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" Préparation des uréthanes sulfonyles aroma- tiques substituées au noyau ".
Il est connu que certaines sulfonamides aromatiques, amino-substituées ont une importance spéciale pour la lutte contre les infeotions bactériennes. La Demanderesse a trouvé, à présent, que l'on arrive à préparer des produits possédant des propriétés particulièrement favorables en préparant de l'uréthane sulfonique au lieu de préparer la sulfonamide. Les produits en question répondent à la formule suivante :
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formule dans laquelle aryle désigne un noyau benzolique ou naphtalique seulement encore occupé par des atomes d'hydrogène,
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1 X les groupes -NH2 et -NHR1, ainsi qu'en outre Y qui oomprend
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les groupes -N0 hHaoyla, -NRIAcyle et -NRI2.
R désigne un ra- dioal hydrocarbure aliphatique ou aromatique et R1 et R2 des radicaux alcoyles ou aralcoyles.
On peut préparer les uréthanes sulfonyles de façon parti- culièrement favorable en faisant agir sur des amides sulfonyles substituées répondant à la formule
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des esters carboniques chlorés de la formule
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en présence d'agents qui fixent les acides. Lors du dégagement de l'acide ohlorhydrique, il se forme des uréthanes sulfonyles généralement avec un rendement presque quantitatif. Cette réac- tion peut se faire soit sans dilution, soit dans des solvants appropriés, tels que l'eau et les liquides organiques. Convien- nent particulièrement à cette fin les cétones aliphatiques, tel- les que, par exemple, l'aoétone, en présence de carbonates alca- lins qui jouent alors le rôle de fixateurs d'acide.
Le groupe X, qui représente un groupe amino primaire ou secondaire, ainsi que les groupes figurant sous la mention Y, c'est-à-dire les groupes nitro, acylamino et amino tertiaire, ne peut pas être introduit directement avec sa fonction de grou- pe amino primaire ou secondaire par suite de son pouvoir de ré- action avec les esters carboniques chlorés, mais on doit les obtenir à partir du groupe nitro par réduction ou à partir du groupe acylamino par saponification. La saponification s'accom- plit convenablement en chauffant à des températures modérées de 50 , par exemple, dans une solution alcoolique de soude ou de potasse caustique. Il est surprenant de constater que dans ce cas, la liaison ester carboxylique n'est pas saponifiée en même temps.
La saponification du groupe acylamino ou la réduction du
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groupe nitro n'est toutefois pas néoessaire dans tous les cas.
Il peut aussi être indiqué d'employer également des composés avec un groupe nitro ou acylamino.
Les uréthanes sulfonyles formées sont des produits inco- lores, généralement solides, qui se dissolvent peu dans l'eau mais se dissolvent facilement dans les solutions de carbonates alcalins et les alcalis dilués. Les sels alcalins ainsi formés ont une réaction neutre. Avec les acides, les uréthanes libres sont séparées. Les acides minéraux en excès redissolvent les composés sous précipitées, à condition que celles-ci renferment un groupe amino libre.
L'un des avantages que possèdent les nouveaux composés sur d'autres composés connus est l'excellent pouvoir de disso- lution qu'elles possèdent quand ils sont à l'état de sels et la réaction neutre de ces sels. On est ainsi assuré d'une bonne résorption et d'un bon pouvoir de séparation ainsi que de la possibilité de leur emploi comme solutions à injecter. En modi- fiant le radical R, on peut faire varier les propriétés telles que, par exemple, la solubilité dans l'eau, le pouvoir de sépa- ration, la solubilité dans les lipoldes dans de très larges li- mites, par des moyens faoilement accessibles dans la technique, de sorte que l'on dispose de ces produits pour les fins d'uti- lisation les plus diverses.
EXEMPLE 1 :
On mélange, en agitant, à la température de la chambre, 100 grammes de sulfanilamide d'acétyle, 180 grammes de carbonate de potassium sec et 600 ce d'acétone. La masse qui était tout d'abord fluide devient après quelque temps assez épaisse. En oontinuant à agiter, on ajoute lentement 50 grammes de ohloro- oarbonate de méthyle. La masse s'échauffe assez fortement et l'on peut la refroidir quelque peu. Au cours de la réaction, elle devient assez fluide. On agite encore pendant une heure,
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on refroidit et l'on aspire : on obtient ainsi environ 350 gram- mes d'une poudre blanche qui se oompose encore en partie de car- bonate de potassium.
Pour l'épurer, on la dissout dans 1000 cc d'eau, on la sépare des quelques parties insolubles par filtra- tion et on lui ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention de la réaction acide congo. Il se forme ainsi un précipité qui pèse à sec 122 grammes et qui consiste essentiellement en acétyl- sulfanilylméthyluréthane. Rendement au produit brut : 96 % du rendement théorique. Après deux cristallisations par l'alcool à 65 %, on obtient un point de fusion de 185 à 190 . Le produit forme des cristaux incolores qui se dissolvent peu dans l'eau, mais par contre se dissolvent facilement dans une solution de soude diluée.
En saponifiant, pendant 20 heures, à la température de 50 , dans une solution à 3 mol. gr. de soude caustique et 1 mol. gr. de solution de potasse caustique dans 4 parties en poids d'alcool et 1 partie en poids d'eau, en neutralisant par l'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH de 7, en faisant évapo- rer l'alcool, le sel potassique de la p-aminobenzolsulfonylmé- thyluréthane se sépare en cristallisant; il est assez facile- ment soluble dans l'eau, plus difficilement soluble dans une solution diluée de carbonate de potassium et l'on peut le faire cristalliser dans un peu d'eau ou d'eau additionnée de carbonate de potasse ou d'alcool dilué. Il forme des cristaux incolores qui se dissolvent dans l'eau avec une réaction neutre.
On obtient le même composé également en faisant réagir la p-nitrobenzolsulfonamide dans l'acétone additionnée de car- bonate de potasse avec du chlorocarbonate de méthyle, en sépa- rant le produit brut obtenu par aspiration, dissolution dans l'eau, précipitation par l'acide chlorhydrique, réduction par le zinc et l'acide chlorhydrique à froid, en amenant la solution à un pH de 4,5 à 5 et en reprenant l'uréthane libre séparée
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tout d'abord à l'état d'huile par une solution de carbonate de potasse. Après dissolution initiale, le sel de potasse cristal- lise avec les propriétés indiquées plus haut.
EXEMPLE 2 :
On mélange, en agitant, 100 grammes de sulfanilamide d'a- cétyle, 180 grammes de carbonate de potasse sec et 600 cc d'a- cétone et on fait réagir lentement avec 56 grammes de chloro- oarbonate d'éthyle. La masse s'éohauffe et devient plus fluide.
Après refroidissement, on aspire et l'on sèche; on obtient en- viron 350 grammes de produit. On dissout la masse dans l'eau et l'on ajoute de l'acide chlorhydrique. On obtient 130 grammes d'une poudre blanche, soit 95,5 % du rendement théorique. Après deux cristallisations par l'alcool à 65 %, on obtient un produit ayant un point de fusion de 193 à 194 .
En saponifiant pendant 20 heures 10 grammes de ce composé dans 10 ce d'eau, 40 cc d'alcool, 2 grammes de KOH, et 4,5 gram- mes de NaOH à la température de 50 , en neutralisant par de l'a- cide chlorhydrique pour amener le pH à 7, en ohassant l'alcool par évaporation sauf un petit résidu, en aspirant le précipité oristallisé après refroidissement, on obtient environ 8 grammes de cristaux qui représentent le sel potassique du sulfanilyl- éthylur6thane. Rendement : environ 80 %. Une autre quantité se trouve encore dans l'eau mère et on peut la récupérer en ajou- tant une solution de carbonate de potasse. En raccourcissant la durée de la saponification, et en employant au total 3 mol. gr. d'hydroxyde potassique au lieu de 3 mol. gr, d'hydroxyde sodique + 1 mol. gr. d'hydroxyde potassique, on peut encore améliorer le rendement.
Le sel potassique du sulfanilyléthyluréthane se dissout bien dans l'eau, moins bien dans l'alcool et a une réac- tion neutre en solution aqueuse. En ajoutant un peu d'acide chlorhydrique, on sépare l'uréthane libre qui se redissout dans un excès d'acide ohlorhydrique.
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. En se servant d'autres esters carboniques chlorés, par ex- emple de l'ester n-propylique, isopropylique, butylique, amylique octylique, laurilique, stéarylique et autres, on obtient des composés de même genre, dont la solubilité à l'état de sels po- tassique dans les solvants organiques croit et dont la solubi- lité dans l'eau diminue dans l'ordre de la nomenclature.
Au lieu de la sulfanilamide d'acétyle, on peut employer, avec les mêmes bons résultats, l'acétylmétanilamide et l'acétyl- orthanilamide. Les composés m et particulièrement les composés o correspondants sont généralement plus solubles que les oompo- sés p.
EXEMPLE 3 :
On mélange, en agitant, pendant une heure, 100 grammes de p-nitrobenzolsulfonamide, 100 grammes de carbonate de potasse et 300 cc d'acétone, puis on y ajoute lentement 60 grammes de ohlorooarbonate d'éthyle et agitant. L'acétone se met alors à bouillir. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit, on sépare le précipité par aspiration et l'on sèche; puis, l'on dissout dans l'eau et l'on ajoute de l'acide chlorhydrique jus- qu'à obtention de la réaction acide congo, On obtient une pou- dre jaunâtre d'un poids de 130 grammes, soit 95 % du rendement théorique. Après cristallisation par 560 cc d'alcool à 65 %, la p-nitrobenzolsulfonyléthyluréthane forme des aiguilles légère- ment jaunâtres.
Par réduction, on obtient la p-aminobenzolsulfonyléthyl- uréthane, dont le sel potassique possède les propriétés indi- quées dans l'exemple 2.
Au lieu de se servir d'acétone, on peut effectuer égale- ment la réaction dans d'autres solvants, par exemple dans l'eau.
On dissout, par exemple, 1 mol. gr. de nitrobenzolsulfonamide dans 1 mol. gr. de solution de soude caustique diluée, on ajoute encore 3 mol. gr. de carbonate de potasse et on ajoute goutte à
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goutte, en refroidissant à la température de 200 environ, 1. 2 mol. gr. de chlorocarbonate d'éthyle. On obtient le même produit que ci-dessus.
Il se forme également de la nitrobenzolsulfonyléthyluré- thane, quand on fait réagir les composants dans la pyridine.
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"Preparation of Aromatic Ring Substituted Sulfonyl Urethanes".
It is known that certain aromatic, amino-substituted sulfonamides are of special importance for the control of bacterial infections. The Applicant has now found that it is possible to prepare products having particularly favorable properties by preparing urethane sulfonic acid instead of preparing the sulfonamide. The products in question correspond to the following formula:
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formula in which aryl denotes a benzolic or naphthalic ring only still occupied by hydrogen atoms,
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1 X the groups -NH2 and -NHR1, as well as also Y which includes
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the -N0 hHaoyla, -NRIAcyl and -NRI2 groups.
R denotes an aliphatic or aromatic hydrocarbon radioal and R1 and R2 alkyl or aralkyl radicals.
The sulfonyl urethanes can be prepared in a particularly favorable manner by acting on substituted sulfonyl amides of the formula
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chlorinated carbonic esters of the formula
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in the presence of agents which bind acids. On evolution of hydrochloric acid, urethane sulfonyls are formed generally in almost quantitative yield. This reaction can be carried out either without dilution or in suitable solvents, such as water and organic liquids. Aliphatic ketones, such as, for example, aoetone, in the presence of alkaline carbonates which then act as acid scavengers are particularly suitable for this purpose.
The X group, which represents a primary or secondary amino group, as well as the groups listed under Y, that is to say the nitro, acylamino and tertiary amino groups, cannot be introduced directly with its group function. - eg primary or secondary amino due to its power of reaction with chlorinated carbonic esters, but they must be obtained from the nitro group by reduction or from the acylamino group by saponification. Saponification is conveniently accomplished by heating to moderate temperatures of 50, for example, in an alcoholic solution of soda or caustic potash. Surprisingly, in this case, the carboxylic ester bond is not saponified at the same time.
Saponification of the acylamino group or reduction of
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nitro group is not, however, necessary in all cases.
It may also be advisable to also use compounds with a nitro or acylamino group.
The sulfonyl urethanes formed are colorless, generally solid products which dissolve little in water but dissolve easily in solutions of alkali carbonates and dilute alkalis. The alkali salts thus formed have a neutral reaction. With acids, free urethanes are separated. Excess mineral acids redissolve the sub-precipitated compounds, provided that these contain a free amino group.
One of the advantages which the new compounds possess over other known compounds is the excellent dissolving power which they possess when they are in the form of salts and the neutral reaction of these salts. Good resorption and good separation power are thus ensured, as well as the possibility of their use as solutions to be injected. By modifying the radical R, one can vary the properties such as, for example, the solubility in water, the separating power, the solubility in lipids in very wide limits, by means readily available in the art, so that these products are available for a wide variety of uses.
EXAMPLE 1:
100 grams of acetyl sulfanilamide, 180 grams of dry potassium carbonate and 600 cc of acetone are mixed, with stirring, at room temperature. The mass which was first fluid becomes after some time quite thick. With continued stirring, slowly add 50 grams of methyl ohloroarbonate. The mass heats up quite strongly and it can be cooled somewhat. During the reaction, it becomes quite fluid. We stir for another hour,
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it is cooled and aspirated: in this way approximately 350 grams of a white powder are obtained which still partly consists of potassium carbonate.
To purify it, it is dissolved in 1000 cc of water, separated from the few insoluble parts by filtration and hydrochloric acid is added to it until the congo acid reaction is obtained. A precipitate is thus formed which weighs 122 grams dry and which consists essentially of acetylsulfanilylmethylurethane. Yield to crude product: 96% of theoretical yield. After two crystallizations with 65% alcohol, a melting point of 185 to 190 is obtained. The product forms colorless crystals which dissolve little in water, but dissolve easily in dilute sodium hydroxide solution.
By saponifying, for 20 hours, at a temperature of 50, in a 3 mol solution. gr. of caustic soda and 1 mol. gr. of caustic potash solution in 4 parts by weight of alcohol and 1 part by weight of water, neutralizing with hydrochloric acid until a pH of 7 is obtained, evaporating the alcohol, the p-aminobenzolsulfonylmethylurethane potassium salt crystallizes out; it is fairly easily soluble in water, more difficult to dissolve in a dilute solution of potassium carbonate and can be crystallized in a little water or water with the addition of potassium carbonate or alcohol. diluted. It forms colorless crystals which dissolve in water with a neutral reaction.
The same compound is also obtained by reacting p-nitrobenzolsulfonamide in acetone supplemented with potassium carbonate with methyl chlorocarbonate, separating the crude product obtained by suction, dissolving in water, precipitation by l hydrochloric acid, reduction with zinc and cold hydrochloric acid, bringing the solution to a pH of 4.5 to 5 and taking up the separated free urethane
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first of all in the oil state with a solution of carbonate of potash. After initial dissolution, the potassium salt crystallizes with the properties indicated above.
EXAMPLE 2:
100 grams of acetyl sulfanilamide, 180 grams of dry potassium carbonate and 600 cc of acetone are mixed with stirring and reacted slowly with 56 grams of ethyl chloroarbonate. The mass warms up and becomes more fluid.
After cooling, it is aspirated and dried; about 350 grams of product are obtained. The mass is dissolved in water and hydrochloric acid is added. 130 grams of a white powder are obtained, ie 95.5% of the theoretical yield. After two crystallizations with 65% alcohol, a product is obtained having a melting point of 193 to 194.
By saponifying for 20 hours 10 grams of this compound in 10 cc of water, 40 cc of alcohol, 2 grams of KOH, and 4.5 grams of NaOH at a temperature of 50, neutralizing with a - hydrochloric acid to bring the pH to 7, by removing the alcohol by evaporation except for a small residue, by sucking the oristallized precipitate after cooling, approximately 8 grams of crystals are obtained which represent the potassium salt of sulfanilyl-ethylur6thane. Yield: about 80%. Another quantity is still in the mother liquor and can be recovered by adding a solution of carbonate of potash. By shortening the duration of saponification, and using a total of 3 mol. gr. of potassium hydroxide instead of 3 mol. gr, sodium hydroxide + 1 mol. gr. of potassium hydroxide, the yield can be further improved.
The potassium salt of sulfanilylethylurethane dissolves well in water, less well in alcohol, and reacts neutral in aqueous solution. By adding a little hydrochloric acid, the free urethane is separated, which redissolves in an excess of hydrochloric acid.
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. By using other chlorinated carbonic esters, for example n-propyl ester, isopropyl, butyl, octyl amyl, lauril, stearyl and others, one obtains compounds of the same kind, whose solubility in the state of potassium salts in organic solvents increases and whose solubility in water decreases in the order of the nomenclature.
Instead of acetyl sulfanilamide, acetylmetanilamide and acetyl orthanilamide can be employed with the same good results. The m compounds and particularly the corresponding o compounds are generally more soluble than the p compounds.
EXAMPLE 3:
100 grams of p-nitrobenzolsulfonamide, 100 grams of potassium carbonate and 300 cc of acetone are mixed, with stirring, for one hour, then slowly added 60 grams of ethyl ohlorooarbonate and stirring. The acetone then begins to boil. When the reaction is complete, it is cooled, the precipitate is separated off by suction and dried; then it is dissolved in water and hydrochloric acid is added until the congo acid reaction is obtained. A yellowish powder is obtained with a weight of 130 grams, ie 95% theoretical yield. After crystallization with 560 cc of 65% alcohol, p-nitrobenzolsulfonylethylurethane forms slightly yellowish needles.
By reduction, p-aminobenzolsulphonylethylurethane is obtained, the potassium salt of which has the properties indicated in Example 2.
Instead of using acetone, the reaction can also be carried out in other solvents, for example in water.
For example, 1 mol is dissolved. gr. of nitrobenzolsulfonamide in 1 mol. gr. of dilute caustic soda solution, another 3 mol. gr. of potassium carbonate and we add dropwise to
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drop, cooling to a temperature of about 200, 1. 2 mol. gr. of ethyl chlorocarbonate. The same product is obtained as above.
Nitrobenzolsulfonylethylurethane is also formed when the components are reacted in pyridine.