanol et on sèche à 60 C. On obtient ain.
EMI29.1
si la 1%1-p-càLorophényl-i%&-méthyl-N51N5-pentaméthylènebiguanide, qui fond à 142-1430C.
Pour obtenir le chlorhydrate, on dissout le composé ci-dessus dans de l'acide chlorhydrique dilué à 7%, on rend la solution neutre vis-à-vis du tournesol par addition d'ammoniac, . on filtre le précipité qui s'est formé et on fait cristalliser ce dernier dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle; le chlorhydrate obtenu fond à 198 C.
EXEMPLE 66
On travaille d'une manière similaire à l'exemple 65,
EMI29.2
on utilise la même gu-anylthiouiée, mais au lieu de se servir de méthylamine on fait appel à l'éthylamine, on obtient la Nl- p-chlorophényl-N2-éthyl-N5: N5-pentaméthylènebiguanide qui, après cristallisation dans de l'éthanol aqueux, fond à 121-122 C.
EXEMPLE 67
On agite ensemble vers 30-400C. pendant 17 heures
EMI29.3
10 parties de NI-phényl-N2-(N : N-diméthylguanyl)-thiourée (p.f.164 C., préparée à partir de N: N-diméthylguanidine et de phénylisothiocyanate), 15 parties d'oxyde mercurique, 20 parties d'une solution à 18% d'ammoniac dans l'éthanol et 50 parties d'éthanol. On filtre le mélange réctionnel, on évapore le filtrat à siccité et on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué à 7%. On filtre la solution et on rend le filtrat neutre vis-à-vis du tournesol par addition d'ammoniac. On ajoute de la saumure. Au repos, il se sépare des cristaux que l'on filtre, lave avec de la saumure et sèche.
On fait recristalliser les cris- taux dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'êthyle. On obtient
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EMI30.1
ainsi le chlorhydrate de Nl¯phényl-N5:N5-â.iméth'1 biguanide, qui fond à 238 C.
EMI30.2
E)<..1..;,;P LE 68 On agite ensemble vers 30-400C.pendant 4 heures 4 parties de Nl¯v-chlorophènyl-N2¯(p-chlorophenylguanyl)-thiourée (p.f.146- 14SoCÎ, préparee par réaction d'une p-chlorophénylguanidine sur un p-chlorophénylisothiocyanate), 4 parties d'oxyde mercurique et 25 parties d'une solution à 18% d'ammoniac dans l'éthanol. On dilue le mélange avec de l'acetone, on filtre et évapore le filtrat à siccité.
Un dissout le résidu solide dans une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et on évapore de nouveau à siccité. On obtient ainsi
EMI30.3
le chlorhydrate de lvl-l5¯ni-p-chlorphénylbigua.rüâe qui, après cris- tallisation dans l'éthanol, fond à 250 C.
EXEMPLE 69
On travaille d'une manière similaire à l'exemple précé- dent, on utilise la même guanylthiourée mais au lieu de se servir
EMI30.4
d'a:;unonia.c on fait appel à la .116thylaiJÜne; on obtient le chlorhydrate de Nl:N5¯cii-p-chlorophenyl-N-lliéthylbiguanide, qui fond à 239 C.
EXEMPLE 70
En utilisant l'éthycamine, on obtient d'une manière corres.
EMI30.5
pondante le chlorhydrate de Nl:5¯di-p-chlorophényl-Nëthylbiguanide, qui fond à 174-176 C.
EXEMPLE 71
On obtient d'une .nanière correspondante le chlorhydrate de
EMI30.6
Nl¯p-chlorophényl-rl2¯;:aéthyl-N5-méthylphényl-biguanide. L'acétate corresponaant lind à 15-1i0,5 C.
.LIllr 1.¯Â .1-1J 72. ëj8 parties d'isopropylajiine sont ajoutées à une solution d'1 partie d'iodhydrate ne 1i-p-chlo-rophénßlguanßl-S-méthylisothiou- rée (p. f.165-60C. , préparée par réaction d'une p-chlorophényldi- cô-anGianii-e ¯..sec ï'rßrogène sulfure et par alkylation de la l -l?-chlorophenylguanyl thiourl-e ainsi élaborée (. f.165 C. ) à l'aide d'iodure ne .nét..ßle) dans 10 parties de rnethanol. On maintient la température inférieure à 25 C. à l'aide d'une réfrigération externe.
Or. laisse ensuite reposer la solution à la température ambiante pen-
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dans 6 jours et on évapore ensuite à siccité. On opère l'extraction du résidu à l'aide de 10 parties d'acide chlorhydrique dilué à 7% et froid, puis on filtre de manière à enlever les matières insolubles.On verse le filtrat dans un excès d'une solution aqueuse de soude caustique,on filtre le précipita qui s'est formé, on le lave à l'eau et le sèche à 60 C. On le dissout ensuite dans de l'acétone et à cette solution on ajoute peu à peu une solution à 20% d'acide acétique dans l'acétone jusqu'à ce qu'elle soit neutre vis-à-vis du tournesol humide. Il se
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sépare des cristaux d'acétate de l1-p-chlorophényl-N5-isopropylbigua- nide.
On les filtre, les lave à l'acétone et les sèche à 60 C.L'acé- tate fond à 185-6 C.
EXEMPLE 73
On opère d'une manière semblable à l'exemple 72, et au lieu de faire appel à l'isopropylanine on se sert de méthylisopropylamine
EMI31.2
et on obtient ainsi l'acétate de Nl¯p-chlorophényl-N5-méthyl-N5- isopropylbiguanide, qui fond à 212-2130C.
EXEMPLE 74 A 12 parties d'une solution à 28% de diméthylamine du métha- nol on ajoute 2,6 parties d'iodhydraté de N-p-chlorophénylguanyl-S- méthylisothiouree, la température étant maintenue en-dessous de 20 C.
On laisse ensuite reposer la solution à température ambiante pendant 4 jours, puis on l'évapore à siccité. On opère l'extraction du résidu à l'aide de 20 parties d'acide chlorhydrique dilué à 7% porté à 50-60 C et on filtre les matières insolubles. On verse le filtrat dans un excès d'une solution de soude caustique, on filtre le précipité qui s'est formelle lave à l'eau, le sèche à 60 C.,et le recristallise dans du
EMI31.3
benzène.On obtient ainsi la Nl-p-chlorophényl-N5:N5-diméthylbigua¯nide, qui fond à 171-20C.
EXEMPLE 75
On travaille d'une manière similaire à l'exemple 74,mais au lieu d'utiliser la solution de diméthylamine on fait appel à 15 parties d'une solution à 16,5% de méthylamine dans du méthanol; quand on verse la solution chlorhydrique dans la soude caustique on obtient une huile.
On dissout celle-ci dans du benzène, sèche sur du sulfate de sodium et évapore à siccité.Le résidu est traité par une solution aqueuse d'aci- de chlorhydrique à 2% à l'ébullition, l'addition d'acide étant inter- rompue lorsque la solution est juste acide vis-à-vis du tournesol mais pas acide vis-à-vis du Rouge Congo.On la clarifie ensuite à l'aide de charbon décolorant et on filtre. On refroidit le filtrat et le chlor-
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hydrate de Nl-p-chlorophényl-N5-méthylbiguanide cristallise.On - fil- tre,lave à l'eau et sèche à 60 C. Il fond à 230-231 C.
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Exemple 76.
1,8 partie d'iodhydrate de N-p-tolylguanyl-S-éthyl- isothiourée p.f. 169-171 C., préparé par réaction d'une p-tolyl- dicyandiamide avec de l'hydrogène sulfuré et par alkylation par l'iodure d'éthyle de la N-p-tolylguanylthiourée (p. f. 133-50C.) ainsi élaborée), 3,3 parties d'isopropylamine et 18 parties de méthanol sont mélangées à la température ambiante et on laisse re- poser ce mélange pendant 5 jours. On évapore ensuite la solution siccité sous pression réduite et on opére l'extraction.du ré- sidu à l'aide de 20 parties d'une solution aqueuse d'acide acé- tique à 5 %. On filtre les matières insolubles, on clarifie la solution par du charbon décolorant et on la verse dans un excès d'une solution de soude caustique.
On opère l'extraction du so- lide qui se sépare à l'aide de benzène, on sèche la solution sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité. De 1'-acide acétique glacial est ajouté en excès à l'huile résiduelle et on évapore l'excès. Le résidu est repris par de l'acétone, puis on filtre le résidu, le lave à l'a.cetone et le sèche à l'air. Cette substance
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consiste principalement en N1--tolyl-N-isoprapylbiguanide. On peut la purifier comme suit : on la dissout dans l'eau, on ajoute la solution à un' excès de solution de soude caustique, et on opère l'extraction de la base libre à l'aide de benzène. On sèche l'ex trait benzénique sur du sulfate de sodium et on l'évapore à siccité.
On dissout le résidu dans le moins possible d'acétone et on ajoute une solution à 20 % d'acide acétique dans l'acétone jusqu'à ce que la solution ne soit plus alcaline au Jaune Bril-
EMI32.2
ant. Il se sépare de l'acétate de Nl¯p-tOlyl-N5-isopropylbiguanide cristallin que l'on filtre, lsve à l'acétone et sèche à l'air. Il fond à 179-181 C.
Exemple 77.
3,5 parties de chlorhydrate de N-p-chlorophénylguanyl-
EMI32.3
S-benzylisothiour6e (p.f. 226-7 C., préparé par réaction du chlorure de benzyle sur la N-p-chlorophenylguanylthiourée), 0.71 partie de n-butylamine, et 10 parties de méthanol sont mélangées
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ensemble et on chauffe ce mélange a reflux pendant 17 heures. On évapore ensuite la solution à siccité, et au résidu huileux ainsi obtenu on ajoute'10 parties d'acide chlorhydrique à 3,5 %. La faible quantité d'huile qui reste non dissoute est extraite de la solution à l'aide d'éther et est rejetée. On neutralise ensuite la solution aqueuse par addition d'une solution d'ammoniac. Une huile se dépose et se sépare. Quand on la laisse reposer, elle dépose des cristaux que l'on filtre et lave à l'eau.
On les dis- sout ensuite dans de -l'acide chlorhydrique et on verse la solution dans un excès de soude caustique . On opère l'extraction de 1' huile qui se sépare à l'aide de benzène et l'extrait benzénique est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et éva- poré à siccité. On dissout le résidu dans le moins possible d' acétone et à cette solution on ajoute peu à peu une solution à 20 % d'acide acétique dans l'acétone jusqu'à ce que la solution ne soit plus alcaline au tournesol. On filtre le solide cristallin précipité, le lave à l'acétone et le sèche à l'air. On obtient
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ainsi l'acétate de Nl¯p-chlorophényl-N5-n-butylbigp qui fond à 159-160 C.
Exemple78.
On mélange et porte à ébullition sous un condenseur à reflux pendant 18 heures 3 parties d'iodhydrate de N-isopropyl- guanyl-S-méthylisothiourée (p. f. 155-7uC.,, préparé par réaction d'une isopropyldicyandiamide avec de l'hydrogène sulfuré et par alkylation par l'iodure de méthyle de la N-isopropylguanylthiou- rée, p.f. 115-6"C., ainsi élaborée), 1,3 partie de p-chloroaniline et 5 parties d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite rendu juste alcalin au Jaune Brillant par addition d'ammoniac et la p-chloro- aniline qui n'a pas réagi est enlevée par entraînement à la va- peur. On filtre ensuite la solution, on la refroidit, on filtre le solide qui se sépare et on le recristallise dans l'eau.
On
EMI33.2
obtient ainsi l'iodhydrate de Nl-p-chlorophényl-N5-isopropyl- biguanide, qui fond à 170 C.
Exemple 79.
On travaille d'une manière similaire à l'exemple 78,
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mais au lieu d'utiliser 3 parties d'iodhydrate de N-isopropyl- guanyl-S-méthylisothiourée on fait appel à 5.2 parties d'iodhy-
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drate de N-méthyl-N-isopropylguanyl-S-ffithyli30thiourée (p.f.
135-4 C., préparé par réaction d'une N-méthylisopropyldicyandi8mide avec de l'hydrogène sulfuré et par alkylation p;.r l'iodure de méthy- le de la ly-msthyl-N-isopropylguanyl, p.f. 139-40oC , ainsi élaborée on obtient l'iodhydrate de Nl-D-chlorophényl-N 5-méthyl-N5-i.sopro- pylbiguanide qui fond à 224 C.
Exemple 80.
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La Nl-m-chlorophénYl"i'j5: N5 -diéthyl biguanide est obtenue en travaillant d'une manière semblable à l'exemple 78, mais en utilisant la m-chloroaniline au lieu de p-chloroaniline et en remplaçant les 3 parties d'iodhydrate de N-isopropylguanyl-S- méthylisothiourée par 3.2 parties d'iodhydrate de N:N-diéthyl-
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guanyl-S-me4v-hylisothiour-le (p.f. 133-4'C., préparé par réaction d'une N:N-di8thyldicY311dia;nide avec de l'hydrogène sulfuré et par alkylation par l'iodure de iithyle de la N:1V-diéthylgunyl- thioure ainsi formée et de p.f. lls-2U C.,)* L'io.3hyd.rate cris- tallise dans l'eau et fond à 218-219 C. Le chlorhydrate fond à 227 C.
Exemple 81.
On mélange et chauffe ensemble sous un condenseur à reflux pendant 18 heures 3 parties d'iodhydrate de N-isopropyl-
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guan3ù-S- éthyli.sothiourée, 1.2 partie de p-anisidine et 5 parties d'eau. On y ajoute ensuite 15 parties d'eau, on refroidit le mé- lange et on opère l'extraction à l'éther. L'extrait éthéré est lirniné. On ajoute de la soude caustique à la solution aqueuse jusqu'à ce que la solution soit alcaline au Jaune Clayton et on opère l'extraction de l'huile précipitée à l'aide de 20 parties d'éther. La solution éthérée est a gitée avec 3 parties d'acide
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chlorh,,ârique dilué à 7 %, on filtre le solide qui se sépare, le lave et le sèche à 60 C. On obtient ainsi le chlorhydrate de N-p- anisyl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 30-31 C.
Exemple82.
A une solution de 8.7 parties de N-n-butylguanyl-
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thiourée (p.f. 144-5 C., préparée par réaction d'une N-n-butyl- dicyandiamide avec de l'hydrogène sulfuré) dans 40 parties d'acé- tone à 50 C., on ajoute 8-parties d'iodure de méthyle. On laisse reposer le mélange pendant 2 heures et on l'évapore ensuite à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 25 par- ties d'eau, on y ajoute 8 parties de p-bromoaniline, et le mélange est porté doucement à ébullition sous un condenseur à reflux pen- dant 22 heures. On rend la solution tout juste alcaline au Jaune Brillant à l'aide d'ammoniac et on enlève la p-bromoaniline qui n'a pas réagi par un entraînement à la vapeur. On ajoute 50 par- ties d'eau à la solution résiduelle et on la rend ensuite juste acide au Rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique.
On re- froidit ensuite, on filtre et on ajoute le filtrat à un excès de soude caustique, puis on opère l'extraction du mélange à l'aide de 50 parties de benzène: On lave la solution benzénique avec de l'eau, puis on l'agite avec 75 parties d'acide chlorhydrique à 7 % à 30-40 C. On sépare ensuite la couche aqueuse et on la traite par de l'ammoniac jusqu'à ce que la solution soit juste alcaline au Jaune Brillant. On filtre le solide qui s'est précipité, le lave avec de l'eau, le redissout par de l'acide chlorhydrique à 7 % et le reprécipite par addition d'ammoniac. On répète cette dernière opération et on fait cristalliser ensuite le solide deux fois dans l'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate de N1-p-bromophényl-N5-n- butylbiguanide, qui fond à 215"C.
Exemple 83.
On agite pendant 17 heures à une température de 130- 135 C. un mélange de 6. 9 parties de p-chlorophényl -guanylthiourée, 3.2 parties de chlorhyarate d'isopropylamine, 6. 5 parties d'oxyde mercurique et 20 parties de nitrobenzène. On refroidit ensuite, et on ajoute 40 parties d'acide chlorhydrique à 7,3%, le mélange étant agité pendant 1 heure. Puis on filtre et on sépare le nitro- benzène et les portions aqueuses du filtrat. On opère l'extrac- tion de la portion constituée par le nitrobenzène par encore 20 parties d'acide chlorhydrique, on rassemble les extraits aqueux
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et on opère leur extraction à l'aide d'un peu de benzène.
On traite ensuite la portion aqueuse par une solution aqueuse d' ammoniac jusqu'à ce qu'elle soit faiblement alcaline vis-à-vis d'un papier d'épreuve au Jaune Brillant. Puis on filtre et on fait cristalliser le solide dans l'eau. On obtient le chlorhydrate de Nf-p-chlorophényl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à 249-250 C.
Exemple 84.
On travaille d'une manière semblable à l'exemple 83, .-nais au lieu d'utiliser la p-chlorophénylguanylthiourée on fait appel à 7. 1 parties de chlorhydrate de p-iodophénylguanylthiourée (p.f. 191 C., préparé par réaction de la p-iodobhényldicyandiamide avec de l'hydrogène sulfuré dans du méthanol à 70-80 C), on uti- lise d'autre part 1. 2 partie d'isoropylamine au lieu du chlo- rhydrate d'isopropylamine et 4. 3 parties d'oxyde mercurique au, lieu de 6.5 ; obtient ainsi le chlorhydrate de N1-p-iodophenyl- N5-isopropylbiguanide, qui fon,j à 250-251 C.
Exemple 85.
A une solution de 8.6 parties de p-bromoaniline dans 25 parties d'acide chlorhydrique à 7,3 % on ajoute 8.0 parties d'isopropylguanylthiourée et 11.0 pa.rties d'oxyde mercurique.
On agite le mélange pendant 1 heure à une température de 30-40 C., et ensuite à l'ébullition pendant 75 minutes. On le refroidit en- suite à 60-65 C., on y ajoute 50 parties d'acide chlorhydrique à 7.3 %, on l'agite jusqu'a refroidissement et on filtre. On traite le filtrat par de l'ammoniac jusqu'à ce qu'il ne soit plus acide vis-à-vis du Rouge Congo, on filtre le solide et on le fait cris- talliser dans l'eau; on obtient alors le chlorhydrate de N1-p-
5 bromophényl-N -isopropylbiguanide, lui fond à 242-4 C.
Exemple 86.
On porte à ébullition à reflux pendant 2 heures, tout en agitant, un mélange composé de 2.5 parties de chlorhydrate de 3:4-dichloroaniline, 2. 0 parties d'isopropylguanylthiourée, 2.7 parties d'oxyde mercurique et 25 parties d'eau. On refroidit en-
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suite le mélange à 5o-60 C., et on y ajoute 6 parties d'acide chlorhydrique à 35 %. Puis on filtre, et on traite le filtrat par une solution aqueuse d'ammoniac jusqu'à ce qu'il ne soit que faiblement acide vis-à-vis du Rouge Congo. On filtre le solide et on le fait cristalliser dans l'eau. On obtient le chlorhydrate
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de N1-3-dichlorophényl-N5-isopropylbiguanide, qui fond à -239- 240 C.
Exemple 87.
On agite ensemble à 30-35 C. pendant 16 heures 6.0
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parties de Nlp-méthoxyphénYl-N2¯(isopropylgUanyl)-thiourée, 12 parties d'oxyde mercurique, 30 parties d'une solution à 18 % d' ammoniac dans l'éthanol et 20 parties d'éthanol.On acidifie ensuite le mélange à l'aide d'acide chlorhydrique à 7 % et on y ajoute du sulfure de sodium jusqu'à ce qu'il ne se précipite plus de sulfure mercurique. On filtre le mélange et on rend le filtrat fortement alcalin à l'aide d'une solution à-40 % d'hydroxyde de sodium. On opère l'extraction de la base qui a précipité à l'aide de benzène et on agite la solution benzénique avec de l'acide chlorhydrique à 7 %. On clarifie la solution et on la rend neutre vis-à-vis du tournesol par addition d'ammoniac.
On ajoute de la saumure de'manière à achever la précipitation du chlorhydrate que l'on filtre, lave avec de la saumure, sèche et fait cristalliser dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi
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des cristaux incolores de chlorhydrate de N1-p-mêthoxyphényl-N5- isopropylbiguanide, qui fond à 231"C.
Exemple 88.
On agite ensemble vers 30-40"C. pendant 20 heures 2.0
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parties de chlorhydrate de N1-(N-p-chlorophényl-N'-nLthylguanyl)- N2¯isopropylthiourée (préparé par réaction de la N-p-chlorophényl- N'-méthylguanidine sur de l'isopropylisothiocyanate, p. f. 173"C.), 4. 0 parties d'oxyde mercurique, 25.0 parties d'une solution à 18 % d'ammoniac dans l'éthanol et 10 parties d'éthanol. Le produit basique brut, isolé suivant l'exemple précédent, est séché en solu-
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tion benzénique sur du carbonate de potassium, puis on filtre et on évapore. On dissout le résidu dans le moins possible d'alcool contenant de l'acide chlorhydrique en dissolution.
On ajoute de l'acétate d'éthyle et on fait cristalliser le solide qui a préci- pité dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Le produit
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obtenu est du dichlorhydrate hydraté de Nl¯p-chlorophényl-N2-méthyl- N-isopropylbiguanide et il fond à 169 C.
Exemple¯89.
On agite ensemble à 30-35uC. pendant 20 heures 7.0
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parties de chlorhydrate de Nl-(N--ù-chloro-,ohényl-N--,--nc-,thyl-uanyl)N2-isopropylthiourée, 10.0 parties d'oxyde mercurique, 21.0 parties d'une solution à 21 % de méthylamine dans l'eau et 50 parties d' éthanol.On traite le mélange exactement suivant l'exemple 87. Un obtient ainsi,après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, des cristaux incolores de chlorhydrate de N1-
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p-chloroPhénYl-N2N4-di,néthYl-N5-isopropYlbigUnide, qui fond à 177-1780C.
Exemple 90.
On agite ensemble à température ambiante pendant 20
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heures .0 parties de Ül-(N-p-chlorophényl-Nl-éthylguanyl)-N2- isopropylthiourée (préparée par réaction de la N-p-chlorophényl- N'-éthylguw1idine sur l'isopropylisothiocyanate., p.f. 132-3"C.), 4. 0 parties d'oxyde mercurique et 25 parties d'une solution à 18 % d'ammoniac dans l'éthanol. On traite le mélange suivant l'exemple 87. On dissout le chlorhydrate brut ainsi obtenu dans de l'éthanol et on évapore la solution à siccité. On fait cristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle anhydre, ce qui donne des cristaux inco-
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lores de chlorhydrate de Nl¯p-chlorophényl-N2-éthyl-N5¯isopl>OPyl- biguanide, qui fondent à 168-9 C.
Exemple 91.
Si dans le procédé de l'exemple précédent on emploie une solution de ruéthylainine dans de l'alcool dilué au lieu d'uti- liser de l'ammoniac, on obtient le chlorhydrate de N1-p-chloro-
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phényl-N4-méthyl-N2-ethyl-N5-isoprOpYlbigUanide sous forme de
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cristaux incolores provenant de la cristallisation dans un mé- lange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Ce chlorhydrate fond à 152 C.
Exemple 92.
On utilise une solution d'éthylamine dans l'alcool dilué au lieu de se servir de la méthylamine comme dans l'exemple précédente on obtient des cristaux incolores de chlorhydrate de
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Nl¯p-chlorOPhénYl-N2:N4¯diéthyl-N5-iSOpropYlbiguanide, qui fondent à 145-46"C.
Exemple 93.
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1.0 partie de NlÉp-chlorophényl-I12-(N-méthyl-N'-iso- propylguanyl)-thiourée (p. f. 128"C., préparée par réaction de la p-chlorophényl isothiocyanate sur la N-méthyl-N'-isopropylguani- dine), 5.0 parties d'une solution à 21 % de méthylamine dans l'eau, 2.0 parties d'oxyde mercurique et 20 parties d'éthanol sont trai- tées exactement suivant l'exemple 87. Après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, on obtient des cris-
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taux incolores de chlorhydrate de Nl-p-chlorophényl-.N 2:N 4-diméthylN5-isopropylbiguanidee qui fondent à 177-178"C.
Exemple 94.
On agite ensemble vers 30-35 C. pendant 16 heures 6.35
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parties de Nl(N:N-1-di-p-chlorophénylguanyl>N-isopropylthiourée, 8 parties d'oxyde mercurique, 12.1 parties d'une solution aqueuse d'éthylamine et 100 parties d'ét'hanol, puis on filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acide acétique à 30 % et on clarifie la solution à 1' aide de charbon de bois. On-.ajoute de l'hydroxyde de sodium à la
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solution clarifiée et il se précipite de la Nl:2¯di-p-chloro- phényl-N4-éthyl-N5-isopropylbiguanide, qui après cristallisation dans du chlorobenzène fond à 167-169 C.
Exemple 95.
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A une solution de 24.2 parties de N1-p-chlorophénylguanyl-n2¯,,aéthylthiourée dans 100 parties de méthanol on ajoute Z4 parties de chlorhydrate de méthylarnine, 27 parties de méthoxyde
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de sodium et 43 parties d'oxyde mercurique et le mélange est agité pendant 18 heures à la température ambiante. Puis on filtre et on évaporele filtrat à siccité sous pression réduite. On agite le résidu Tendant 10 minutes avec un excès d'acide chlorhydrique 5N, on filtre la solution et rend le filtrat basique à l'aide d' hydroxyde d'ammonium. On filtre le solide qui s'est précipite: et on le recrista.llise dans de l'eau. C'est le chlorhydrate de N1-p-
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chioroohényl-iV4:It5-d.in.:thylr,iguanide, qui fond à 250'C. exemple 96.
Un chuuffe ensemble en autoclave à 120 C, pendant 6
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heures 1 partie de i31-n-chloro,hénylguanyl-N-isopr.oayl--méthyl- isothiourée (p.f. 92"ci préparée per S-alkylation de là N-pchlorophénylguanyl-N'-isopropyl-thiourée par de l'iodure de méthyl dans du méthanol et en traitant l'iodhydrate résultant par l'am- moniac) et 15 parties d'une solution alcoolique d'ammoniac préparée en saturant de l'alcool à température ambiante. On refroidit en- suite l'autoclave, on l'ouvre et on distille le mélange sous pres- sion reduite de Manière à chasser les constituants volatils. On agite l'huile résiduelle pendant 10 minutes avec un excès d'acide chlorhy rique 2N, on filtre la solution, on rend basique le fil- trat par de l'ammoniac et on fil.tre.
On agite le résidu avec un peu d'acétate d'éthyle, on filtre, lave avec de l'acétate d'
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éthyle et sèche. On le fait ensuite recris'tallifer dans 15e-u, ce qui donne le chlorhydrate de Nl¯p-chlorophényl-N5-iSOfJropYl bigu a- nide, oui fond à 244-5 C.
Exemple 97.
On chauffe ensemble en sutoclave à l2OuC. pendant 6 heu-
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res 8.5 parties de Nl¯p-chlorophenylguanyl-i:; -isoyropyl-S-G6thyli-( sothioure et 50 parties d'isopropy18ine. On refroidit l'auto-.
Clave, on l'ouvre et on enlevé l'excès d'isopropylpmine p"r 'ii8- tillation au bain-marié, un agite le résidu avec un excès d'acide
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cl1Lor]'i'driq!je 2N, on filtre et on rend le filtrat basique à 1' aide d'une r'.oLution (1qU81..l2C d'(lIlllJùniGlc. On f'iltre le solide ,ui se sépare et on le fait recristalliser dans pipeau. On obtient ainsi l chlorhyv.rate de N1-p-chlorophényl-N N -di-isopropylbiguanide,
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qui fond à 254 C.
REVENDICATIONS.
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1.- Procédés de fabrication de dérivés de biguanide présentant la formule générale
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R.X.N -C (=1IJY) -lIJH-C (=NR') -lm "R'" où R et R" peuvent représenter chacun un radical hydrocarboné, R' et R"' représentent des hydrogènes ou des radicaux, hydrocar- bonés, et l'un. des X et Y est de l'hydrogène et l'autre est de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné, pourvu qu'au moins un mais pas plus de deux des groupes R, R', R", R"', X et Y soient des groupes aryles et pourvu également que l'un quelconque de ces groupes ou tous puissent porter un ou plusieurs substituants non acides, lequel procédé comprend la réaction d'un composé aminé de formule.
R"NHR"' soit avec une guanylisothiourée S-substituée de formule RXN-C(=NY)-NH-C(=NR')-SAlk soit avec une guanylthiourée de formule
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RXl%-C (*NY) -NH-C(*8) -NHR' et un agent de désulfuration, R, R', R", R"', X et Y ayant dans ces formules la même signification que celle ci-dessus et Alk représentant un groupe alkyle ou alkyle substitué.