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"Nouveaux 4-b n*ôa -8uXfonyl-tJxioe9raioarba*idet et leur prépa- ration".
Dana la littérature chimique mention est faite seu-
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lestent de 1-bonsène-sultonyl-thionomicarbazides qui, cependant n'ont pas acquis une grande importance dans l'industrie.
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La présente invention r pour objet des 4¯bensène aulfonyl-thioeemicarbatides inconnus jusqu'ici et répondant à la formule générale 1
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ainsi que lour...1.. qui sont de grande importance pour
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l'industrie* Dans le formule précédent*, X désigne un atome
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d1 hydrogène ou d'halogène, un groupe a#1no, c11am1no.
&1140, nitro, tritluoromth11o, trifluorométhozy ou triflUorom6- tlh11thio, un reste iicyle aliphatique ou aroantlque de bas poids moléculntre ou un roup8 alkyle ou wlcoxy ayant do 1 ' k 6 atomes de carbone, Y désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un reste nlkyle ou alcoX1 contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R et R 1 désignent des rente* alXyleo4 aryles ou j a¯1k11eD, ou conjointement avec l'atome d'tBOte&'orMnt des nombre$ d'un système hút6roc1oliqut hydrogéné il ou 9 cycle#* La présente invention a aussi pour objet la prépara tïon de ces pur Jot1Qn de N.b.nlèn'..UltO1.N'..r11h1o.ur'el rêpondant . la formule
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générale II
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at," laquelle xi et yl ont les 11ijn1t1cat1on.
de X et Y ou 1 dteigaent des groupes convertibles en ces routes et Àr désigne un reste ar11e-#ono- ou polyo111ue qui peut porter d'autres subatituanto# avec des hydrazines répondant à la formule gdn4- rai 111
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dans laquelle Il ot ni ont les significations mentionnées
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ci-dessus et, le cas échéant, par conversion subséquente de
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X-et/ou de Yen X et/ou en Y.
Le procédé objet de l'invention est simple & réaliser
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du point de vue technique. Abstraction faite de la bonne acces- sibilité des matières de départ et leur facilité de manipula-
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tion, ce procédé est remarquable en ce que la réaction se pro- duit rapidement et suivant; une direction unique* Le présent procédé est d'autant plus précieux que jusqu'ici on n'avait pas
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réussi à préparer des 4-'benzène-sulfonyl-thiose!Marbazides par d'autres méthodes. an particulier, il n'était pas possible , jusqu'à présent de préparer des sénévols aminés N.N-diaubsti- tués et de les faire réagir (par exemple par analogie avec la formation de benzène-sulfonyl-thio-urées) avec es sulfonamides.
Les N-benzène-au]fonyl-N'-aryl-thio'-uré<tt nécessaires comme matières de départ pour le procédé objet de l'invention peuvent être préparées de manière connue, avec de très bons
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rendements, par réaction de benzène-suifonamides correspondants ou de leurs sels avec des aryl-sénévols. Une bonne méthode, déjà décrite dans la littérature, consiste à chauffer le sulfonanidt d'un solvant inerte, par exemple l'acétone, et en présence avec le sénévol pendant 15 à 20 heures en présence/d'un composé
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basique, par exemple 1 carbonate de potassium.
Comme 9-bieî. euionyi-N'.-aryi..thia-uzes on peut envisager celles dérivant aulfonamides dans lesquels X et Y ont les significations indi- quées ci-dessus et qui, en tant que aubotituantat peuvent $tre identiques ou différente l'un de l'autre* Par exemple, on mentionnera les matières de départs suivantes
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la Nbenna.ault'azyl-' ph3rr,. thia ura, la N-C2.J- ou 4-méthoxy-beane-sulfonyl)-N'-phénylthio-u:pée, la N-(2t3'- ou 4-aathyl-benzàne-sulfocyl)-N'"phényl-thio'-urée, la N-(2*3- ou 4-':
hloro-uenzàne-sulfonyl)-N'''phényl-thio''urée, la N-(2t3- ou 4-broNo*b9Me-sulfonyl)N'-phényl-thio'''urée, la M'-(4-'éthyl-ben!sène-<ulfonyl)-N'-phényl-thio-urée, la N-(4-propyl-benzène-sullonvl) Nf-phérwl-thio-urde, leN-q.-,oopropyl-benène-au3."onyi-N' .phényl-thioura
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la H-OWbwfc. but11-benl.ne-sulto1).N'-phD11-tb1o-'., la N-j(4-'i8obutyl-benz&ne-sulfONyl)NtphéMyl"thio-UB4<t la N-(4-,soemyl)-ber,zâne..rul'ar,yl.)-.N'-phrl-thio-urée, la N-(4-enty3,-()-benzéne..euJ,ony.j-T'-phényl-thiattrée, le N-(4-hexyl-b nzèrie-sulfonyl)-Nl-phényl-t;
lilo-uré , la N¯(-haacy-benzne-eulanyl)-N'-phény7.-thio-ure, la N'-(4-<propoxy'-beneône'-sulfonyl)-N'-phényl-thio-ure, la N-(4ieaprapox-berszéne-sulanyl)-N'-phnylthiv-urdr la N-(4-butoxy-benzène¯sulf onl)-!?1 -phényl-thio-urée , la N-(4-pentyloxy-benzène-sulfonyl)-N'-phényl-thio-urée, la N-(4-hexyloxy-benzène-sulfonyl)-N'-phbnyl-thio-urée, la T-(4..traluoromthoxy-benzène-sul4ny.)¯N' phényl-thio-uxéa, la N-(4-trxf luorométhyl -benzène-suif oryl) -H '-piiéayl-'ciiio-uréei la i (4aidawbnzne-,ul.ï'anyl)-N'-phbny.-'th.o-ure, la V-(4-t'luaro-benxtno-rul.onyl)-.N ..ph6nyl¯tzlio.
uwée, 1,,'-(4-.odo-benzne..aul 'onyl )-N' -phbn.yl-thia-ara la S-(5-fluoro*benaône-sulfonyl)ïï'-pûényX'*ûio-\i3?éei la N-c3-aziâ,o-benxrie.aulaï)¯N'-phny7.-tsl3.o-uxée, la N-(3''ifluo'c'Nôthyl-'benzène-sulfonyl)-N'-pMnyl-'thio*uy6e, la IZ-(3-iodo¯benxbne-sul.'ony7.)-N'..phényl-thia-urée, la 11 - (5-éthyl -benzèae-suironyl)-Nl-phényl-tiiio-uréô, la H-(3-propyl-b az6a -8Ulfonyl)-Kt-phéi3grl-thlo-uréf la N-''thoxy-be'nB&n9'.aulfonyl)-N'-phnyl*'thio-uy<;et la N-(4-r"f.,uarom:tiythia..benwre-euïoz,y.Nw-phër,bhi.a-ux,' la N-.4c,mtthy.wbenxreeu.'anyl)wN-phcy1¯thiawure, ,aN.(.4 dimétiribetxne-eu,'azx )-xd'-phcnyl-thia-urde, la H-(2tî?-difflétltyl*bonaèae-eulfqnyl)-'ïï'-pii6nyl-tûlo weée, la N-".4-dimÓthoX1..benzne-8ulton11)N'-phé1-thO.ur", la Nt;
2.4.1dim6taoc.benzèe.ulfonyl.-N'-przyxwthio ure la N-(.4.â,ohloro.banxue.-eu.'onyl)-I-,hny,-thòure, la NW(.4..d,cxnoxa-benxne..eu.'onyl)-N'-phéayi thà.o-re la N(2.'-ohloxa-benxeze-eu7.'ony7.)-N'-phray?-tb,c.ur8e,
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là N-(4''N<;thyl-3-'ohloro'-benzM'-sulfottyl)<-N''-'pMnyl-thio-ur<$, la N''(4-chloro-'athyl-benzAne-<ulfonyl)-N'-'pu4nyl-thio'.uï'<tt la N'*(2"!t<tbyl-6''chloyo '-b$nz&n<-<ulfoayl)-N'-ph4ayl''thio-uy<, la K-Cii-aéthyl-S-ohloro-benaèûa-eulfonyD-N'-pbényl-thio-uréet la N'-(2-ohloro-9-a'thyl-'beaz&M-*ulfonyl)-N''-ph6Ryl-thi9-urée, la N-'(4-ch3.oro''3'*broNO''ben!6a$-sulfonyl)-N'"ph6ayl-t!hio*ur<t, la N-(4-beoao-3-ûhloro-beaKène''itulfoeyl)<-N''-ph4nyl''thio'-ur<tt la îi-(2.5-<îibromo bensèn '-sulfonyl)-Nl-phôiiyl-t;
hio-urétt la N-(4-)a'4thyl-3-ath03cy'-b<tMèM-8Ulfonyl)-N ' -phayl-thio-we, la N-(Bëthyl-m4t!hoxy-bani6tne-sulfOQyl)'.N'-phayl'-t:hio-'ur$, la M-(4-Béthoxy-3-obloro-ben!)!ne-eulfonyl)-N''-phayl-thio-uréWt la N-(5-fflétboxy-4-c]aloro b ntèûe-sulfonyl)-N'-pliényl-ttiio-uré la W-C-ttéthoxy-3-fluoro-benïmn -8ulfotiyl)-N'-phéDyl-thio-ur(âe, la N-(4*aéthyl-J-fluoro # benzèae-aulfonyl)-Nl-phéayl-tib.io-Uï'éti la N-(4- aéthyl-5-oromo-benaèn-aulfonyl)-N'<-phényl-'fcixio-uréo la N'*(4''aétnoxy-3-broao-'benzëne-sulfonyl)'-M'-ph6nyl-thio-'urée, la N-0-mdthyl-4-thû.y-b<nz&ne-aulfonyl)-N'-phéayl-t!hio-ur6e, la N*'(4<'(n)-butoxy--mthyl-'benzene-Bulfonyl)-'N'-phdnyl-thio'-uré< la N (2 aéthyl-5-'i8opropyl-b nzène-sulfonyl)-H*-ph4iï3rl'-tblo-uré |
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la N-(4-ac6tylamino-benz&ï!e-'aulfoayl)-N'-phényl-thio-urée,
< la N-(4-nitro-benzAne-aul<'onyl)-N'-phenyl-thio-'uréo, la N-(4-.mdthoryaarbonylamï.no-benzène-su,ranrl) N"-phdnyl-thia-
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urée,
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la N-(3-aoétlrmino-benxénn-8ulfon,pl)-I''-phdnyl-thio-urda, la N-(3-nitro-bonzène-sulfonyl)-NI-phényl-thio-urêeg la N-(4-ao6tl-Mnzène-6ulfonyl)-N'-pMnyl-thio-ur60t la N-(4-pxopioayl-benzcne-sulfonyl)-N' ph6nyl-tYio-ur4e, la '-(3-rodtyl-benxin-culfonyl)-'-phdnyl-thio-urée, la l-(4-benzoyl-benzène-sultonyl)-lil-phényl-thio-urée la N-(4-acétylamino-3-méthyl-oenzène-sulfonyl)-N'-phônyl-thio-
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urée,
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la N-(4-chloro-amiïio-benzàne-sulfonyl)-M'-phnyl-thio-ure, la N'-(4-ohloro-'3-éthox:''oarbonyl"mj.no'-beazèn9-snlfooyl)-'N'hô!'ylet
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la N-4m6tlx.. tatro.bezzbne.vuloi>-N-pnuyy,-.thio urt.
Au lieu des NI-phénrl-tPio-ur$" énumr". 01-dt.8UI on peut aussi wtiliwer d'autre* t-u*xth.n-ur6res, par exemple des "-0-, m- ou p-tQ1l-tb1o.ur'. des I4-o,uep.ha5,o6no phén11-th1o-Óe., 4*4 N-o,¯.p-alo0X1-p4éD11-thio-urét., des H1- (I -n.pht,1-th1o-ur"J, to... mur le. réaction de* N*btazèna-'au3..foïiyl''sr'''tïyl<.thio*'uï'4t8,f<pomdant à la tor#l. ZI avec tQrm¯t1on de 4b<a)6<tS$-aulfoa.yl-'thioeeaieûrb<(Zid$<eoM'et- pondant , cnY3a.lntt en principe, tout.. lot A:n â!1 goum. tenant noort un groupe UR2 libre* Selon le procédé ai la présente invention, oh préfère ..11t. correspondant à la tor ult sénirale III dans laquelle a et il ont les eiMnificatioat indiques ci-desous et peuvent ttzo identiques ou dittéent8. En particulier, on mentionntra par exemple les h1drazinoe nuivantes 1 la N,Nim'tb11.ne-h1drM.ino, la N.
Nw a -métb11-trim'vh11iht. b1draI1ne, la N.1 a.a -diméth1-tr1mêtb116n'-h1dr..in.. la N.N- a.a'-dimétb1-trimétb11ènt-h1drazine, la N.NMtét=am6t1.n.- hydrazine, la N.N- a -mth11-tétramétblèn'-h7drazin., la N'tN" a.a'-disnth3r,- tâtrcbtièn6-hydrazine, la N.N- a.Y-dimétÀ11- tôtraunéthylène-hydrazine, la N.N-pent..étb11ène-hydrazin" la Noli- a -mèthyl-pentamèthylène-hydratine, la N.N- -rmtiayl pentaméth7lène-b,vdrazïnet la N.N - y -méthyl-pentaméthylène- hydrazine, la N.N- a.a -dim6tbyl-peateméthy3éna-Yrdrazine, la Nt$-huxam6thylène-hZdrazinet la N.N-haptam6thylne-hydrazine, la N-méthyl-N-benzyl-bydrazine, la N-éthyl-N-benzyl-bydrazine, la N-propyl-N-benzyl-bydrazine, la N-mêtbyl-11- 0 -phén7l-éthyl- h1drazino, la N-méthyl-N-phényl-hydrazine, la N-éthyl-N-phén11- hydrazine, la N-méthyl-N-p-tol,71-bydrazines la N.N-di-benzyl- hydrazine,
1.N-diÓtbyl-hdraz1ne, la N.N-di-n-propylhrdrazine la N.N-di-i.opropyl-h1drazyne, la NoN-dï-isobutyl-b7draoïnel la N-amino-porpho11ne, la N-amino-l<2.3.4-ttrahydyo-'isoquinoleine
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et la N-emino-N'-métl111-p:tpét'azine.
On réalise le procédé objet de l'invention favora- blement en chauffant une Npbeo,ène-su7.tonl..l'-arylttioée répondant à la formule II, en présente 4'un solvant organique,
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avec une hydrazine répondant à la formule III. Oemme solvants on peut utiliser toutes les substances qui ne contiennent pas de groupes fonctionnels libres, comme par exemple des groupes
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Bzz NHa- lt7 etc...
De préférence, on mentionnera 1 des éthers aliphatiques et cycliques, comme par exemple l'éther isoproP7- lique, le dioxane, le tétrah3rdroiuranne; des hydrocarbures benaé- niques, par exemple le benzène, le toluène, le xylène; des esters d'acide gras de bas poids moléculaire, par exemple l'ester méthy- lique de l'acide acétique, l'ester éthyliquo de l'acide aoéti- que, l'es/ter méthylique de l'acide propionique. On maintient
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la température relationnelle de préférence entre 70 et 120*0, mais des températures modérément réduites ou élevées conduîtent aussi à la formation des produits désirés. en général, on utilise les hydrazines en un léger excès.
Un rapport de 1 mole de thio-urée pour 2 moles d'hydrazine s'est montré le plus favora- ble. La durée de la réaction est variable et elle est en général
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comprise entre bzz minutes et 3 heures. Les subsituants contenus dans le noyau benzénique des sulfonyl-thio"semparbazides formés peuvent être soumis ultérieurement à une autre modification selon des méthodes connues. Par exemple, on peut convertir en
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groupes amino des groupes aeyi-amino par hydrolyse ou des grotv ## nitro par réduction.
On peut préparer les sels correspondants par neutra- lisation selon des méthodes usuelles. Comme substances formant des sels on peut utiliser des hydroxydes,carbonates, bicar-
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bonates alcalins ou aloalino..terreu, des bases organiques, par exemple des amines aliphatiques et cyoloaliphatiques.
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Les 4-benzène-sulfonyl-thiosemioarbazides obtenus selon le procédé objet de l'invention sont des produits intermédiaires intéressants peur la préparation de médicaments.
L'une de leurs propriétés importantes est qu'ils peuvent, pour f la plupart, être transformés par désuif uration (par exemple à l'aide d'eau oxygénée dans une solution alcaline) en 4-benzène-
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sultonyl-aetuicarbazîdes ayant une action antidiabétique.
Par exemple, on obtient par désulfuration du 4-(4'-
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éthyl-benzène-sulfonyl)-l.l-pentaméthylène-thiosemicarbazide le 4-(4'..éthyl-benzne-aulîonyl)-l.l-pentaméthylène-sem.Garbazi,de qui, donné à une dose de 5 milligrammes par kilogramme seule- ment, provoque chez le chien une hypoglycémie d'une durée de n
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5 jours et atteispnt un maximum de 40/. Certains des 4¯benaène¯ sulfonyl-thiosemioarbazides obtenus selon le procédé objet de nam. l'invention ont, eux-mêmes, une action pharmaaaâyfique. Par exemple, le 4-(4'thyl-benzne-eulon91)-..x-pentaméthylne- tniosemioarbazide, essayé sur différents animaux, montre une très bonne activité hypoglycémiante.
Si l'on applique le composé sous forme du sel sodique ; chez le lapin, à une dose ne s'élevant qu'à 100 milligrammes/ kilogramme, on arrive à une hypoglycémie de 20 % qui se maintient pendant 24 heures C'est seulement au bout de 48 heures que l'on atteint de nouveau lea valeurs de départ. Chez le chien égale- ment, on arrive, avec une dose de 100 milligrammes/kilogramme
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du composé mentionné, à unpogllC'mie qui, au bout de 6 heu* , res, est de ,17 % et au bout de 24 heures est encore ne 20 7.
Ce n'est qu'au bout de 48 heures qu'on retrouve les glycémies normales. les valeurs indiquas sont obtenues par comparaison avec les valeurs de taux de sucre sanguin d'animaux témoins non-traités. Les mesures de glycémie sont faites par la méthode de Hagedorn et/Jensen.
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certaine 4-b naèn9-Dulfonyl-thioaoaJtoarbati<lt8 en particulier Ceux contenant dans le noyau onlén1quo un groupe Mina on position para, ont BUhJ1 des effet* Ch1J111othér.pluti- que$*
Les exemples qui suivant illustrent l'intention sans
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auçunemettt en limiter la porte . tSH!.
3L JH <.M!.mt!!<mxt!!<)t 4<(4''tt!yl"b<nn-aulfonyl.l-pentaaéthyl&ne-t).ioeai" oarbaaide* en disaout ë0 ,rajM:<ta de N-(4-ét!hyl'-b9aztne-aulfOByl)'- N'-ph6D1l.thio-urée dans 500 millilitres d'acétate d'êthyle; tout en agitant on ajoute 4 la solution 50 grammes ne N-<taino- pipï-idinet Le sel qui a d'abord précipité passe z nouveau en solution lots du chauffage ultérieur, lin tout, on fait bouillir la solution pendan 1,40 minutes jusqu'à la fin do laf'oet!on.
Ensuite, on la refroidit, on la clarifie avec du noir animal et on dilue le filtrat avec de l'éther. On essore à la trompe les cristaux qui se sont; séparés, on les sèche et on les triture avec de l'acide acétique dilué. On essore de nouveau le produit obtenu on le lave bien avec de l'eau et on le sèche. On obtient
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61#1 sommes de 4.<41-éth11-b.nzènc-sul!o1)-1.1-pentam4t1.ne-f thi'asemicarbazide d'un point de fusion de 175-177*0 (74,4. de le théorie). Après vecrîntallisation dans de l'acétate d'éthyle le point de fusion s'élève à 177-176".0, 4-<4'*aoéti-ylaiiiino*beniaèn3-sulfonyl)-l.l-pentaffiéthylène-thio- semioarbaz1de.
On dissout 8712 gramme. de N-'(4'.aoetylaaino-benzàne- dans un mélange do 500 millilitres d'acétate d'éthyle et 500 millilitres de dioxanne, et, tout en
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agitant) on ajoute 50 b de N.am1no-pipérid. On fait bouillir i le mélange réactionnel reflux pendant 150 minutent Le précipita obtenu se dissout d'abord; au cours ultérieur de la réaction un
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nouveau produit se sépare ou forme cristalline. On refroidit# on essore le précipité et on le dissout dans de l'ammoniaque diluée (1 ; 25).
On clarifie la solution avec du noir animal*
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On aoidifie le filtrat avec de l'acide acétique dilués On tesort 1* précipité qui 060$t séparé on le lave avec de l'eau et on le niche* Le rendoxont en 4''(4'-.<tO<<)tyl)miM'*b<az&nw-'<ul" n'élève à 66 gram- mes <?4tl > de la théorie)} point de fusion 199-200'0 (avec décomposition). Le produit est analytiquement pur eau être
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rtor1ltalU,16. 4-(4 'hloro-b<nznot-Mulfonyl)-'l.l'*p<entam4thy,]Lno-thioa<(ai- carbaside.
A une température de 100*0, on dissout 32,6 grammes de dans 100
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Illilitres de dioxanao et$ en agitant, on ajoute 20 grammes dl d* i{-ftaino*plpérâ|tte* La thio"ur6ê 80 dissout rapidement et. au bout de 30 minutes, un nouveau précipité cristallin se sépare.
On poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant encore 15 minutes a 100*0, on le refroidit et on l'essore. On lave avec de l'éther la masse cristalline obtenue, on la seche par aspiration et on la dissout avec chauffage dans de 1'ammoniaque diluée (1 t 25) ; on clarifie la solution au moyen de noir ani- mal et on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique dilué.
On essore à la trompe le précipité qui s'est séparé, on le lave bien avec de l'eau et on le sèche. On obtient 25 grammes
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(7:r, de la, théorie) de 4*(4l*ohloroben ône-sulfonyl)-l.l-pen- tamothylène-thiosemioarbazide pratiquement pur. Après re- cristallisation dans du méthanol dilué la substance fond 185-185 C (avec décomposition).
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De manière analogue et en utilisant la 9-amino- hexam6thlijne-im1ne, on obtient li 4-(41-ahloro-bonzëno-
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aul'onyl)¯l,l,.hexamétby.bne.thio.¯semiaarba,x3de qui, après avoir été reoristsllisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole ou dans du méthanol, fond à 182-163*0 (avec décomposition).
EXEMPLE 4
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4-(4'.luoro..banzène-eu,i'onJ.)-1.7...pentamthylène..thiaeemi- oarbazide.
On chauffe à l'ébullition pendant 75 minutes, 62
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grammes de N-(4'-fluoro-benzône-sulfonyl)-!ï'-phényl-thio' urée dans 500 millilitres de dioxanne avec 40 grades de
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N-aminobipéridine. La réaction terminée, on chasse lb plue grande partie du dioxanne par distillation sous pression réduite et on traite le résidu 6 chaud' avec de l'ammoniaque diluée (1; 25).On sépare les parties insolubles, omn clarifie la solution aqueuse au moyen de noir anime'! si on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique dilué On essore le précipité qui s'est séparé, on le lave bien avec
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de l'eau et on le Boche.
On octient 4$ grammes (71 % de la théorie) de 4-(4'-fluoro*benzène-sulfonyl)-l.l-pentaniéth,ylène- thiosemicarbaz1de relativement pur. Après avoir été eor.t=r . lisée dans au méthanol dilué la substance fond à 1'-, ' (avec décomposition).
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J4 ¯ J.Î. i..(4 tathyl.b*nznewauloryï)-1.1-pentamthylène-thiaami oarbazide.
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 60 minutes
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19,9 grammes de N-(4-môthyl-benzàne-aulfonyl)-N'-phényl-thio* urée dans 300 millilitres de dioxsnne avec 10 grammes de N-amino-piperidine. Ensuite on chasse environ la moitié du solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute en- viron 500 millilitres d'eau au résidu et on l'acidifie avec de l'acide acétique dilué. On essore à la trompe le précipité
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et on le traite avec environ 1 litre d'ammoniaque à 1%. Une petite partie de matières insobublee est essorée à la trompe,
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le ixtxt est clarifié au moyen de charbon et reprÓoipité au moyen d'acide acétique dilué.
Après essorage à la trompe, lavage avec de l'eau et séchage de la masse sur ie bain d'eau bouillante, on obtient 13 grammes (54 % de la théorie) de 4-(4'-
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. mfithyl-benzine-sulfonyl)x.l-pentaméthyl8netix.oaem,aarbazide.
Après recc1stallisation danslun mélange d'éthanol et de dimé- thyl-formamide la substance fond à 194-196 C (avec décomposi- tion) . massa 6.,
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.¯C4'amina-berixèna-au,'auyi) ,..hexam6thx8ne.th,aaem,- carbazide.
Selon la méthode indiquée dans l'exemple 9 on fait
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réagir 17 <9 6 dt N-(4-ac*ty\anino-beneène-ïulfonyl)-N'-phé:û7l- thio-urêe dans 300 millilitres de dioxanne avec 11,4 grammes de N-amino-hexaméth11ène-imine et on effectue le traitement complémentaire du produit réaotionnel également comme a l' exem- ple 5.
Après reprécipitat10n dans de l'ammoniaque, on obtient 11 grammes (60 % de la théorie) de 4-(4'-aoet-ylamino-benzene- 8ulfonyl)-1.1-hexaméthylèno-th1osemioarba.i4. d'un point de fusion de 20>-a06 0 (avec décomposition) En saponifiant pendant une heure le derivu aoétylique obtenu avec une solution normale d'hydroxyde de sodium sur le bain d'eau bouillante, on obtient le 4'-(4'-'amino*'beni5ene-'sul'- fonyl)-l.l-hëxam6thylène-thioaemiQarbazide qui, après avoir été recrialallieé dans un mélange de m6thanol et de diméthylfor- mamide, fond à 198-199 C (avec décomposition).
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b:XìJ± ,Z 4(' méthyl-banxne su,fanyi) ,. ,.haxambtànethiaaomi. carbazide.
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001m. indiqué dans l'exeaple , on fait réagir 19t3 MraMtes de .(4.,brhyl..nbe-.ulfnya,))N'-p'lyl. tb1o-uré. dans t3rJ millilitres de dioxanne avec 11 grammes de N'''Mino'.hexaméthyl6ne"iaine et on effectue le traitement ooapléttentaire. Après avoir repréoipité la substance à l'aide,
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d'ammoniaque diluée et d'acide acétique, on obtient 12 gram-
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mee (74 % de la théorie) de 4 -(4'-m6th11-bIDlbne.sultonrl)- 1.1.h.xmÓth11vn..tnio..m1oarb'lide pratiquement pur* Apre avoir été reoristalllsé duos de l'acétate d'éthyle, la subs- tance fond a 172-174*0.
EJ1'LtJ Q 4(4.amiho bencbnr EuX,any) .b&ranbtih,lina-hiaorai.
Oarb,d:1.de.
On chauffe pendant 1 heure 4 l'ébullition à reflux 4,9 grammes de N.r4-ragthylaro.nabenzèno-au,ayl,wN'..phr,y... thio-urèe dans 600 millilitres de dioxanne avec 12,7 grammes de N.am3na Pyrralid.ze. On chasse le solvant pur distillation
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sous pression réduite et on traite le résidu par de
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l'ammoniaque à 1>. On sépare les parties insolubles par fil- traction et on acidifie le filtrat avec de l'aoide acétique
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dilué. On essore le précipité cristallin et on le chauffe pendant 1 heure sur le bain d'eau bouillante avec 200 milli- litres d'une solution normale d'hydroxyde de sodium.
L'hydro- lyse terminée, on refroidit la masse, on la clarifie avec du
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noir animal et on l'acioifie avec de l'acide acétique dilué.
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On essore à la trompe le précipité formé et on le dissout de
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nouveau dans de l'ammoniaque à 1%. On traite la solution encore
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une fois avec du charbon et on acidifie le filtrat avec de
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l'acide acétique dilué. On obtient le 4-(4'-am1no-benz ne-aul- fo1)-1.1-tétraméth11èn.-th1oeem1Qarbazide d'un point de fusion de 166-16800.
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"New 4-b n * ôa -8uXfonyl-tJxioe9raioarba * idet and their preparation".
In the chemical literature mention is made only
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ballast with 1-bonsene-sultonyl-thionomicarbazides which, however, have not acquired great importance in the industry.
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The present invention relates to 4¯bensene aulfonyl-thioeemicarbatides hitherto unknown and corresponding to the general formula 1
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as well as heavy ... 1 .. which are of great importance for
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industry * In the previous formula *, X denotes an atom
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d1 hydrogen or halogen, a group a # 1no, c11am1no.
& 1140, nitro, tritluoromth11o, trifluoromethozy or triflUorom6- tlh11thio, a low molecular weight aliphatic or aroantlic alkyl moiety or an alkyl or wlcoxy roup8 having from 1 'k 6 carbon atoms, Y denotes a hydrogen or halogen atom or an alkyl or alcoX1 residue containing 1 to 6 carbon atoms, and R and R 1 denote arylated alXyleo4 or jā1k11eD, or together with the tBOte atom & 'or the number $ of a hydrogenated hút6roc1oliqut system there or 9 cycle # * The present invention also relates to the preparation of these pure Jot1Qn of Nbnlèn '.. UltO1.N' .. r11h1o.ur'el responding. the formula
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general II
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at, "which xi and yl have the 11ijn1t1cat1on.
of X and Y where 1 dteigaent groups convertible into these routes and Àr denotes an ar11e- # ono- or polyo111ue residue which may carry other subatituanto # with hydrazines corresponding to the formula gdn4- rai 111
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in which He ot ni have the meanings mentioned
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above and, where applicable, by subsequent conversion of
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X-and / or Yen X and / or Y.
The method which is the subject of the invention is simple & to carry out
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from a technical point of view. Apart from the good accessibility of the starting materials and their ease of handling.
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tion, this process is remarkable in that the reaction proceeds rapidly and following; a single direction * The present process is all the more valuable as until now we had not
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successfully prepared 4-'benzene-sulfonyl-thiosis! Marbazides by other methods. In particular, it has not been possible heretofore to prepare N.N-diaubstituted amino senevols and to react them (for example by analogy with the formation of benzene-sulfonyl-thioureas) with the sulfonamides.
The N-benzene-au] fonyl-N'-aryl-thio'-uré <tt necessary as starting materials for the process object of the invention can be prepared in known manner, with very good
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yields, by reaction of corresponding benzene-sulfonamides or their salts with aryl-senevols. A good method, already described in the literature, consists in heating the sulfonanidt of an inert solvent, for example acetone, and in the presence with the senevol for 15 to 20 hours in the presence / of a compound
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basic, for example 1 potassium carbonate.
Like 9-bieî. euionyi-N '.- aryi..thia-uzes it is possible to envisage those deriving from sulfonamides in which X and Y have the meanings indicated above and which, as aubotituantat may be identical or different from one of the 'other * For example, the following starting materials will be mentioned
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the Nbenna.ault'azyl- 'ph3rr ,. thia ura, N-C2.J- or 4-methoxy-beane-sulfonyl) -N'-phenylthio-u: pée, N- (2t3'- or 4-aathyl-benzàne-sulfocyl) -N '"phenyl -thio'-urea, N- (2 * 3- or 4- ':
hloro-uenzan-sulfonyl) -N '' 'phenyl-thio''urea, N- (2t3- or 4-broNo * b9Me-sulfonyl) N'-phenyl-thio' '' urea, M '- (4 -'ethyl-ben! sene- <ulfonyl) -N'-phenyl-thiourea, N- (4-propyl-benzene-sullonvl) Nf-pherwl-thiourde, leN-q .-, oopropyl-benene -au3. "onyi-N '.phenyl-thioura
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the H-OWbwfc. but11-benl.ne-sulto1) .N'-phD11-tb1o- '., Nj (4-'i8obutyl-benz & ne-sulfONyl) NtphéMyl "thio-UB4 <t N- (4-, soemyl) -ber, zâne..rul'ar, yl.) -. N'-phrl-thiourea, N- (4-enty3, - () - benzen..euJ, ony.j-T'-phenyl-thiattrée, N- (4-hexyl-bnzery-sulfonyl) -Nl-phenyl-t;
Lilo-urea, N¯ (-haacy-benzne-eulanyl) -N'-pheny7.-thio-ure, N '- (4- <propoxy'-beneone'-sulfonyl) -N'-phenyl-thio- ure, N- (4ieaprapox-berszene-sulanyl) -N'-phnylthiv-urdr N- (4-butoxy-benzenēsulf onl) - !? 1 -phenyl-thiourea, N- (4-pentyloxy -benzene-sulfonyl) -N'-phenyl-thiourea, N- (4-hexyloxy-benzene-sulfonyl) -N'-phbnyl-thiourea, T- (4..traluoromthoxy-benzene-sul4ny. ) ¯N 'phenyl-thio-uxea, N- (4-trxf luoromethyl -benzene-tallow oryl) -H' -piiéayl-'ciiio-ureai (4aidawbnzne-, ul.ï'anyl) -N'- phbny .- 'th.o-ure, V- (4-t'luaro-benxtno-rul.onyl) -. N ..ph6nyl¯tzlio.
uwée, 1 ,, '- (4-.odo-benzne..aul' onyl) -N '-phbn.yl-thia-ara S- (5-fluoro * benaone-sulfonyl) ï'-pûényX' * ûio - \ i3? éei N-c3-aziâ, o-benxrie.aulaï) ¯N'-phny7.-tsl3.o-uxed, N- (3''ifluo'c'Nôthyl-'benzene-sulfonyl) - N'-pMnyl-'thio * uy6e, IZ- (3-iodōbenxbne-sul.'ony7.) - N '.. phenyl-thia-urea, 11 - (5-ethyl -benzèae-suironyl) - Nl-phenyl-tiiio-ureô, H- (3-propyl-b az6a -8Ulfonyl) -Kt-phéi3grl-thlo-uréf la N - '' thoxy-be'nB & n9'.aulfonyl) -N'-phnyl * ' thio-uy <; and N- (4-r "f., uarom: tiythia..benwre-euïoz, y.Nw-phër, bhi.a-ux, 'N-.4c, mtthy.wbenxreeu.' anyl) wN-phcy1¯thiawure,, aN. (. 4 dimetiribetxne-eu, 'azx) -xd'-phcnyl-thia-urde, H- (2tî? -difflétltyl * bonaèae-eulfqnyl) -' ïï'-pii6nyl -tûlo weée, the N - ". 4-dimÓthoX1..benzne-8ulton11) N'-phé1-thO.ur", the Nt;
2.4.1dim6taoc.benzèe.ulfonyl.-N'-przyxwthio ure la N - (. 4.â, ohloro.banxue.-eu.'onyl) -I-, hny, -thòure, the NW (.4..d , cxnoxa-benxne..eu.'onyl) -N'-phéayi thà.o-re la N (2 .'- ohloxa-benxeze-eu7.'ony7.) - N'-phray? -tb, c.ur8e ,
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there N- (4''N <; thyl-3-'ohloro'-benzM'-sulfottyl) <- N '' - 'pMnyl-thio-ur <$, N' '(4-chloro-'athyl- benzAne- <ulfonyl) -N '-' pu4nyl-thio'.uï '<tt la N' * (2 "! t <tbyl-6''chloyo '-b $ nz & n <- <ulfoayl) -N'-ph4ayl '' thio-uy <, K-Cii-aethyl-S-ohloro-benaèûa-eulfonyD-N'-pbényl-thio-uréet la N '- (2-ohloro-9-a'thyl-'beaz & M- * ulfonyl ) -N '' - ph6Ryl-thi9-urea, N - '(4-ch3.oro''3' * broNO''ben! 6a $ -sulfonyl) -N '"ph6ayl-t! Hio * ur <t , N- (4-beoao-3-ûhloro-beaKène''itulfoeyl) <- N '' - ph4nyl''thio'-ur <tt la îi- (2.5- <îibromo bensèn '-sulfonyl) -Nl-phôiiyl -t;
hio-urétt N- (4-) a'4thyl-3-ath03cy'-b <tMèM-8Ulfonyl) -N '-phayl-thio-we, N- (Bëthyl-m4t! hoxy-bani6tne-sulfOQyl)' .N'-phayl'-t: hio-'ur $, M- (4-Bethoxy-3-obloro-ben!)! Ne-eulfonyl) -N '' - phayl-thio-uréWt N- (5 -fflétboxy-4-c] aloro b ntèûe-sulfonyl) -N'-plienyl-ttiio-uré la WC-ttéthoxy-3-fluoro-benïmn -8ulfotiyl) -N'-phéDyl-thio-ur (âe, la N- (4 * aethyl-J-fluoro # benzen-aulfonyl) -Nl-phéayl-tib.io-Uï'éti la N- (4- aethyl-5-oromo-benaèn-aulfonyl) -N '<- phenyl-'fcixio -ureo N '* (4''aétnoxy-3-broao-'benzëne-sulfonyl)' - M'-ph6nyl-thio-'urea, N-0-mdthyl-4-thû.yb <nz & ne-aulfonyl) -N'-pheayl-t! Hio-ur6e, N * '(4 <' (n) -butoxy - mthyl-'benzene-Bulfonyl) - 'N'-phdnyl-thio'-urea <N (2 aethyl-5-'i8opropyl-b nzene-sulfonyl) -H * -ph4iï3rl'-tblo-urea |
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EMI5.3
N- (4-acetylamino-benz & ï! e-'aulfoayl) -N'-phenyl-thiourea,
<N- (4-nitro-benzAne-aul <'onyl) -N'-phenyl-thio-'uréo, N- (4-.mdthoryaarbonylamï.no-benzene-su, ranrl) N "-phdnyl-thia -
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urea,
EMI5.5
N- (3-aoétlrmino-benxénn-8ulfon, pl) -I '' - phdnyl-thio-urda, N- (3-nitro-bonzene-sulfonyl) -NI-phenyl-thio-urêeg la N- (4 -ao6tl-Mnzene-6ulfonyl) -N'-pMnyl-thio-ur60t la N- (4-pxopioayl-benzcne-sulfonyl) -N 'ph6nyl-tYio-ur4e, la' - (3-rodtyl-benxin-culfonyl) - '-phdnyl-thiourea, 1- (4-benzoyl-benzene-sultonyl) -lil-phenyl-thiourea, N- (4-acetylamino-3-methyl-oenzene-sulfonyl) -N'-phônyl- thio-
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urea,
EMI5.7
N- (4-chloro-amiiio-benzen-sulfonyl) -M'-phnyl-thio-ure, N '- (4-ohloro-'3-ethox:' 'oarbonyl "mj.no'-beazèn9-snlfooyl ) - 'Hô!' Ylet
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la N-4m6tlx .. tatro.bezzbne.vuloi> -N-pnuyy, -. thio urt.
Instead of NI-phenrl-tPio-ur $ "enum". 01-dt.8UI we can also wtiliwer other * tu * xth.n-ur6res, for example "-0-, m- or p-tQ1l-tb1o.ur '. I4-o, uep.ha5, o6no phen11-th1o-Óe., 4 * 4 No, ¯.p-alo0X1-p4éD11-thio-urét., des H1- (I -n.pht, 1-th1o-ur "J, to ... mur le . reaction of * N * btazèna-'au3..foïiyl''sr '' 'tïyl <.thio *' uï'4t8, f <pomdant to tor # l. ZI with tQrm¯t1on of 4b <a) 6 < tS $ -aulfoa.yl-'thioeeaieûrb <(Zid $ <eoM'et- laying, cnY3a.lntt in principle, all .. lot A: n â! 1 goum. holding noort a free UR2 group * According to the method ai la present invention, oh preferred ..11t. corresponding to the ult seniral tor III in which a and they have the eiMnificatioat indicated below and can be identical or dittéent.8 In particular, we will mention for example the h1drazinoe nuivantes 1 la N, Nim 'tb11.ne-h1drM.ino, the N.
Nw a -metb11-trim'vh11iht. b1draI1ne, N.1 aa -dimeth1-tr1mêtb116n'-h1dr..in .. NN- a.a'-dimétb1-trimétb11ènt-h1drazine, N.NMtét = am6t1.n.- hydrazine, NN- a - mth11-tetrametblen'-h7drazin., N'tN "a.a'-disnth3r, - talcbtièn6-hydrazine, NN- aY-dimetÀ11- earlyraunethylene-hydrazine, NN-pent..etb11ene-hydrazin" and Noli- a -methyl-pentamethylene-hydratin, NN- -rmtiayl pentameth7lene-b, vdrazïnet NN - y -methyl-pentamethylene- hydrazine, NN- aa -dim6tbyl-peateméthy3éna-Yrdrazine, Ntylene $ -6thyl-pentamethylene- hydrazine, NN- aa -dim6tbyl-peateméthy3éna-Yrdrazine, Ntylene $ -6thyl-pentamethylene-hydrazine -hydrazine, N-methyl-N-benzyl-bydrazine, N-ethyl-N-benzyl-bydrazine, N-propyl-N-benzyl-bydrazine, N-metbyl-11- 0 -phen7l-ethyl- h1drazino , N-methyl-N-phenyl-hydrazine, N-ethyl-N-phen11-hydrazine, N-methyl-Np-tol, 71-bydrazines, NN-di-benzyl-hydrazine,
1.N-diÓtbyl-hdrazine, NN-di-n-propylhrdrazine, NN-di-i.opropyl-h1drazyne, NoN-dï-isobutyl-b7draoïnel, N-amino-porpho11ne, N-amino-1 <2.3 .4-ttrahydyo-'isoquinoleine
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and N-emino-N'-metl111-p: tpetazin.
The process which is the subject of the invention is favorably carried out by heating an Npbeo, ene-su7.tonl..l'-arylttioée corresponding to formula II, in the presence of an organic solvent,
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with a hydrazine of formula III. As solvents, all substances which do not contain free functional groups, such as groups, can be used.
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Bzz NHa- lt7 etc ...
Preferably, there will be mentioned 1 aliphatic and cyclic ethers, such as, for example, isopropyl ether, dioxane, tetrah3rdroiuran; benanic hydrocarbons, for example benzene, toluene, xylene; low molecular weight fatty acid esters, for example acetic acid methyl ester, aoetic acid ethyl ester, propionic acid methyl ester. We maintain
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the relational temperature preferably between 70 and 120 ° 0, but moderately reduced or elevated temperatures also lead to the formation of the desired products. in general, the hydrazines are used in a slight excess.
A ratio of 1 mole of thiourea to 2 moles of hydrazine has been shown to be most favorable. The duration of the reaction is variable and it is generally
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between bzz minutes and 3 hours. The substituents contained in the benzene nucleus of the sulfonyl-thio "semparbazides formed can be subsequently subjected to further modification according to known methods. For example, it can be converted into
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amino groups aeyi-amino groups by hydrolysis or grotv ## nitro by reduction.
The corresponding salts can be prepared by neutralization according to customary methods. As salt-forming substances it is possible to use hydroxides, carbonates, bicar-
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alkaline or aloalino..terreu bonates, organic bases, for example aliphatic and cyoloaliphatic amines.
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The 4-benzene-sulfonyl-thiosemioarbazides obtained according to the process which is the subject of the invention are interesting intermediate products for the preparation of medicaments.
One of their important properties is that they can, for the most part, be converted by desulfuration (for example with the help of hydrogen peroxide in an alkaline solution) into 4-benzene-
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sultonyl-aetuicarbazides with anti-diabetic action.
For example, by desulfurization of 4- (4'-
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ethyl-benzene-sulfonyl) -11-pentamethylene-thiosemicarbazide 4- (4 '.. ethyl-benzene-alionyl) -11-pentamethylene-sem Garbazi, of which, given at a dose of 5 milligrams per kilogram only , causes hypoglycaemia in dogs lasting for n
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5 days and reach a maximum of 40 /. Some of the 4¯benaènē sulfonyl-thiosemioarbazides obtained according to the process object of nam. the invention themselves have a pharmaaaâyfic action. For example, 4- (4'thyl-benzne-eulon91) - .. x-pentamethylne-tniosemioarbazide, tested on different animals, shows very good hypoglycemic activity.
If the compound is applied as the sodium salt; in rabbits, at a dose of only 100 milligrams / kilogram, a hypoglycemia of 20% is achieved which is maintained for 24 hours. It is only after 48 hours that the lea starting values. In dogs, too, we arrive, with a dose of 100 milligrams / kilogram
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of the mentioned compound, to unpogllC'mie which, after 6 hours *, res, is 17% and after 24 hours is still 20 7.
It is only after 48 hours that normal blood sugar levels are found. the values indicated are obtained by comparison with the values of blood sugar levels of untreated control animals. Blood glucose measurements are made by the Hagedorn and / Jensen method.
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certain 4-b naèn9-Dulfonyl-thioaoaJtoarbati <lt8 in particular Those containing in the nucleus onlén1quo a group Mina on para position, have BUhJ1 effects * Ch1J111other.pluti- $ *
The following examples illustrate the intention without
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never limit the door. tSH !.
3L JH <.M! .Mt !! <mxt !! <) t 4 <(4''tt! Yl "b <nn-aulfonyl.l-pentaaethyl & ne-t) .ioeai" oarbaaide * en disaout ë0, rajM: <ta of N- (4-et! hyl'-b9aztne-aulfOByl) '- N'-ph6D11.thiourea in 500 milliliters of ethyl acetate; while stirring add 4 the solution 50 grams ne N- <tainopipi-idinet The salt which has first precipitated passes again in solution batches of the subsequent heating, after all, the solution is boiled for 1.40 minutes until the end of the week.
Then it is cooled, clarified with animal charcoal and the filtrate is diluted with ether. The crystals which have formed are wrung out with a proboscis; separated, dried and triturated with dilute acetic acid. The product obtained is filtered off again, washed well with water and dried. We obtain
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61 # 1 sums of 4. <41-eth11-b.nzènc-sul! O1) -1.1-pentam4t1.ne-f thi'asemicarbazide with a melting point of 175-177 * 0 (74.4. theory). After crystallization in ethyl acetate the melting point rises to 177-176 "0.4- <4 '* aoeti-ylaiiiino * beniaen3-sulfonyl) -1.1-pentaffiethylene-thio-semioarbazlde.
8712 gram is dissolved. of N - '(4'.aoetylaaino-benzàne- in a mixture of 500 milliliters of ethyl acetate and 500 milliliters of dioxane, and, while
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stirring) 50 b of N.am1no-piperid are added. The reaction mixture is refluxed for 150 minutes. The precipitate obtained first dissolves; in the subsequent course of the reaction a
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new product separates or forms crystalline. The precipitate is cooled, filtered off and dissolved in dilute ammonia (1.25).
The solution is clarified with animal charcoal *
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The filtrate is aoidified with dilute acetic acid. The precipitate is removed, which is separated off, washed with water and nested * The rendoxont in 4 '' (4 '-. <TO <<) tyl) miM '* b <az & nw -' <ul "only amounts to 66 grams <? 4tl> of theory)} melting point 199-200'0 (with decomposition). The product is analytically pure water to be
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rtor1ltalU, 16. 4- (4 'hloro-b <nznot-Mulfonyl) -' l.l '* p <entam4thy,] Lno-thioa <(ai- carbaside.
At a temperature of 100 * 0, 32.6 grams of is dissolved in 100
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Illiliters of dioxana and with stirring, 20 grams per liter of water is added. The thio-urea 80 dissolves rapidly and after 30 minutes a new crystalline precipitate separates.
Stirring of the reaction mixture is continued for a further 15 minutes at 100 ° 0, cooled and filtered off. The resulting crystalline mass is washed with ether, dried by suction and dissolved with heating in dilute ammonia (1%); the solution is clarified with animal charcoal and the filtrate is acidified with dilute acetic acid.
The precipitate which separated is filtered off with suction, washed well with water and dried. We get 25 grams
EMI10.5
(7: r, theory) of substantially pure 4 * (4l * ohlorobenone-sulfonyl) -1.1-pentamothylene-thiosemioarbazide. After recrystallization from dilute methanol, the substance melts at 185-185 C (with decomposition).
EMI10.6
Analogously and by using 9-amino-hexam6thlijne-imine, we obtain 4- (41-ahloro-bonzëno-
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EMI11.1
aul'onyl) ¯l, l, .hexamétby.bne.thio.¯semiaarba, x3de which, after being reoristsllized in a mixture of ethyl acetate and petroleum ether or in methanol, melts at 182- 163 * 0 (with decomposition).
EXAMPLE 4
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4- (4'.luoro..banzene-eu, i'onJ.) - 1.7 ... pentamthylene..thiaeemi- oarbazide.
It is heated to the boil for 75 minutes, 62
EMI11.3
grams of N- (4'-fluoro-benzone-sulfonyl) -! ï'-phenyl-thiourea in 500 milliliters of dioxane with 40 grades of
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N-aminobiperidine. When the reaction is complete, most of the dioxane is removed by distillation under reduced pressure and the hot residue 6 is treated with dilute ammonia (1; 25). The insoluble parts are separated, and the aqueous solution is clarified by means of. black anime '! if the filtrate is acidified with dilute acetic acid The precipitate which has separated is filtered off with suction and washed well with
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water and the Boche.
Relatively pure 4- (4'-fluoro * benzene-sulfonyl) -1.1-pentanieth, ylene-thiosemicarbazlde is given $ 4 grams (71% of theory). After being eor.t = r. Lized in dilute methanol the substance melts at 1'- '(with decomposition).
EMI11.6
J4 ¯ J.Î. i .. (4 tathyl.b * nznewauloryï) -1.1-pentamthylene-thiaami oarbazide.
It is heated to boiling under reflux for 60 minutes
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19.9 grams of N- (4-methyl-benzane-aulfonyl) -N'-phenyl-thiourea in 300 milliliters of dioxsnne with 10 grams of N-amino-piperidine. Then about half of the solvent is removed by distillation under reduced pressure, about 500 milliliters of water is added to the residue and acidified with dilute acetic acid. We pump out the precipitate
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and treated with about 1 liter of 1% ammonia. A small part of unsobuble matter is wrung out with the proboscis,
EMI12.1
the ixtxt is clarified with charcoal and reproipitated with dilute acetic acid.
After suction, washing with water and drying the mass on the boiling water bath, 13 grams (54% of theory) of 4- (4'-) are obtained.
EMI12.2
. mfithyl-benzine-sulfonyl) x.l-pentamethyl8netix.oaem, aarbazide.
After re-installation in a mixture of ethanol and dimethylformamide the substance melts at 194-196 ° C (with decomposition). massa 6.,
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.¯C4'amina-berixèna-au, 'auyi), .. hexam6thx8ne.th, aaem, - carbazide.
According to the method indicated in example 9, we make
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react 17 <96 dt N- (4-ac * ty \ anino-beneene-sulfonyl) -N'-phe: û7l-thiourea in 300 milliliters of dioxane with 11.4 grams of N-amino-hexameth11ene-imine and the further processing of the reaction product is carried out also as in Example 5.
After reprecipitation in ammonia, 11 grams (60% of theory) of 4- (4'-aoet-ylamino-benzene-8ulfonyl) -1.1-hexamethyleno-th1osemioarba.i4 are obtained. with a melting point of 20> -a06 0 (with decomposition) By saponifying for one hour the aoetyl derivu obtained with a normal solution of sodium hydroxide on a boiling water bath, we obtain 4 '- (4 '-'amino *' beni5ene-'sul'-fonyl) -ll-hexam6thylene-thioaemiQarbazide which, after being recrialallied in a mixture of methanol and dimethylformamide, melts at 198-199 C (with decomposition).
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b: XìJ ±, Z 4 ('methyl-banxne su, fanyi),. , .haxambtànethiaaomi. carbazide.
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001m. shown in the example, 19t3 MraMtes of. (4., brhyl..nbe-.ulfnya,)) N'-p'lyl are reacted. tb1o-urea. in three milliliters of dioxane with 11 grams of N '' 'Mino'.hexamethyl6ne "iaine and the ooapléttentaire treatment is carried out. After having reproipitated the substance using,
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of dilute ammonia and acetic acid, 12 grams are obtained.
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mee (74% of theory) of 4 - (4'-m6th11-bIDlbne.sultonrl) - 1.1.h.xmÓth11vn..tnio..m1oarb'lide practically pure * After having been reoristalllsed duos of ethyl acetate , the substance melts at 172-174 * 0.
EJ1'LtJ Q 4 (4.amiho bencbnr EuX, any) .b & ranbtih, lina-hiaorai.
Oarb, d: 1.de.
The boiling at reflux is heated for 1 hour 4, 4.9 grams of N.r4-ragthylaro.nabenzèno-au, al, wN '.. phr, y ... thiourea in 600 milliliters of dioxane with 12.7 grams of N.am3na Pyrralid.ze. The pure solvent is removed from the distillation
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under reduced pressure and the residue is treated with
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ammonia at 1>. The insoluble parts are separated by filtration and the filtrate is acidified with acetic acid.
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diluted. The crystalline precipitate is filtered off and heated for 1 hour on the boiling water bath with 200 milliliters of a normal solution of sodium hydroxide.
When the hydrolysis is complete, the mass is cooled and clarified with
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animal black and acioified with dilute acetic acid.
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The precipitate formed is filtered off with a pump and dissolved in
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again in 1% ammonia. We process the solution again
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once with charcoal and the filtrate is acidified with
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dilute acetic acid. This gives 4- (4'-am1no-benz ne-al-fo1) -1.1-tetrameth11en.-th1oeem1Qarbazide with a melting point of 166-16800.