<EMI ID=1.1>
préparation et intermédiaires utilisables dans leur production.
La présente invention se rapporte à des dérivés de benzimidazole contenant du soufre, à un procédé pour les préparer et
à des intermédiaires utilisables pour leur production.
La plupart des produits finals de la présente invention
(formule I) sont des composés nouveaux, jamais décrits dans la littérature. Les composés de formule I possèdent des propriétés anthelmintiques précieuses et peuvent être utilisés en thérapie humaine et vétérinaire comme agents anthelmintiques.
Dans la formule I
<EMI ID=2.1>
les divers symboles ont la définition suivante :
<EMI ID=3.1>
R <2> est de l'hydrogène, de l'halogène, un alcoyle en Ci-6. trifluorométhyle ou un groupe de formule -OR<3>.
<EMI ID=4.1>
aryle ou aralcoyle, le noyau aryle du groupe aryle ou aralcoyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plu-
<EMI ID=5.1>
n représente 0, 1 ou 2.
L'expression "groupe alcoyle inférieur*, seul ou dans des combinaisons telles que alcoxy, alcoylthio, etc., utilisée dans la spécification, se rapporte à des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6, de
<EMI ID=6.1>
n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-amyle, etc.). L'expression "atome d'halogène" couvre tous les quatre halogè-
<EMI ID=7.1>
ne droite ou ramifiée et est de préférence allyle. Le groupe alcynyle en C3-6 peut être à chaîne droite ou ramifiée et repré-
<EMI ID=8.1>
lisée seule ou dans des combinaisons comme aralcoyle, représente un noyau aromatique mono- ou bicyclique (par exemple phényle, naphtyle) qui peut éventuellement porter un ou plusieurs des substituants conventionnels des noyaux aromatiques (parexemple
<EMI ID=9.1>
Certains représentants des composés de formule I sont divulgués dans l'art antérieur comme agents anthelmintiques
<EMI ID=10.1>
Il est connu qu'un certain groupe de composés de formule II :
<EMI ID=11.1>
(qui sent à la portée de la classe de composés de formule I
<EMI ID=12.1>
benzène de formule III :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
formule IV :
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
tionnel B) :
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Schéma réactionnel C.
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
La vois de synthèse représentée dans le schéma réaction-
<EMI ID=25.1> mercaptans toxiques à odeur très mauvaise (brevets américains
<EMI ID=26.1>
(1977)). Pour les raisons évoquées plus haut, les composés de formule III ne peuvent être obtenus qu'avec des rendements médiocres.
Le schéma réactionnel D fournit les composés désirés de
<EMI ID=27.1>
On vient de découvrir que les composés de formule 1 peuvent être préparés en réduisant les nouveaux disulfures de benzi midazole de formule VI et si en le désire, en soumettant le déri.
<EMI ID=28.1>
gène - la)
<EMI ID=29.1>
à une réaction de substitution* sélective sur 1 ' atome de soufre.
<EMI ID=30.1>
re simple avec de très bons rendements.
Conformément à la présente invention, on apporte un pro-
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
désire, à convertir un composé de formule I ainsi obtenu en son sel.
Suivant une forme de réalisation préférée du présent procédé, on fait réagir un composé de formule VI avec un hydrure métallique complexe tel que de l'hydrure de lithium aluminium, un complexe borohydrure de sodium-chlorure d'aluminium, du boro-
<EMI ID=34.1>
de sodium dans un milieu anhydre. Comme milieu de réaction, on peut utiliser de préférence des solvants organiques comme des dialcoyl-éthers, des éthers cycliques (par exemple tétrahydrofuranne, dioxane), diméthylformamide, diméthylacétamide, hexaméthylphosphoramide, diéthylène glycol diméthyl-éther, alcools inférieurs, etc.).
Quand on utilise un complexe borohydrure de sodium-chlorure d'aluminium, la réaction pourra de préférence être exécutée
<EMI ID=35.1>
a lieu à la température ordinaire en 2 à 3 heures.
Quand on utilise du borohydrure de sodium, la réaction peut être effectuée, en plus des solvants ci-dessus, également dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur en présence d'un hydroxyde alcalin. Le dérivé de thiophénol de formule la ainsi formé peut ou bien être isolé, ou bien directement couverti en d'autres composés de formule I.
<EMI ID=36.1> du sodium en poudre à la température ordinaire ou en chauffant.
<EMI ID=37.1>
composé de formule VI. Si l'on utilise 4 équivalents d'alcali, on obtient le sel dialcalin du composé de formule la. On a cidifie alors le mélange de réaction et l'on peut isoler le compo-
<EMI ID=38.1>
lents d'un acide (par- exemple d'acide acétique) au mélange de réaction, il se forme la solution du sel monoalcalin du composé de formule la, que l'on peut convertir en d'autres composés de formule I directement, sans isolation. Ladite réduction de pré- férence pourra être accomplie dans de l'ammoniaque liquide à une température entre -20*C. et -40*C. En évaporant le solvant am- moniaque, le sel alcalin des composés de formule la est obtenu
<EMI ID=39.1>
tres réactions.
Les composés de formule VI peuvent aussi être réduits avec des agents réducteurs minéraux contenant du soufre, comme du sulfure de sodium, du sulfite de sodium, du dithionite de sodium, du bisulfite de sodium et du pyrosulfite de potassium.
Le bisulfite de sodium et le dithionite de sodium se sont montrès particulièrement bien adaptés dans ce but. Quand on utilise ces agents réducteurs, on applique 2 à 2,6 moles d'hydroxyde al-
<EMI ID=40.1>
câlin et 2 à 2,2 moles de l'agent réducteur par mole,/une matiè-re première de formule VI. La r éduction peut de préférence être exécutée en solution alcoolique et/ou dans de la diméthylforma- ;
<EMI ID=41.1>
isolés ou directement convertis en d'autres composés de formule I.
Comme agents réducteurs on peut utiliser des composée sulfurés organiques également (par exemple du mercapto-éthanol ou de l'acide amino-imino-méthane-sulfinique). La solution-,oU suspension de la matière première de formule VI dans un solvant organique (par exemple un alcanol inférieur ou de la diméthylformamide) est mise à réagir avec 1 à 3 équivalents de mercapto-
<EMI ID=42.1>
de la triéthylamine). Les composés de formule la ainsi formés sont soit convertis directement en un autre composé de formule
<EMI ID=43.1>
Quand on utilise de l'acide amino-imino-méthane-sulfinique comme agent réducteur, on fait réagir la solution ou suspen-
<EMI ID=44.1>
cali aqueux et d'alcool ou d'un solvant aprotique dipolaire (dans ce dernier cas, un catalyseur de transfert de phase est égal amenajouté, par exemple du bromure de cétyl-pyridinium, du chlorure
<EMI ID=45.1>
On peut aussi procéder en exécutant une réduction avec du glucose. Comme solvant ou diluant, on peut utiliser un mélange d'eau et d'alcools inférieurs ou de diméthylformamide. La réduction a lieu à la température ambiante en 5 à 10 heures. On
<EMI ID=46.1>
une forte agitation en présence d'un catalyseur de transfert de phase. Ceci peut raccourcir de manière significative le temps de réaction.
<EMI ID=47.1>
mières de formule VI peut aussi s'accomplir avec des métaux en milieu acide. Comme métaux, on utilise de préférence du zinc, de l'étain, du fer ou de l'aluminium. On peut procéder de préférence en utilisant des sels de métaux à valence variable dans lesquels le métal est dans un état d'oxydation inférieur (par exemple du chlorure stanneux(II), du chlorure de titane(III) ), en milieu acide. La valeur de pH appropriée peut être réglée en
<EMI ID=48.1>
hydrique ou l'acide sulfurique. Comme milieu de réaction, on peut employer de l'eau et/ou des solvants organiques miscibles à l'eau (par exemple des alcanols, glycols, diméthylformamide,
<EMI ID=49.1>
particulièrement au point d'ébullition du mélange de réaction. Selon une forme de réalisation préférée de cette dernière méthode, on utilise de l'acide acétique, qui sert à la fois comme solvant et pour le réglage de la valeur du pH.
Suivant une autre méthode, on fait passer une solution d'un composé de formule VI dans le mélange d'un acide minéral et d'un alcanol ou dans de la diméthylformamide à travers un réducteur de Jones amalgamé à du zinc. Comme acide minéral, on peut utiliser surtout de l'acide chlorhydrique ou de l'acide
<EMI ID=50.1>
vant,, ou diluant, on peut utiliser des alcanols inférieurs miscibles à l'eau (par exemple méthanol, éthanol ou isopropanol).
<EMI ID=51.1>
ces et peuvent aussi être exécutées très rapidement à la température ordinaire.
Selon une forme préférée de réalisation des méthodes de réduction précitées, on peut opérer en atmosphère inerte, en particulier dans de l'azote. Si la réaction est exécutée en système hétérogène, il est expéditif d'utiliser un catalyseur de transfert de phase.
Les composés de formule la ainsi obtenue peuvent être facultativement convertis en les thioéthers de formule I, dans <EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
composé de formule Ic :
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
ou en un composé de formule Id ;
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
sont de l'hydrogène, avec du chlorobenzène ou du broaobenzène, formules dans lesquelles
<EMI ID=62.1>
le ou un groupe de formule -S(0) -R ,
<EMI ID=63.1>
Le composé la est d'abord converti en son sel alcalin par dissolution ou mise en suspension dans un solvant organique et en ajoutant une quantité équivalente d'hydroxyde alcalin
(hydroxyde de sodium ou de potassium). La solution de ce sel alcalin, ou celle d'un sel alcalin d'un composé de formule la directement formé au cours de l'une des méthodes de réduction décrites plus haut, est mise à réagir avec un composé de formule
<EMI ID=64.1>
cibles 11'en (par exemple du méthanol, éthanol et/ou diméthylformamide, diméthylacétamide ou hexaméthylphosphoramide). On obtient ainsi des composés de formule Ib.
Les thioéthers de formule Ic peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule la avec un composé de for-
<EMI ID=65.1>
verti en son sel comme décrit plus haut. La réaction a lien à la température ambiante en quelques heures. Les réactifs sont utilisés en quantité équimolaire. Comme milieu de réaction on peut de préférence utiliser de l'eau et/ou des alcanols inférieur. ou de la disséthylformamide.
Les composés de formule Id peuvent être préparés en faisant réagir le sel alcalin d'un composé de formule la, préparé
<EMI ID=66.1>
de préférence procéder en versant la solution du sel de diazo-
<EMI ID=67.1>
calin d'un composé de formule la dans un a lcanol inférieur ou dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur, ou respectivement dans de l'eau, un alcanol inférieur et de la diméthylformamide, à l'ébullition. On dilue le mélange de réaction avec de l'eau si c'est nécessaire, après quoi on récupère le composé
de formule Id par filtration ou extraction. La réaction peut facultativement être exécutée en présence de cuivre en poudre.
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
sant réagir le sel alcalin dtun composé de formule la avec du
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
que
<EMI ID=72.1>
atmosphère inerte de préférence sous azote. Les réactions en système hétérogène sont expéditivement exécutées en présence d'un catalyseur de transfert de phase, en vue de raccourcir le temps de réaction et d'augmenter le rendement. A cet effet, des agents de transfert tant du type phosphonium qu'ammonium peuvent être aisément utilisés, lesquels sont généralement uti- lises en chimie.
Conformément à une autre particularité de la présente invention on apporte de nouveaux composés de formule I et leurs
<EMI ID=73.1>
gène).
Une sous-classe préférée de composés de formule 1 est
<EMI ID=74.1>
de préférence méthyle, éthyle ou n-propyle, allyle, propinyle,
<EMI ID=75.1>
chlore, du brome ou.du fluor, un alcoxy inférieur, de préférence méthoxy, un alcoyle inférieur, de préférence méthyle, ou trifluorométhyle.
Des représentants particulièrement préférés des composés de formule I sont les dérivés suivants :
<EMI ID=76.1> comprenant comme ingrédient actif un composé de formule I (dans
<EMI ID=77.1>
mélange avec des véhicules ou diluants appropriés inertes et non toxiques, solides ou liquides.
Les composés de formule 1 possèdent des propriétés anthelmintiques intéressantes et ils peuvent être utilisés en thérapie humaine et vétérinaire comme agent anthelmintique. Les nouveaux composés de formule 1 et leurs sels sont formulés avec un véhicule vétérinaire ou alimentaire pour animaux, non toxique, pour former une composition anthelmintique usuelle. Le véhicule peut être une composition alimentaire standard pour animaux à base d'un véhicule alimentaire ou d'un récipient ingérable oralement pour l'ingrédient actif, par exemple une capsule de gélatine dure ou molle. Il peut aussi être un diulant ou excipient pharmaceutiquement acceptable du genre normalement utilisé dans la production de médicaments (par exemple de l'amidon, lactose, sucrose, phosphate de calcium, gélatine, talc, stéarate de magnésium, dextrine, agar-agar, etc.).
Comme véhicule liquide, on peut utiliser par exemple de l'huile d'arachide, de l'huile d'olive, de l'huile de sésame et de l'eau.
On peut employer une variété étendue de formes pharmaceutiques et vétérinaires. Ainsi, si on utilise un support solide, la composition peut être convertie en tablettes, placée dans une capsule de gélatine durcie, formulée en un bloc de sel, sous forme de poudre à l'usage de purge ou de gavage, d'aliment entier ou autres formulation conventionnelles. Les compositions
<EMI ID=78.1>
tration orale (par exemple de solution, émulsion, suspension dans l'eu. ou une huile comestible). L'administration peut aussi être exécutée avec des formes comme une grosse pilule; une tablette, une purge, un engrais de couverture, etc.
Les compositions anthelmintiques de la présente invention sont produites par des méthodes conventionnelles en mélangeant l'ingrédient actif ou son sel avec des*véhicules ou diluants solides ou liquides inertes appropriés.
Les sels des composés de formule I sont des sels pharma- ceutiquement acceptables.
Le dosage de l'ingrédient actif peut varier entra des limites étendues en fonction de divers facteurs (par exemple le sérieux de l'infection, la condition et le poids de l'hôte, etc.; et peut être généralement entre environ 0,5 mg/kg et 150 mg/kg, de préférence de 2-20 mg/kg de poids du corps/dose. Le contenu d'ingrédient actif quotidien peut être administré en une fois
ou en plusieurs doses.
Les matières premières de formule VI et leurs sels sont de nouveaux composés. Conformément à une autre particularité de la présente invention, on apporte des composés nouveaux de for-
<EMI ID=79.1>
Les composés de formule VI sont utilisables comme intermédiaire* dans la préparation des composés anthelaintiques de formule I, j tandis que, d'autre part, ils possèdent eux-mêmes dos proprié- tés fongicides et anthelmintiques et peuvent s'employer en agriculture comme fongicides et en pharmacie comme anthelmintiques.
La classe préférée des composés de formule VI sont les dérivés dans lesquels R est de l'hydrogène ou méthoxycarbonyl- ;
<EMI ID=80.1>
phényle ou benzyle.
les intermédiaires particulièrement utiles de formule VI sont les dérivés suivants :
disulfure de bis-(2-amino-benzylimidazole-5-yle),
disulfure de bis-(2-amino-6-méthyl-benzimidazole-5-yl6), disulfure de bis-(2-amino-6-butyl-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-bromo-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-chloro-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-fluoro-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-trifluorométhyl-benzimidazole-5-
<EMI ID=81.1>
disulfure de bis-(2-amino-6-méthoxy-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-phényloxy-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-benzyloxy-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-méthoxycarbonylamino-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-méthoxycarbonylamino-6-méthyl-benzimidazo-
le-5-yle),
<EMI ID=82.1>
5-yle),
disulfure de bis-(2-méthoxycarbonylamino-6-chloro-benzimidazole.
5-yle),
<EMI ID=83.1>
sole-5-yle).
Les composés de formule VI peuvent être préparés comme suit : a) Pour la préparation de composés de formule VI dans laquelle
<EMI ID=84.1>
le VII :
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
avec de la cyanamide ou du bromure de cyanogène, ou b) pour la préparation de composés de formule VI dans laquelle
H<1> est un groupe de formule -COOR5 et R5 est comme indiqué plus haut, on fait réagir un composé de formule VII avec
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
(formules dans lesquelles R5 est comme indiqué plus haut) ou
<EMI ID=89.1>
de l'hydrogène, avec un agent convenant pour l'introduction du groupe de formule -COOR5 , comme par exemple un composé de
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
ou de formule IV :
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
l'halogène), et si on le désire on convertit un composé de formule V ainsi obtenu en son sel ou on le met en liberté à
<EMI ID=94.1> Conformément à une forme de réalisation de la méthode a), on fait réagir un composé de formule VII avec de la cyanamids. La réaction est accomplie en présence d'un acide minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique) en milieu aqueux. Par la suite, on traite le mélange de réaction avec une base minérale (par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium) ou un carbonate alcalin (par exemple du carbonate de sodium ou de potassium) et l'on isole le disulfure de bis-(2-aminobenzimidazolyle) de formule VIa :
<EMI ID=95.1>
Conformément à une autre forme de réalisation de la méthode a), on fait réagir un composé de formule VII avec du bromure de cyanogène dans un alcanol inférieur (par exemple méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, de préférence dans
<EMI ID=96.1>
(par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium) ou un carbonate alcalin (par exemple du carbonate de sodium ou de potassium) pour obtenir un composé de formule Via.
Suivant une forme de réalisation de la méthode b) du présent procédé, on fait réagir un composé de formule VII avec un dérivé d'isothiourée de formule III. Le procédé est de préférence exécuté en chauffant les composants dans un solvant protique en présence d'un acide. Comme milieu de réaction, on peut utiliser de l'eau ou des solvants organiques ou un mélange d'eau et d'un solvant organique (par exemple un mélange eau-éthanol). La réaction est de préférence accomplie à une valeur de pH de 3 à 6, particulièrement dans un intervalle de 3,5 à
5. Le pH est réglé avec un acide minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique) ou un acide organique, par exemple acide formique, acide acétique, acide propionique, etc., de préférence l'acide acétique. La température de réaction est de préférence de 50 à 100[deg.]C., et l'on peut opérer avantageusement au point d'ébullition du mélange
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
Conformément à une autre forma de réalisation de la méthode b), on fait réagir un composé de formule VII avec une
<EMI ID=99.1>
agent capable d'introduire un groupe carbalcoxy. La réaction est exécutée de préférence dans un solvant organique basique
<EMI ID=100.1>
agent capable d'introduire un groupe carbalcoxy on peut utiliser les agents généralement employés à cet effet (par exemple <EMI ID=101.1>
Les composés de formule Via peuvent aussi être transformés en les composés correspondants de formule VIb en les faisant réagir avec un carbonate de dialcoyle de formule IV
en présence d'une quantité équimolaire d'un a lcoolate alcalin.. Comme solvant on peut utiliser de préférence un alcanol. On peut procéder de préférence en utilisant comme milieu de réac-
<EMI ID=102.1>
late alcalin. La température de réaction s'élève à 20-120*0., de préférence au point d'ébullition du solvant alcoolique uti- lisé.
Il est évident pour l'homme de l'art que les composés figurant dans les e xemples peuvent être désignés de deux ma- <EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
amino-benzimidazole-5-yle) peut aussi être appelé disulfure de bis-(2-méthoxycarbonylamino-benzimidazole-6-yle).
Suivant une autre particularité de la présente inven-
<EMI ID=105.1>
un procédé de préparation de ceux-ci. Les composés de formule VII sont utilisables d'une part comme intermédiaires dans la préparation d'agents anthelmintiques de formule 1 tandis que d'autre part, ils possèdent des propriétés fongicides et anthelaintiques précieuses et peuvent être utilisés comme fongicides en agriculture et comme anthelmintique en pharmacie.
Tous les composés de formule VII sont nouveaux à l'ex-
<EMI ID=106.1>
antérieur on divulgue une synthèse très compliquée et circonstanciée en 7 étapes pour la préparation de ce composé, dans
<EMI ID=107.1>
protégé en introduisant un groupe acétyle, le produit est sou-mis à une nitration et à une hydrolyse, après quoi le produit obtenu est converti en un disulfure, qui est alors clivé en 2-amino-4-mercapto-aniline et finalement il se forme un disul-
<EMI ID=108.1>
Compte tenu des stades compliqués et du faible rendement, ce procédé ne convient pas pour la production à l'échelle indus-
<EMI ID=109.1>
l'hydrogène, n'est connu que comme produit de laboratoire présentant un intérêt théorique.
On a découvert que les composés de formule VII sont des intermédiaires de valeur dans la préparation de dérivés biolo�iquement actifs par des réactions supplémentaires des groupes amino actifs. Dès lors, ils conviennent pour la préparation de divers composés hétérocycliques, par exemple de dérivés de disulfure de dibenzimidaxolyle. La préparation suivante des composés de formule VII peut être aisément exécutée à l'échelle industrielle. Il ne se forme pratiquement pas de sous-produits.
Les composés de formule VII peuvent être préparés en
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
La réaction peut être exécutée de préférence en chauffant la matière première de formule XVI dans un solvant approprié en présence d'un catalyseur.
Comme solvant on peut utiliser de l'eau ou des alcanols inférieurs (par exemple du méthanol, éthanol, propanol) ou un mélange d'eau et des alcanols précités. Le catalyseur peut être une base minérale (de préférence de l'hydroxyde de sodium,;
de l'hydroxyde de potassium), un carbonate alcalin (par exemple du carbonate de sodium, du carbonate de potassium), ou, de préférence, de l'hydroxyde d'ammonium.
On peut procéder en particulier de préférence par chauf-
<EMI ID=112.1>
a lieu en 1 à 5 heures, de préférence en 3 heures.
Conformément à une autre forme de réalisation de ce pro-
<EMI ID=113.1>
acide alcanofque inférieur (par exemple de l'acide acétique) et d'une aminé tertiaire (par exemple triéthylamine, diméthylaniline, pyridine).
Une classe particulièrement préférée de composés est
<EMI ID=114.1>
qui est un méthyle, benzyle ou phényle.
Des représentants particulièrement préférés des composés de formule VII sont les composés suivants
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
leurs sels et un procédé pour les préparer.
<EMI ID=117.1>
l'hydrogène, de l'halogène, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, aryloxy ou aralcoxy.
<EMI ID=118.1>
en faisant réagir un composé de formule XVIII :
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
un agent capable d'introduire un groupe thiocyanato (SCN) en milieu anhydre et si on le désire, en convertissant un composé
<EMI ID=121.1>
à partir de son sel.
Les composés de formule XVII sont des intermédiaires utiles qui peuvent être utilisés dans la préparation de compo- ses biologiquement actifs, en particulier de produits pharma- ceutiques et de produits d'application en agriculture, comme des pesticides, par exemple des fongicides.
<EMI ID=122.1>
guer ses constantes physiques (demande de brevet hongrois n[deg.] SI-1367). Conformément au procédé connu, on réduit du 1-amino-
<EMI ID=123.1>
est un composé difficilement procurable à l'échelle industrielle, avec du chlorure stanneux(II) à -40[deg.]C. (Schéma réactionnel E. )
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
d'ammonium dans de l'acide acétique aqueux. Les auteurs déclarent toutefois que cette méthode ne conduit pas au résultat. désiré quand on utilise des dérivés de diamino-benzène sensibles à l'oxydation (comme la p-phénylène diamine). Une mono- graphie résumante publiée récemment sur la thiocyanation est muette quant à la thiocyanation de ces dérivés de diamino-ben-
<EMI ID=126.1>
Chose surprenante, on a découvert que les dérivés de
<EMI ID=127.1>
rés avec d'excellents rendements à partir des composés de f ormule IVIII par thiocyanation directe dans un milieu anhydre modérément acide.
Conformément au procédé de la présente invention, on peut utiliser comme agent de thiocyanation de préférence des
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
de métal alcalin, un atome de métal alcalino-terreux ou un a to-
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
re simple, avec des rendements excellents et avec un degré de pureté élevé.
De préférence, on peut procéder en préparant à l'avance l'agent de thiocyanation actif et en l'ajoutant à la solution de la matière première de formule XVIII. L'agent de thiocyanation actif peut aussi être préparé en faisant réagir un composé de formule XIX avec un agent oxydant. Dans cette réaction, on peut utiliser des agents oxydants tant minéraux qu'organiques. Parmi les agents oxydants , on peut utiliser par exemple des composés organiques N-halogénés comme la chloramine T, la
<EMI ID=133.1>
exemple du peroxyde d'hydrogène, des hypochlorites alcalins, des bromatea alcalins, des iodates alcalins, des ions de métaux lourds à état d'oxydation approprié, par exemple des ions de plomb, manganèse et chrome; en outre, de l'oxyde d'argent et des halogènes élémentaires comme le chlore et le brome.
précité On peut procéder aussi en ajoutant l'agent oxydant/à un débit approprié à la solution des composés de formules XVIII
<EMI ID=134.1>
forme de réalisation du procédé est toutefois moins préférée.
Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée du présent procédé, on ajoute l'agent oxydant ou sa solution à un débit convenable à la solution d'un composé de for-
<EMI ID=135.1>
est un ion ammonium, sodium ou potassium, de préférence un ion ammonium. De préférence, on peut utiliser un halogène élémentaire, particulièrement du brome ou du chlore.
Comme milieu.de réaction, on peut utiliser des solvants organiques dans lesquels les composants sont aisément solubles, comme des solvants aprotiques dipolaires (par exemple diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphoramide, acides gras inférieurs, esters d'alcools formés d'acide acétique ou d'acide formique et d'alcanols ayant 1 à 4 atomes de carbone. On préfère utiliser du méthanol ou de l'éthanol, dans lesquels
<EMI ID=136.1>
Le méthanol s'avère donner les meilleurs résultats. Dans le cas de la préparation de composés de formule XVII où R <2><1> est amino et R <2><2> est alcoyle, alcoxy, aryloxy ou aralcoxy, la réaction est effectuée avec addition d'un acide. A cet effet, des acides organiques peuvent être très avantageusement utilisés, lesquels agissent aussi comme solvant (par exemple, l'acide acétique ou l'acide formique). De manière particulièrement préférée, on peut procéder en utilisant du méthanol ou de l'éthanol comme
et
solvant/en ajoutant 0 à 2 moles d'acide acétique - par rapport au dérivé de diamino-benzène de formule XVIII - au mélange de réaction.
La température de réaction dépend du solvant et des
<EMI ID=137.1>
Le procédé peut être accompli de manière particulièrement avantageuse en faisant réagir un composé de formule XVIII dans un mélange de méthanol et d'acide acétique à une tempéra-
<EMI ID=138.1>
formé à partir de thiocyanate d'ammonium et de brome ou chlore élémentaire.
Le procédé nouveau précité ouvre une nouvelle voie dans la synthèse des dérivés de diamino-benzène contenant du soufre. Le procédé est très simple, les matières premières sont peu coûteuses et aisément procurables en grandes quantités et les
désirés
dérivés/de diamino-thiocyanato-benzène sont obtenus en un stade avec des rendements excellents.
Il est évident pour l'homme de l'art que la numérotation des substituants peut débuter par l'un ou l'autre groupe amino. Ainsi, le l,2-diamino-4-chloro-5-thiocyanato-benzène peut être aussi bien appelé l,2-diamino-4-thiocyanato-5-chloro-benzène.
<EMI ID=139.1>
Des représentants préférés des composés de formule XVII sont les dérivés suivants
<EMI ID=140.1>
1,2-diamino-4-phénoxy-5-thiocyanato-benzène,
<EMI ID=141.1>
donc être préparés à partir des dérivés de diaminobenzène de formule XVIII par la s érie de réactions suivante : réaction
<EMI ID=142.1>
coyle inférieur, alcoxy inférieur, aryloxy ou aralcoxy) avec un agent capable d'introduire un groupe thiocyanato (SCN),puis
<EMI ID=143.1>
R<2> a la même signification qu'indiqué à la revendication 1), ensuite réaction de composé de formule VII ainsi formé (dans laquelle R<2> a la même signification qu'indiqué à la revendication 1) (avec de la cyanamide, du bromure de cyanogène ou un
<EMI ID=144.1>
défini à la revendication 1) et , si on le désire, réaction
<EMI ID=145.1>
défini plus haut et 1 est de l'halogène) pour donner un composé
<EMI ID=146.1>
est comme défini plus haut).
On soumet ensuite un composé de formule 'VI à une réduction
<EMI ID=147.1>
l'hydrogène) et, si on le désire, on convertit un composé de <EMI ID=148.1>
Conformément à un aspect particulièrement préféré de la présente invention, on apporte un nouveau procédé de prépara-
<EMI ID=149.1>
réagir de l'o-phénylène diamine avec un agent capable d'introduire un groupe thiocyanato (SON), à chauffer le composé de
<EMI ID=150.1>
ne), à faire réagir le composé de formule VII ainsi obtenu
<EMI ID=151.1>
cyanamide ou du bromure de cyanogène, le produit ainsi obtenu est mis à réagir avec un composé de formule XIV ou XV (dans
<EMI ID=152.1>
propylation.
D'autres détails sur la présente invention seront four* nia dans les exemples, tans limiter la portée de la présente invention à ces exemples.
exemple 1.
<EMI ID=153.1>
thiocyanate d'ammonium dans un mélange de 80 ml. d'alcool méthylique et de 10 ml. d'acide acétique et l'on ajoute au mé-
<EMI ID=154.1>
6,5 ml. de brome dans 20 ml. d'alcool méthylique tout en agi- <EMI ID=155.1>
en agitant jusqu'à ce que la réaction soit finie (5 à 30 min.).
Le point final de la réaction est déterminé par analyse chrosaatographique sur couche mince (couche : Polyram Sil. G, Macherey Nagel Co.; développement avec une solution benzèneacétate d'éthyle-solution méthanolique d'hydroxyde d'ammonium
<EMI ID=156.1>
La réaction étant finie, on verse le mélange dans de l'eau et on neutralise l'acide en ajoutant une solution d'hydroxyde d'ammonium à 20 %, valeur de pH 7-7,5. On filtre le l,2-diamino-4-thiocyanato-benzène cristallisé précipité. Poids
<EMI ID=157.1>
à partir de benzène).
Exemple 2.
<EMI ID=158.1>
en agitant vigoureusement, en 30 à 60 minutes. Le point final de la réaction est déterminé par la méthode indiquée à l'ex.l. Après avoir versé le mélange dans de l'eau et avoir réglé la valeur du pH, on isole le produit par extraction avec du chloroforme. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient
<EMI ID=159.1>
partir de benzène).
Exemple 3.
On ajoute goutte à goutte 15,9 g. de brome tout en agitant dans une solution de 20 g. de thiocyanate de potassium dans 100 ml. d'alcool méthylique à une température de -10*C.
<EMI ID=160.1> mélange acide acétique-alcool méthylique 1:1, tout en agitant
à une température de 5-10[deg.]C. Le traitement du mélange de réaction comme indiqué à l'exemple 1 donne le l,2-diamino-4-thiocya nato-benzène, fondant à 123*C.
Exemple 4.
A une solution de 14,2 g. de 4(5)-chloro-o-phénylène di-
<EMI ID=161.1>
cool méthylique on ajoute 5 ml. d'acide acétique, après quoi on ajoute une solution de 7,2 ml. de brome dans 20 ml. d'alcool méthylique à une température de 15-17*C, en 30-60 minutes.
On dilue le mélange avec de l'eau et après ajustement
<EMI ID=162.1>
cool méthylique et 15 ml. d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,5 ml. de brome dans 20 ml. d'alcool méthylique en 40-60 minutes à une température de 5-10[deg.]C. Le traitement du mélange de réaction comme indiqué à l'exemple 1
<EMI ID=163.1>
114[deg.]C.
Exemple 6.
On dissout 21,4 g. de 4(5)-benzyloxy-o-pyénylène diamine et 50 g. de thiocyanate de potassium dans un mélange de 100 ml. d'alcool méthylique et de 20 ml. d'acide acétique et à la solution obtenue on ajoute une solution de 6,5 ml. de brome dans 30 ml. d'alcool méthylique à une température de 5-10*0. en 30-60 minutes. Le traitement du mélange comme indiqué à
<EMI ID=164.1>
benzène.
Exemple 7.
A une solution de 10,8 g. de p-phénylène diamine et de
38 g. de thiocyanate d'ammonium dans 100 ml. d'alcool méthylique et de 15 ml* d'acide acétique, on ajoute une solution de 6,5 ml. de brome dans 25 ml. d'alcool méthylique tout en agi-
<EMI ID=165.1>
réaction comme indiqué à l'exemple 1 donne le 1,4-diamino-2thiocyanato-benzène.
Exemple 8.
De manière analogue au procédé décrit aux exemples 1 à 3, on prépare les composés suivants :
<EMI ID=166.1>
156[deg.]C.,
l,2-diamino-4-n-butyl-5-thiocyanato-benzène, P.F. 109-110[deg.]C.
<EMI ID=167.1>
On dissout 22,0 g. de l,2-diamino-4-thiocyanato-benzène dans 100 ml. d'alcool méthylique et à la solution on ajoute
<EMI ID=168.1>
ml. d'eau. On maintient le mélange à une température de 80-850 C. pendant 3 à 4 heures. Le point final de la réaction est déterminé par analyse chromatographique sur couche mince (couche: Macherey-Nagel Polygram Sil. G. Développement avec benzène-
<EMI ID=169.1>
Révélateur : iode Rf 0,48).
La réaction étant finie, on refroidit le mélange, on le laisse reposer durant une nuit en glacière, on filtre le produit précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 16,1 g. de disulfure de 3,3',4,4'-tétramino-diphényle (rende-
<EMI ID=170.1>
Exemple 10.
On dissout 16,5 g. de 1,2-diamino-4-thiocyanato-benzène dans 20 ml. d'acide acétique et après addition de 4 g. de pyridine comme catalyseur, on fait bouillir le mélange de réaction. Le point final de la réaction est déterminé par analyse chromatographique sur couche mince (cf. exemple 1). On verse le mélange sur 200 g. d'eau glacée, après quoi, on alcalinise en
<EMI ID=171.1>
Après repos durant 1/2 heure, on filtre le produit, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 11,1 g. (rendement
81 %) de disulfure de 3,3',4,4'-tétramino-diphényle. P.F. 161-
162[deg.]C.
Exemple 11.
On procède de la même manière qu'aux exemples 9 ou 10, avec comme différence qu'au lieu de l,2-diamino-4-thiocyanatobenzène, on utilise une quantité équivalente d'un composé de
<EMI ID=172.1>
De cette manière, on prépare les composés suivants de formule générale VII :
<EMI ID=173.1> <EMI ID=174.1>
disulfure de 2,2'-diphénoxy-4,4',5,5'-tétramino-diphényle, disulfure de 2,2'-dibenzyloxy-4,4',5,5'-tétramino-diphényle.
Exemple 12.
<EMI ID=175.1>
acétique, on fait bouillir le mélange jusqu'à ce que le dégagement de néthylnercaptan cesse (environ 3 heures), après quoi, on filtre, lave et sèche le disulfure de bis-(2-méthoxycarbonyl-benzimidazole-5-yle) précipité. On obtient 4,2 g. du produit - 95 % -, point de fusion 32Ô*C. (décomposition).
Exemple 13.
<EMI ID=176.1>
thyle en 30-45 minutes. On agite le mélange pesant 1/2 heure de plus, puis on l'ajoute à une solution de 13,9 g. de disul-
<EMI ID=177.1>
75 % en volume. On fait bouillir le mélange de réaction et l'on maintient la valeur du pH entre 3 et 4 en ajoutant une certaine quantité d'acide chlorhydrique concentré par intervalles. Après ébullition pendant 90 minutes, on refroidit le mélange à la température ordinaire et on isole le produit précipité par filtration. On obtient 19,0 g. de disulfure de bis(2-méthoxycarbo-
<EMI ID=178.1>
tion.) <EMI ID=179.1>
On procède conformément au procédé des exemples 12 et 13 en utilisant les dérivés suivants d'o-phénylène diamine :
<EMI ID=180.1>
Exemple 23.
On dissout 2,78 g. de disulfure de 3,3',4,4'-tétramino- diphényle dans 70 ml. d'alcool et l'on ajoute à la solution
<EMI ID=181.1>
On laisse le mélange reposer durant une nuit, après quoi, on chasse l'alcool par distillation et l'on dissout le résidu dans de l'eau, en alcalinisant avec de l'hydroxyde de sodium. On ob- tient 3,0 g. (90 %) du disulfure de bis(2-amino-benzimidazole- 5-yle), fondant à 245*C., avec décomposition.
Exemple 24.
<EMI ID=182.1>
dans 1 ml. d'eau. On maintient le mélange de réaction pendant
60 minutes à une température de 100*Ce On ajoute 0,9 g. d'hy- ' droxyde de sodium sous la forme d'une solution à 40 %; jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniaque ait cessé, on chauffe le mélage à une température de 100"Ce Après refroidissement, le disulfure de bis(2-amino-benzimidazole-5-yme) est précipité.
<EMI ID=183.1>
tion).
Exemples 25 à 33.
On procède conformément au procédé des exemples 23 ou 24 en utilisant les dérivés suivants d'o-phénylène diamine ;
<EMI ID=184.1>
disulfure de 2,2'-dibutyl-4,4',5,5'-tétramino-diphényle, disulfure de 2,2'-dibromo-4,4'-5,5'-tétramino-diphényle,
<EMI ID=185.1>
diphényles <EMI ID=186.1>
On obtient les produits suivants :
disulfure de bis(2-amino-6-méthyl-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis(2-amino-6-butyl-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis(2-amino-6-bromo-benzimidazole-5-yle),
<EMI ID=187.1>
disulfure de bis(2-amino-6-fluoro-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis(2-amino-6-trifluorométhyl-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis(2-amino-6-méthoxy-benzimidazole-5-yle), disulfura de bis(2-amino-6-phénoxy-benzimidazole-5-yle), disulfure de bia(2-amino-6-benzyloxy-benzimidazole-5-yle).
Exemple 34.
On dissout 3,32 g. de disulfure de bis(2-amino-benzimidazole-5-yle) dans 300 ml. de pyridine et l'on ajoute tout en refroidissant 2,0 g. de chloroformiate de méthyle. On laisse le mélange reposer durant une nuit, après quoi, on le chauffa au bain-marie chaud pendant 90 à 120 minutes. On distille sous vide la pyridine et l'on verse de l'eau sur le résidu, on fil-
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
tion).
Exemple 35.
<EMI ID=190.1>
zole - 5-yle) dans 30 ml* d'alcool méthylique et à la solution
<EMI ID=191.1>
lir le mélange pendant 1 heure. Par la suite, on acidifie le mélange de réaction avec de l'acide acétique (valeur de pH en- tre 5,5 et 6) et on sépare par filtration le disulfure de bis-
<EMI ID=192.1>
Exemples 36 à 44.
On procède conformément àu procédé des exemples 34 ou
35 en utilisant les dérivés suivants de disulfure de bis(2amino-benzimidazole-5-yle) :
<EMI ID=193.1> <EMI ID=194.1>
Exemple 45.
<EMI ID=195.1>
amino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 800 ml. d'hexaméthylphosphoramide et tout en agitant vigoureusement, on ajoute en atmos-
<EMI ID=196.1>
à une température de 20-25[deg.]C. Après addition des premières parties d'agent de réduction, la coloration faiblement jaunâtre
de la solution brunit.
Après 2 heures, on ajoute une solution de 24,6 g. de bromure de propyle dans 600 ml. d'alcool anhydre et l'on agite le mélange de réaction en atmosphère d'azote pendant 3 heures supplémentaires à la température ambiante. Par la suite, on dilue le mélange avec 1 litre d'eau et on filtre le produit précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir de n-propanol. On obtient 40,7 g. (77 %) de 5(6)-propylthio-benzi-=
<EMI ID=197.1>
chaude, après quoi, on refroidit la solution à la température ambiante, et en atmosphère d'azote, tout en agitant vigoureuse-
<EMI ID=198.1>
suivies pendant 90 minutes de plus, après quoi, on ajoute 2,5
<EMI ID=199.1>
ge de réaction. On agite le mélange de réaction pendant 3 h. de plus à la température ordinaire et on dilue avec 120 ml. d'eau. On filtre le produit précipité, on le lave à fond avec de l'eau et on le sèche. On obtient 4,9 g. de 5(6)-propylthio-
<EMI ID=200.1>
Exemple 47..
On procède conformément aux exemples 45 ou 46, mais (au lieu de bromure de n-propyle), on utilise du bromure d'allyle, du bromure de propargyle, du chlorure de benzyle, du 4-nitio-
<EMI ID=201.1>
5(6)-(2,4-dinitrophénylthio)-benzimidazolyl-2-méthylcarbamate.
<EMI ID=202.1>
On met en suspension 4,4 g. de disulfure de 2-(méthoxycarbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 30 ml. d'alcool méthylique et l'on ajoute une solution de 1,12 g. d'hydroxyde de potassium dans 15 ml. d'alcool méthylique. A la solution ainsi obtenue, tout en agitant continuellement en atmosphère d'azote,
<EMI ID=203.1>
produit obtenu est identique à celui obtenu aux exemples 45 et
46.
Exemple 49.
On met en suspension 4,4 g. de disulfure de 2-(méthoxycarbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 30 ml. d'alcool méthylique et l'on ajoute en atmosphère d'azote une solution chau. de de 1,12 g. d'hydroxyde de potassium dans 15 ml. d'alcool méthylique. A la solution obtenue on ajoute 0,8 g. de borohydrure de sodium à la température ordinaire en 30-40 minutes. Après agitation pendant 30 minutes on ajoute 1,2 ml. d'acide acétique
<EMI ID=204.1>
d'alcool méthylique au mélange de réaction. On poursuit l'agitation pendant 2 heures de plus. Par la suite, on dilue le mélange avec 50 ml. d'eau et après repos durant un certain temps on filtre, lave et sèche le produit précipité. On obtient 3,9 g. de 5(6)-propylthio-benzimidazolyl-2-méthylcarbamate. Point
<EMI ID=205.1>
Exemple 50.
On met en suspension 2,2 g. de disulfure de 2-(méthoxycarbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 20 ml. d'alcool et l'on ajoute 1,2 ml. de triéthylamine, puis 0,8 g. de 2-mercaptoéthanol. On agite le mélange de réaction pendant 5 heures. Après cela, on ajoute une solution de 0,56 g. d'hydroxyde de
<EMI ID=206.1>
de propyle. On continue à agiter pendant 2 à 3 heures de plus
à la température ambiante. Finalement, on dilue le mélange avec
30 ml. d'eau et on filtre, lave et sèche le produit précipité. On obtient 1,4 (53 %) de 5(6)-propylthio-benzimidazolyl-2-mé-
<EMI ID=207.1>
carbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 100 ml. d'alcool chaud et à la suspension on ajoute une solution de 1,12 g. d'hy droxyde de potassium dans 15 ml. d'eau, puis on ajoute une so-lution de 12 g. de sulfure de sodium cristallisé dans 15 ml. d'eau, par portions en atmosphère d'azote, en 30-45 minutes. Par la suite, on ajoute une solution de chlorure de phényldiazonium préparée à partir de 1,9 g. d'aniline et tamponnée avec de l'acétate de sodium au mélange de réaction chaud en
10-15 minutes. Un moussage vigoureux commence, qui cesse après
15-20 minutes après l'addition. La valeur du pH du mélange est ajustée à 6,5 et le produit précipité est filtré, lavé et séché. On obtient 3,3 g. (60 %) de 5(6)-phénylthio-benzimidazo-
<EMI ID=208.1>
Exemple 52.
On dissout 2,2 g. de disulfure de 2-(méthoxycarbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 60 ml. d'acide acétique chaud
<EMI ID=209.1>
par portions. Après dissolution complète du zinc on évapore le mélange de réaction à siccité sous vide et l'on agite en a tmosphère d'azote pendant 1 heure avec une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium. On filtre le mélange de réaction et
à la solution alcoolique on ajoute 1,3 g. de bromure de propyle. On laisse le mélange de réaction reposer pendant 2 heures
à la température ordinaire,, après quoi, on le dilue avec de l'eau et l'on filtre, lave et sèche le produit précipité. On
<EMI ID=210.1>
g. d'hydroxyde de potassium et à la solution chaude, on ajoute
<EMI ID=211.1>
On fait bouillir vigoureusement le mélange de réaction pendant
45 minutes de plus, après quoi, on le filtre avec un filtre à pression en atmosphère d'azote. On refroidti la solution alcoolique à la température ambiante et l'on ajoute 1,3 g. de bromure de propyle. Après 3 heures, on dilue le mélange de réaction avec de l'eau, on filtre, lave et:sèche le produit préci-
<EMI ID=212.1>
tion alcoolique de bromure de cétyl-pyridinium (ou de chlorure d'hexadécyl-tributyl-phosphonium). On fait bouillir le mélange de réaction en atmosphère d'azote pendant 2 à 3 heures, après quoi, on le refroidit à la température ambiante et l'on ajoute
<EMI ID=213.1>
Exemples 55 à 66.
<EMI ID=214.1>
les matières premières suivantes, on prépare les composée sui-
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID = 1.1>
preparation and intermediates usable in their production.
The present invention relates to sulfur-containing benzimidazole derivatives, a process for their preparation and
to intermediaries that can be used for their production.
Most of the end products of the present invention
(formula I) are new compounds, never described in the literature. The compounds of formula I possess valuable anthelmintic properties and can be used in human and veterinary therapy as anthelmintic agents.
In formula I
<EMI ID = 2.1>
the various symbols have the following definition:
<EMI ID = 3.1>
R <2> is hydrogen, halogen, C1-6 alkyl. trifluoromethyl or a group of the formula -OR <3>.
<EMI ID = 4.1>
aryl or aralkyl, the aryl ring of the aryl or aralkyl group possibly being optionally substituted by one or more
<EMI ID = 5.1>
n represents 0, 1 or 2.
The term "lower alkyl group *, alone or in combinations such as alkoxy, alkylthio, etc., used in the specification, refers to straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 6, of
<EMI ID = 6.1>
n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl, etc.). The term "halogen atom" covers all four halogens.
<EMI ID = 7.1>
not straight or branched and is preferably allyl. The C3-6 alkynyl group may be straight chain or branched and represented
<EMI ID = 8.1>
read alone or in combinations such as aralkyl, represents a mono- or bicyclic aromatic ring (e.g. phenyl, naphthyl) which may optionally bear one or more of the conventional substituents of aromatic rings (e.g.
<EMI ID = 9.1>
Certain representatives of the compounds of formula I are disclosed in the prior art as anthelmintic agents
<EMI ID = 10.1>
It is known that a certain group of compounds of formula II:
<EMI ID = 11.1>
(which feels within the reach of the class of compounds of formula I
<EMI ID = 12.1>
benzene of formula III:
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
formula IV:
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
tional B):
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
Reaction scheme C.
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
The synthetic voice represented in the reaction diagram
<EMI ID = 25.1> toxic mercaptans with very bad odor (U.S. patents
<EMI ID = 26.1>
(1977)). For the reasons mentioned above, the compounds of formula III can only be obtained with mediocre yields.
Reaction scheme D provides the desired compounds of
<EMI ID = 27.1>
It has just been discovered that compounds of Formula I can be prepared by reducing the novel benzi midazole disulfides of Formula VI and if desired, subjecting the derivative.
<EMI ID = 28.1>
gene - la)
<EMI ID = 29.1>
to a selective substitution reaction * on the sulfur atom.
<EMI ID = 30.1>
re simple with very good returns.
In accordance with the present invention, a pro-
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
desires, to convert a compound of formula I thus obtained into its salt.
According to a preferred embodiment of the present process, a compound of formula VI is reacted with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride-aluminum chloride complex, borohydride.
<EMI ID = 34.1>
sodium in an anhydrous medium. As reaction medium, one can preferably use organic solvents such as dialkyl ethers, cyclic ethers (for example tetrahydrofuran, dioxane), dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide, diethylene glycol dimethyl ether, lower alcohols, etc.).
When using a sodium borohydride-aluminum chloride complex, the reaction can preferably be carried out.
<EMI ID = 35.1>
takes place at room temperature in 2 to 3 hours.
When using sodium borohydride, the reaction can be carried out, in addition to the above solvents, also in a mixture of water and a lower alkanol in the presence of an alkali hydroxide. The thiophenol derivative of formula Ia thus formed can either be isolated, or else directly covered in other compounds of formula I.
<EMI ID = 36.1> sodium powder at room temperature or by heating.
<EMI ID = 37.1>
compound of formula VI. If 4 equivalents of alkali are used, the dialali salt of the compound of formula la is obtained. The reaction mixture is then cidified and the compound can be isolated.
<EMI ID = 38.1>
Slowly of an acid (eg acetic acid) in the reaction mixture, a solution of the monoalkali salt of the compound of formula Ia is formed, which can be converted into other compounds of formula I directly, without insulation. Said reduction preferably can be carried out in liquid ammonia at a temperature between -20 ° C. and -40 * C. By evaporating the ammonia solvent, the alkali salt of the compounds of formula la is obtained
<EMI ID = 39.1>
very reactions.
Compounds of formula VI can also be reduced with inorganic reducing agents containing sulfur, such as sodium sulfide, sodium sulfite, sodium dithionite, sodium bisulfite and potassium pyrosulfite.
Sodium bisulfite and sodium dithionite have proven particularly well suited for this purpose. When these reducing agents are used, 2 to 2.6 moles of al- hydroxide are applied.
<EMI ID = 40.1>
hug and 2 to 2.2 moles of the reducing agent per mole, / a raw material of formula VI. The reduction can preferably be carried out in alcoholic solution and / or in dimethylforma-;
<EMI ID = 41.1>
isolated or directly converted into other compounds of formula I.
As reducing agents, it is also possible to use organic sulfur compounds (for example mercapto-ethanol or amino-imino-methane-sulfinic acid). The solution-, or suspension of the starting material of formula VI in an organic solvent (for example a lower alkanol or dimethylformamide) is reacted with 1 to 3 equivalents of mercapto-
<EMI ID = 42.1>
triethylamine). The compounds of formula Ia thus formed are either converted directly into another compound of formula
<EMI ID = 43.1>
When amino-imino-methane-sulfinic acid is used as a reducing agent, the solution or suspension is reacted.
<EMI ID = 44.1>
aqueous cali and alcohol or a dipolar aprotic solvent (in the latter case a phase transfer catalyst is added, e.g. cetyl-pyridinium bromide, chloride
<EMI ID = 45.1>
This can also be done by performing a reduction with glucose. As a solvent or diluent, a mixture of water and lower alcohols or dimethylformamide can be used. Reduction takes place at room temperature over 5-10 hours. We
<EMI ID = 46.1>
strong agitation in the presence of a phase transfer catalyst. This can significantly shorten the reaction time.
<EMI ID = 47.1>
Materials of formula VI can also be accomplished with metals in an acidic medium. As metals, zinc, tin, iron or aluminum are preferably used. One can preferably proceed by using metal salts of variable valence in which the metal is in a lower oxidation state (for example stannous (II) chloride, titanium (III) chloride), in an acidic medium. The appropriate pH value can be set by
<EMI ID = 48.1>
water or sulfuric acid. As the reaction medium, water and / or water-miscible organic solvents (for example alkanols, glycols, dimethylformamide,
<EMI ID = 49.1>
particularly at the boiling point of the reaction mixture. According to a preferred embodiment of the latter method, acetic acid is used, which serves both as a solvent and for adjusting the pH value.
According to another method, a solution of a compound of formula VI in the mixture of a mineral acid and an alkanol or in dimethylformamide is passed through a Jones reducing agent amalgamated with zinc. As mineral acid, it is especially possible to use hydrochloric acid or acid
<EMI ID = 50.1>
Before, or diluent, lower alkanols miscible with water (eg methanol, ethanol or isopropanol) can be used.
<EMI ID = 51.1>
these and can also be performed very quickly at room temperature.
According to a preferred embodiment of the abovementioned reduction methods, it is possible to operate in an inert atmosphere, in particular in nitrogen. If the reaction is carried out in a heterogeneous system, it is expedient to use a phase transfer catalyst.
The compounds of formula Ia thus obtained can be optionally converted into the thioethers of formula I, in <EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
compound of formula Ic:
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
or a compound of formula Id;
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
are hydrogen, with chlorobenzene or broaobenzene, formulas in which
<EMI ID = 62.1>
the or a group of formula -S (0) -R,
<EMI ID = 63.1>
Compound Ia is first converted to its alkali salt by dissolving or suspending in an organic solvent and adding an equivalent amount of alkali hydroxide
(sodium or potassium hydroxide). The solution of this alkali salt, or that of an alkali salt of a compound of formula Ia directly formed during one of the reduction methods described above, is reacted with a compound of formula
<EMI ID = 64.1>
11'en targets (eg methanol, ethanol and / or dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide). Compounds of formula Ib are thus obtained.
Thioethers of formula Ic can be prepared by reacting a compound of formula Ia with a compound of for-
<EMI ID = 65.1>
verti in its salt as described above. The reaction takes place at room temperature within a few hours. The reagents are used in an equimolar amount. As the reaction medium, it is preferably possible to use water and / or lower alkanols. or dissethylformamide.
Compounds of formula Id can be prepared by reacting the alkali salt of a compound of formula Ia, prepared
<EMI ID = 66.1>
preferably proceed by pouring in the solution of the diazo-
<EMI ID = 67.1>
calin of a compound of formula la in a lower alkanol or in a mixture of water and a lower alkanol, or respectively in water, a lower alkanol and dimethylformamide, at the boiling point. The reaction mixture is diluted with water if necessary, after which the compound is recovered.
of formula Id by filtration or extraction. The reaction can optionally be carried out in the presence of powdered copper.
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
if the alkali salt of a compound of formula la is reacted with
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
than
<EMI ID = 72.1>
inert atmosphere preferably under nitrogen. The heterogeneous system reactions are expeditiously carried out in the presence of a phase transfer catalyst, in order to shorten the reaction time and increase the yield. For this purpose, both phosphonium and ammonium transfer agents can be readily used, which are generally used in chemistry.
In accordance with another feature of the present invention, new compounds of formula I and their
<EMI ID = 73.1>
uncomfortable).
A preferred subclass of compounds of formula 1 is
<EMI ID = 74.1>
preferably methyl, ethyl or n-propyl, allyl, propinyl,
<EMI ID = 75.1>
chlorine, bromine or fluorine, lower alkoxy, preferably methoxy, lower alkyl, preferably methyl, or trifluoromethyl.
Particularly preferred representatives of the compounds of formula I are the following derivatives:
<EMI ID = 76.1> comprising as active ingredient a compound of formula I (in
<EMI ID = 77.1>
mixing with suitable inert and non-toxic vehicles or diluents, solid or liquid.
The compounds of formula 1 possess valuable anthelmintic properties and can be used in human and veterinary therapy as an anthelmintic agent. The novel compounds of formula 1 and their salts are formulated with a non-toxic veterinary or animal feed vehicle to form a customary anthelmintic composition. The carrier may be a standard animal feed composition based on a food vehicle or orally ingestible container for the active ingredient, for example a hard or soft gelatin capsule. It can also be a pharmaceutically acceptable diulant or excipient of the kind normally used in the production of medicaments (eg starch, lactose, sucrose, calcium phosphate, gelatin, talc, magnesium stearate, dextrin, agar-agar, etc. .).
As the liquid vehicle, for example, peanut oil, olive oil, sesame oil and water can be used.
A wide variety of pharmaceutical and veterinary forms can be employed. Thus, if a solid carrier is used, the composition can be converted into tablets, placed in a hard gelatin capsule, formulated as a block of salt, as a powder for purging or gavage use, whole food. or other conventional formulation. The essays
<EMI ID = 78.1>
oral treatment (eg solution, emulsion, suspension in eu. or edible oil). The administration can also be performed in forms like a big pill; a tablet, a purge, a cover fertilizer, etc.
The anthelmintic compositions of the present invention are produced by conventional methods by mixing the active ingredient or its salt with suitable inert solid or liquid vehicles or diluents.
The salts of the compounds of formula I are pharmaceutically acceptable salts.
The dosage of the active ingredient can vary within wide limits depending on various factors (e.g. the seriousness of the infection, the condition and weight of the host, etc .; and can generally be between about 0.5 mg / kg and 150 mg / kg, preferably 2-20 mg / kg body weight / dose The content of daily active ingredient can be administered at once
or in several doses.
The raw materials of formula VI and their salts are new compounds. In accordance with another feature of the present invention, novel compounds of the for-
<EMI ID = 79.1>
The compounds of the formula VI can be used as an intermediate * in the preparation of the anthelaint compounds of the formula I, while, on the other hand, they themselves possess fungicidal and anthelmintic properties and can be employed in agriculture as fungicides. and in pharmacies as anthelmintics.
The preferred class of compounds of formula VI are those derivatives in which R is hydrogen or methoxycarbonyl-;
<EMI ID = 80.1>
phenyl or benzyl.
particularly useful intermediates of formula VI are the following derivatives:
bis- (2-amino-benzylimidazol-5-yl) disulfide,
bis- (2-Amino-6-methyl-benzimidazol-5-yl6) disulfide, bis- (2-amino-6-butyl-benzimidazol-5-yl) disulfide, bis- (2-amino-6) disulfide -bromo-benzimidazol-5-yl), bis- (2-amino-6-chloro-benzimidazol-5-yl) disulfide, bis- (2-amino-6-fluoro-benzimidazol-5-yl) disulfide, bis- (2-amino-6-trifluoromethyl-benzimidazole-5- disulfide
<EMI ID = 81.1>
bis- (2-Amino-6-methoxy-benzimidazol-5-yl) disulfide, bis- (2-amino-6-phenyloxy-benzimidazol-5-yl) disulfide, bis- (2-amino-6) disulfide -benzyloxy-benzimidazol-5-yl), bis- (2-methoxycarbonylamino-benzimidazol-5-yl) disulfide, bis- (2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzimidazo- disulfide)
le-5-yle),
<EMI ID = 82.1>
5-yle),
bis- (2-methoxycarbonylamino-6-chloro-benzimidazole disulfide.
5-yle),
<EMI ID = 83.1>
sole-5-yl).
Compounds of formula VI can be prepared as follows: a) For the preparation of compounds of formula VI in which
<EMI ID = 84.1>
the VII:
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
with cyanamide or cyanogen bromide, or b) for the preparation of compounds of formula VI in which
H <1> is a group of formula -COOR5 and R5 is as indicated above, a compound of formula VII is reacted with
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
(formulas in which R5 is as indicated above) or
<EMI ID = 89.1>
hydrogen, with an agent suitable for the introduction of the group of formula -COOR5, such as for example a compound of
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
or formula IV:
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
halogen), and if desired, a compound of formula V thus obtained is converted into its salt or it is released at
<EMI ID = 94.1> In accordance with one embodiment of method a), a compound of formula VII is reacted with cyanamids. The reaction is carried out in the presence of a mineral acid (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid) in an aqueous medium. Subsequently, the reaction mixture is treated with an inorganic base (eg sodium or potassium hydroxide) or an alkali carbonate (eg sodium or potassium carbonate) and the sodium disulfide is isolated. bis- (2-aminobenzimidazolyl) of formula VIa:
<EMI ID = 95.1>
According to a further embodiment of method a), a compound of formula VII is reacted with cyanogen bromide in a lower alkanol (eg methanol, ethanol, propanol, isopropanol, preferably in
<EMI ID = 96.1>
(eg sodium or potassium hydroxide) or an alkali carbonate (eg sodium or potassium carbonate) to obtain a compound of formula Via.
In accordance with one embodiment of method b) of the present process, a compound of formula VII is reacted with an isothiourea derivative of formula III. The process is preferably carried out by heating the components in a protic solvent in the presence of an acid. As the reaction medium, water or organic solvents or a mixture of water and an organic solvent (for example a water-ethanol mixture) can be used. The reaction is preferably carried out at a pH value of 3 to 6, particularly in a range of 3.5 to
5. The pH is adjusted with a mineral acid (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid) or an organic acid, eg formic acid, acetic acid, propionic acid, etc., preferably acetic acid. The reaction temperature is preferably 50 to 100 [deg.] C., And one can advantageously operate at the boiling point of the mixture
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
In accordance with another embodiment of method b), a compound of formula VII is reacted with a
<EMI ID = 99.1>
agent capable of introducing a carbalkoxy group. The reaction is preferably carried out in a basic organic solvent.
<EMI ID = 100.1>
agent capable of introducing a carbalkoxy group one can use the agents generally employed for this purpose (for example <EMI ID = 101.1>
Compounds of formula Via can also be converted into the corresponding compounds of formula VIb by reacting them with a dialkyl carbonate of formula IV
in the presence of an equimolar amount of an alkaline alcoholate. Preferably an alkanol may be used as the solvent. Preferably, this can be done using the reaction medium.
<EMI ID = 102.1>
late alkaline. The reaction temperature is 20-120 ° C, preferably at the boiling point of the alcoholic solvent used.
It is obvious to those skilled in the art that the compounds appearing in the examples can be designated by two ma- <EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
amino-benzimidazol-5-yl) may also be called bis- (2-methoxycarbonylamino-benzimidazol-6-yl) disulfide.
According to another feature of the present invention
<EMI ID = 105.1>
a process for the preparation thereof. The compounds of formula VII can be used on the one hand as intermediates in the preparation of anthelmintic agents of formula 1 while, on the other hand, they have valuable fungicidal and anthelaintic properties and can be used as fungicides in agriculture and as anthelmintic in pharmacy.
All compounds of formula VII are new to the former
<EMI ID = 106.1>
prior a very complicated and detailed synthesis in 7 steps is disclosed for the preparation of this compound, in
<EMI ID = 107.1>
protected by introducing an acetyl group, the product is subjected to nitration and hydrolysis, after which the product obtained is converted into a disulfide, which is then cleaved into 2-amino-4-mercapto-aniline and finally it is obtained. forms a disul-
<EMI ID = 108.1>
Due to the complicated stages and low yield, this process is not suitable for industrial scale production.
<EMI ID = 109.1>
hydrogen, is only known as a laboratory product of theoretical interest.
The compounds of formula VII have been found to be valuable intermediates in the preparation of biologically active derivatives by further reactions of the active amino groups. They are therefore suitable for the preparation of various heterocyclic compounds, for example dibenzimidaxolyl disulfide derivatives. The following preparation of compounds of formula VII can be easily carried out on an industrial scale. Virtually no by-products are formed.
Compounds of formula VII can be prepared by
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
The reaction can be carried out preferably by heating the starting material of formula XVI in a suitable solvent in the presence of a catalyst.
As solvent, it is possible to use water or lower alkanols (for example methanol, ethanol, propanol) or a mixture of water and the aforementioned alkanols. The catalyst can be an inorganic base (preferably sodium hydroxide;
potassium hydroxide), an alkali carbonate (eg sodium carbonate, potassium carbonate), or, preferably, ammonium hydroxide.
One can proceed in particular preferably by heating
<EMI ID = 112.1>
takes place in 1 to 5 hours, preferably in 3 hours.
According to another embodiment of this pro-
<EMI ID = 113.1>
lower alkanofque acid (eg acetic acid) and a tertiary amine (eg triethylamine, dimethylaniline, pyridine).
A particularly preferred class of compounds is
<EMI ID = 114.1>
which is methyl, benzyl or phenyl.
Particularly preferred representatives of the compounds of formula VII are the following compounds
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
their salts and a process for their preparation.
<EMI ID = 117.1>
hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy, aryloxy or aralkoxy.
<EMI ID = 118.1>
by reacting a compound of formula XVIII:
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
an agent capable of introducing a thiocyanato group (SCN) in an anhydrous medium and, if desired, by converting a compound
<EMI ID = 121.1>
from its salt.
The compounds of formula XVII are useful intermediates which can be used in the preparation of biologically active compounds, particularly pharmaceuticals and agricultural products, such as pesticides, for example fungicides.
<EMI ID = 122.1>
guer its physical constants (Hungarian patent application n [deg.] SI-1367). According to the known process, 1-amino-
<EMI ID = 123.1>
is a compound which is difficult to obtain on an industrial scale, with stannous (II) chloride at -40 [deg.] C. (Reaction scheme E.)
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
ammonium in aqueous acetic acid. However, the authors state that this method does not lead to the result. desired when using oxidation sensitive diamino-benzene derivatives (such as p-phenylene diamine). A recently published summary monograph on thiocyanation is silent as to the thiocyanation of these diamino-ben- derivatives.
<EMI ID = 126.1>
Surprisingly, it was discovered that derivatives of
<EMI ID = 127.1>
res with excellent yields from the compounds of formula IVIII by direct thiocyanation in a moderately acid anhydrous medium.
According to the process of the present invention, there may be used as thiocyanating agent preferably
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
of alkali metal, an alkaline earth metal atom or an a to-
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
re simple, with excellent yields and with a high degree of purity.
Preferably, this can be done by preparing the active thiocyanating agent in advance and adding it to the solution of the starting material of formula XVIII. The active thiocyanating agent can also be prepared by reacting a compound of formula XIX with an oxidizing agent. In this reaction, both inorganic and organic oxidizing agents can be used. Among the oxidizing agents, it is possible to use, for example, N-halogenated organic compounds such as chloramine T,
<EMI ID = 133.1>
example of hydrogen peroxide, alkali hypochlorites, alkali bromatea, alkali iodates, heavy metal ions in an appropriate oxidized state, for example lead, manganese and chromium ions; in addition, silver oxide and elemental halogens such as chlorine and bromine.
supra It is also possible to proceed by adding the oxidizing agent / at an appropriate rate to the solution of the compounds of formulas XVIII
<EMI ID = 134.1>
Less preferred embodiment of the method is, however.
According to a particularly preferred embodiment of the present process, the oxidizing agent or its solution is added at a suitable rate to the solution of a compound of for-
<EMI ID = 135.1>
is an ammonium, sodium or potassium ion, preferably an ammonium ion. Preferably, an elemental halogen can be used, particularly bromine or chlorine.
As the reaction medium, organic solvents in which the components are readily soluble can be used, such as dipolar aprotic solvents (eg, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, lower fatty acids, esters of alcohols formed from acetic acid or formic acid and alkanols having 1 to 4 carbon atoms It is preferred to use methanol or ethanol, in which
<EMI ID = 136.1>
Methanol is found to give the best results. In the case of the preparation of compounds of formula XVII where R <2> <1> is amino and R <2> <2> is alkyl, alkoxy, aryloxy or aralkoxy, the reaction is carried out with the addition of an acid. For this purpose, organic acids can be very advantageously used, which also act as a solvent (eg acetic acid or formic acid). Particularly preferably, it is possible to proceed using methanol or ethanol as
and
solvent / by adding 0 to 2 moles of acetic acid - based on the diamino-benzene derivative of formula XVIII - to the reaction mixture.
The reaction temperature depends on the solvent and the
<EMI ID = 137.1>
The process can be carried out particularly advantageously by reacting a compound of formula XVIII in a mixture of methanol and acetic acid at a temperature.
<EMI ID = 138.1>
formed from ammonium thiocyanate and elemental bromine or chlorine.
The aforementioned new process opens a new path in the synthesis of sulfur-containing diamino-benzene derivatives. The process is very simple, the raw materials are inexpensive and readily available in large quantities and the
desired
diamino-thiocyanato-benzene derivatives are obtained in one stage with excellent yields.
It is obvious to those skilled in the art that the numbering of the substituents can begin with either amino group. Thus, 1,2-diamino-4-chloro-5-thiocyanato-benzene can be referred to as 1,2-diamino-4-thiocyanato-5-chloro-benzene as well.
<EMI ID = 139.1>
Preferred representatives of the compounds of formula XVII are the following derivatives
<EMI ID = 140.1>
1,2-diamino-4-phenoxy-5-thiocyanato-benzene,
<EMI ID = 141.1>
therefore be prepared from diaminobenzene derivatives of formula XVIII by the following series of reactions: reaction
<EMI ID = 142.1>
lower coyl, lower alkoxy, aryloxy or aralkoxy) with an agent capable of introducing a thiocyanato group (SCN), then
<EMI ID = 143.1>
R <2> has the same meaning as indicated in claim 1), then reaction of compound of formula VII thus formed (in which R <2> has the same meaning as indicated in claim 1) (with cyanamide , cyanogen bromide or a
<EMI ID = 144.1>
defined in claim 1) and, if desired, reaction
<EMI ID = 145.1>
defined above and 1 is halogen) to give a compound
<EMI ID = 146.1>
is as defined above).
A compound of formula 'VI is then subjected to reduction.
<EMI ID = 147.1>
hydrogen) and, if desired, converting a compound of <EMI ID = 148.1>
In accordance with a particularly preferred aspect of the present invention, there is provided a novel method of preparation.
<EMI ID = 149.1>
react o-phenylene diamine with an agent capable of introducing a thiocyanato group (SON), to heat the compound of
<EMI ID = 150.1>
ne), in reacting the compound of formula VII thus obtained
<EMI ID = 151.1>
cyanamide or cyanogen bromide, the product thus obtained is reacted with a compound of formula XIV or XV (in
<EMI ID = 152.1>
propylation.
Further details of the present invention will be provided in the examples, without limiting the scope of the present invention to these examples.
example 1.
<EMI ID = 153.1>
Ammonium thiocyanate in a mixture of 80 ml. methyl alcohol and 10 ml. of acetic acid and added to the
<EMI ID = 154.1>
6.5 ml. of bromine in 20 ml. methyl alcohol while agi- <EMI ID = 155.1>
stirring until reaction is complete (5 to 30 min.).
The end point of the reaction is determined by chromatographic analysis on a thin layer (layer: Polyram Sil. G, Macherey Nagel Co .; development with a solution of ethyl benzene acetate-methanolic solution of ammonium hydroxide
<EMI ID = 156.1>
When the reaction is finished, the mixture is poured into water and the acid is neutralized by adding 20% ammonium hydroxide solution, pH value 7-7.5. The precipitated crystalline 1,2-diamino-4-thiocyanato-benzene is filtered off. Weight
<EMI ID = 157.1>
from benzene).
Example 2.
<EMI ID = 158.1>
with vigorous stirring over 30 to 60 minutes. The end point of the reaction is determined by the method given in example 1. After pouring the mixture into water and adjusting the pH value, the product is isolated by extraction with chloroform. After drying and evaporation of the solvent, one obtains
<EMI ID = 159.1>
from benzene).
Example 3.
15.9 g are added dropwise. of bromine while stirring in a solution of 20 g. of potassium thiocyanate in 100 ml. methyl alcohol at a temperature of -10 ° C.
<EMI ID = 160.1> mixture of acetic acid-methyl alcohol 1: 1, while stirring
at a temperature of 5-10 [deg.] C. Working up the reaction mixture as shown in Example 1 affords 1,2-diamino-4-thiocya nato-benzene, melting at 123 ° C.
Example 4.
Has a solution of 14.2 g. of 4 (5) -chloro-o-phenylene di-
<EMI ID = 161.1>
Methyl cool is added 5 ml. of acetic acid, after which a solution of 7.2 ml is added. of bromine in 20 ml. methyl alcohol at a temperature of 15-17 * C, in 30-60 minutes.
The mixture is diluted with water and after adjustment
<EMI ID = 162.1>
methyl cool and 15 ml. of acetic acid, a solution of 6.5 ml is added dropwise. of bromine in 20 ml. methyl alcohol in 40-60 minutes at a temperature of 5-10 [deg.] C. Treatment of the reaction mixture as indicated in Example 1
<EMI ID = 163.1>
114 [deg.] C.
Example 6.
21.4 g are dissolved. of 4 (5) -benzyloxy-o-pyenylene diamine and 50 g. of potassium thiocyanate in a mixture of 100 ml. methyl alcohol and 20 ml. of acetic acid and to the solution obtained a solution of 6.5 ml is added. of bromine in 30 ml. methyl alcohol at a temperature of 5-10 * 0. in 30-60 minutes. Treatment of the mixture as described in
<EMI ID = 164.1>
benzene.
Example 7.
Has a solution of 10.8 g. p-phenylene diamine and
38 g. of ammonium thiocyanate in 100 ml. of methyl alcohol and 15 ml * of acetic acid, a solution of 6.5 ml is added. of bromine in 25 ml. methyl alcohol while agi-
<EMI ID = 165.1>
reaction as indicated in Example 1 gives 1,4-diamino-2thiocyanato-benzene.
Example 8.
Analogously to the process described in Examples 1 to 3, the following compounds are prepared:
<EMI ID = 166.1>
156 [deg.] C.,
1,2-diamino-4-n-butyl-5-thiocyanato-benzene, m.p. 109-110 [deg.] C.
<EMI ID = 167.1>
22.0 g are dissolved. of 1,2-diamino-4-thiocyanato-benzene in 100 ml. methyl alcohol and to the solution is added
<EMI ID = 168.1>
ml. of water. The mixture is maintained at a temperature of 80-850 ° C. for 3 to 4 hours. The end point of the reaction is determined by thin layer chromatographic analysis (layer: Macherey-Nagel Polygram Sil. G. Development with benzene-
<EMI ID = 169.1>
Developer: iodine Rf 0.48).
The reaction being finished, the mixture is cooled, left to stand overnight in a cooler, the precipitated product is filtered, washed with water and dried. 16.1 g are obtained. of 3,3 ', 4,4'-tetramino-diphenyl disulfide (rende-
<EMI ID = 170.1>
Example 10.
16.5 g are dissolved. of 1,2-diamino-4-thiocyanato-benzene in 20 ml. of acetic acid and after addition of 4 g. of pyridine as a catalyst, the reaction mixture is boiled. The end point of the reaction is determined by thin layer chromatographic analysis (cf. Example 1). The mixture is poured into 200 g. of ice water, after which it is alkalized to
<EMI ID = 171.1>
After standing for 1/2 hour, the product is filtered, washed with water and dried. We obtain 11.1 g. (yield
81%) of 3,3 ', 4,4'-tetramino-diphenyl disulfide. P.F. 161-
162 [deg.] C.
Example 11.
The procedure is the same as in Examples 9 or 10, with the difference that instead of 1,2-diamino-4-thiocyanatobenzene, an equivalent amount of a compound of
<EMI ID = 172.1>
In this way, the following compounds of general formula VII are prepared:
<EMI ID = 173.1> <EMI ID = 174.1>
2,2'-Diphenoxy-4,4 ', 5,5'-tetramino-diphenyl disulfide, 2,2'-dibenzyloxy-4,4', 5,5'-tetramino-diphenyl disulfide.
Example 12.
<EMI ID = 175.1>
acetic, the mixture is boiled until the evolution of methylnercaptan ceases (about 3 hours), after which the precipitated bis- (2-methoxycarbonyl-benzimidazol-5-yl) disulfide is filtered, washed and dried. 4.2 g are obtained. of product - 95% -, melting point 32O ° C. (decomposition).
Example 13.
<EMI ID = 176.1>
thyle in 30-45 minutes. The mixture was stirred, weighing an additional 1/2 hour, then added to a solution of 13.9 g. of disul-
<EMI ID = 177.1>
75% by volume. The reaction mixture is boiled and the pH value is maintained between 3 and 4 by adding a certain amount of concentrated hydrochloric acid at intervals. After boiling for 90 minutes, the mixture is cooled to room temperature and the precipitated product is isolated by filtration. 19.0 g is obtained. bis (2-methoxycarbo- disulfide
<EMI ID = 178.1>
tion.) <EMI ID = 179.1>
The procedure of Examples 12 and 13 is carried out using the following o-phenylene diamine derivatives:
<EMI ID = 180.1>
Example 23.
2.78 g are dissolved. of 3,3 ', 4,4'-tetraminodiphenyl disulfide in 70 ml. alcohol and add to the solution
<EMI ID = 181.1>
The mixture was allowed to stand overnight, after which the alcohol was distilled off and the residue dissolved in water, basifying with sodium hydroxide. 3.0 g are obtained. (90%) bis (2-amino-benzimidazol-5-yl) disulfide, melting at 245 ° C., With decomposition.
Example 24.
<EMI ID = 182.1>
in 1 ml. of water. The reaction mixture is maintained for
60 minutes at a temperature of 100 * Ce 0.9 g is added. sodium hydroxide in the form of a 40% solution; until the evolution of ammonia has ceased, the mixture is heated to a temperature of 100 ° C. After cooling, the bis (2-amino-benzimidazol-5-yme) disulfide is precipitated.
<EMI ID = 183.1>
tion).
Examples 25 to 33.
The procedure of Examples 23 or 24 is carried out using the following derivatives of o-phenylene diamine;
<EMI ID = 184.1>
2,2'-dibutyl-4,4 ', 5,5'-tetramino-diphenyl disulfide, 2,2'-dibromo-4,4'-5,5'-tetramino-diphenyl disulfide,
<EMI ID = 185.1>
diphenyls <EMI ID = 186.1>
The following products are obtained:
bis (2-amino-6-methyl-benzimidazol-5-yl) disulfide, bis (2-amino-6-butyl-benzimidazol-5-yl) disulfide, bis (2-amino-6-bromo- disulfide) benzimidazol-5-yl),
<EMI ID = 187.1>
bis (2-amino-6-fluoro-benzimidazol-5-yl) disulfide, bis (2-amino-6-trifluoromethyl-benzimidazol-5-yl) disulfide, bis (2-amino-6-methoxy- disulfide) benzimidazol-5-yl), bis (2-amino-6-phenoxy-benzimidazol-5-yl) disulfide, bia (2-amino-6-benzyloxy-benzimidazol-5-yl) disulfide.
Example 34.
3.32 g are dissolved. of bis (2-amino-benzimidazol-5-yl) disulfide in 300 ml. of pyridine and added while cooling 2.0 g. of methyl chloroformate. The mixture is allowed to stand overnight, after which it is heated in a hot water bath for 90 to 120 minutes. The pyridine is distilled off in vacuo and water is poured over the residue, filtered off.
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
tion).
Example 35.
<EMI ID = 190.1>
zole - 5-yl) in 30 ml * of methyl alcohol and the solution
<EMI ID = 191.1>
Read the mixture for 1 hour. Subsequently, the reaction mixture is acidified with acetic acid (pH value between 5.5 and 6) and the bis- disulfide is filtered off.
<EMI ID = 192.1>
Examples 36 to 44.
The procedure of Examples 34 or
35 using the following bis (2 amino-benzimidazole-5-yl) disulfide derivatives:
<EMI ID = 193.1> <EMI ID = 194.1>
Example 45.
<EMI ID = 195.1>
amino) -benzimidazole-5 (6) -yl in 800 ml. of hexamethylphosphoramide and while stirring vigorously, add in
<EMI ID = 196.1>
at a temperature of 20-25 [deg.] C. After addition of the first parts of reducing agent, the slightly yellowish color
of the solution turns brown.
After 2 hours, a solution of 24.6 g is added. of propyl bromide in 600 ml. of anhydrous alcohol and the reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for an additional 3 hours at room temperature. Subsequently, the mixture is diluted with 1 liter of water and the precipitated product is filtered, washed with water and recrystallized from n-propanol. 40.7 g are obtained. (77%) of 5 (6) -propylthio-benzi- =
<EMI ID = 197.1>
hot, after which, the solution is cooled to room temperature, and under a nitrogen atmosphere, with vigorous stirring.
<EMI ID = 198.1>
followed for another 90 minutes, after which, 2.5
<EMI ID = 199.1>
reaction age. The reaction mixture is stirred for 3 h. more at room temperature and diluted with 120 ml. of water. The precipitated product is filtered, washed thoroughly with water and dried. 4.9 g are obtained. of 5 (6) -propylthio-
<EMI ID = 200.1>
Example 47 ..
The procedure is carried out according to Examples 45 or 46, but (instead of n-propyl bromide) allyl bromide, propargyl bromide, benzyl chloride, 4-nitio-
<EMI ID = 201.1>
5 (6) - (2,4-dinitrophenylthio) -benzimidazolyl-2-methylcarbamate.
<EMI ID = 202.1>
4.4 g are suspended. of 2- (methoxycarbonylamino) -benzimidazole-5 (6) -yl disulfide in 30 ml. methyl alcohol and a solution of 1.12 g. of potassium hydroxide in 15 ml. methyl alcohol. To the solution thus obtained, while stirring continuously in a nitrogen atmosphere,
<EMI ID = 203.1>
product obtained is identical to that obtained in Examples 45 and
46.
Example 49.
4.4 g are suspended. of 2- (methoxycarbonylamino) -benzimidazole-5 (6) -yl disulfide in 30 ml. methyl alcohol and a hot solution is added in a nitrogen atmosphere. of 1.12 g. of potassium hydroxide in 15 ml. methyl alcohol. 0.8 g is added to the solution obtained. of sodium borohydride at room temperature in 30-40 minutes. After stirring for 30 minutes, 1.2 ml are added. acetic acid
<EMI ID = 204.1>
methyl alcohol to the reaction mixture. Stirring is continued for 2 more hours. Subsequently, the mixture is diluted with 50 ml. of water and after standing for a while filtered, washed and dried the precipitated product. 3.9 g are obtained. of 5 (6) -propylthio-benzimidazolyl-2-methylcarbamate. Point
<EMI ID = 205.1>
Example 50.
2.2 g are suspended. of 2- (methoxycarbonylamino) -benzimidazole-5 (6) -yl disulfide in 20 ml. alcohol and 1.2 ml are added. of triethylamine, then 0.8 g. of 2-mercaptoethanol. The reaction mixture is stirred for 5 hours. After that, a solution of 0.56 g is added. hydroxide
<EMI ID = 206.1>
propyl. Continue stirring for 2 to 3 more hours
at room temperature. Finally, the mixture is diluted with
30 ml. of water and the precipitated product is filtered, washed and dried. 1.4 (53%) of 5 (6) -propylthio-benzimidazolyl-2-me-
<EMI ID = 207.1>
carbonylamino) -benzimidazole-5 (6) -yl in 100 ml. of hot alcohol and a solution of 1.12 g is added to the suspension. of potassium hydroxide in 15 ml. of water, then a so-lution of 12 g is added. of sodium sulphide crystallized in 15 ml. of water, in portions in a nitrogen atmosphere, over 30-45 minutes. Subsequently, a solution of phenyldiazonium chloride prepared from 1.9 g is added. of aniline and buffered with sodium acetate to the hot reaction mixture in
10-15 minutes. A vigorous foaming begins, which ends after
15-20 minutes after addition. The pH value of the mixture is adjusted to 6.5 and the precipitated product is filtered off, washed and dried. 3.3 g are obtained. (60%) of 5 (6) -phenylthio-benzimidazo-
<EMI ID = 208.1>
Example 52.
2.2 g are dissolved. of 2- (methoxycarbonylamino) -benzimidazole-5 (6) -yl disulfide in 60 ml. hot acetic acid
<EMI ID = 209.1>
in portions. After complete dissolution of the zinc, the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and stirred in a nitrogen atmosphere for 1 hour with an alcoholic solution of potassium hydroxide. The reaction mixture is filtered and
1.3 g are added to the alcoholic solution. propyl bromide. The reaction mixture is allowed to stand for 2 hours.
at room temperature, after which it is diluted with water and the precipitated product is filtered, washed and dried. We
<EMI ID = 210.1>
g. of potassium hydroxide and to the hot solution is added
<EMI ID = 211.1>
The reaction mixture is boiled vigorously for
A further 45 minutes, after which it is filtered with a pressure filter under a nitrogen atmosphere. The alcoholic solution is cooled to room temperature and 1.3 g is added. propyl bromide. After 3 hours, the reaction mixture is diluted with water, filtered, washed and: dried the precise product.
<EMI ID = 212.1>
alcoholic tion of cetyl-pyridinium bromide (or hexadecyl-tributyl-phosphonium chloride). The reaction mixture is boiled in a nitrogen atmosphere for 2-3 hours, after which it is cooled to room temperature and added.
<EMI ID = 213.1>
Examples 55 to 66.
<EMI ID = 214.1>
the following raw materials, the following compounds are prepared
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>