<EMI ID=1.1>
la présente invention concerne de nouveaux acides picoliniques utiles substitués en position 5 et leurs sels, de même que des esters picoliniques substitués en position 5 et des amides d'acides picoliniques substitués en position 5, un procéd de préparation de ces composés, de même que des compositions pharmaceutiques en contenant.
La présente invention concerne de nouveaux composés utiles, des esters 5-indanyliques d'acides 5-alcoxy-picolinique un procédé de préparation de ces composés, de même que des compositions pharmaceutiques en contenant.
On sait que l'hypertension s'accompagne souvent d'apoplexie, de troubles cardiaques, etc., si bien qu'il est nécessaire d'entreprendre des recherches poussées en vue de trouver de nouveaux agents anti-hypertensifs utiles.
On sait que l'acide fusarique (acide 5-n-butyipicol nique) est un agent anti-hypertensif utile (voir "Jap. J. Pharm col.", volume 25, 188 (1975" ; toutefois, l'acide fusarique co porte un groupe butyle en position 5 de la fraction d'acide pic linique et il a une faible valeur DL-- (= dose létale à 50%). En conséquence, il est souhaitable de trouver un meilleur agent anti-hypertensif.
Dans le Brevet Britannique n[deg.] 1.502.055, il est sti pulé que l'on peut utiliser un acide 2(lH)-pyridone-6-carboxyli substitué en position 3 comme agent anti-hypertensif, mais son activité anti-hypertensive (c'est-à-dire la réduction maximale la pression sanguine) est médiocre, si bien qu'il est souhaitab de trouver une amélioration.
La Demanderesse a déjà effectué la synthèse d'acide 5-alcoxy-picoliniques et elle les a évalués en tant qu'agents anti-hypertensifs (comme décrit dans la demande de Brevet Japonais n[deg.] 116641/1976 correspondant à la demande de Brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 838.180 déposée le 30 septembre 1977). On a trouvé que les composés de la présente invention exerçaien une activité anti-hypertensive égale ou supérieure à celle des acides 5-alcoxy-picoliniques décrits dans la demande de Brevet Japonais n[deg.] 116641/1976, tout en ayant une toxicité inférieure à celle de ces acides, si bien que les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement de l'hypertension.
Un objet principal de la présente invention est de fournir un nouveau groupe d'agents anti-hypertensifs.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un nouveau groupe d'agents anti-hypertensifs moins toxiques que les acides 5-alcoxy-picoliniques, mais d'une activité anti-hypertensive égale ou supérieure à celle de ces acides.
Un autre objet de la présente invention est de fournir de nouveaux procédés pour la préparation de ces agents antihypertensifs.
En conséquence, la présente invention fournit des
<EMI ID=2.1>
dérivés répondant à la formule (I) :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R- représente un groupe alkyle substitué par un halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de
carbone ou un groupe phényle substitué de formule
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ur groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N -alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, ou encore R3 et R., pris ensemble, représente! une chaîne polyméthylène et R2 représente un groupe -OM dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, u atome de potassium, un atome de calcium, un atome d'aluminium o un atome de magnésium, un groupe alcoxy cyclique ou à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amino-alcoxy, un groupe phénoxy, un groupe 5-indanyloxy, un
�5
groupe acyloxyalkyloxy répondant à la formule : -0-CHOCOR6 dans
<EMI ID=6.1>
tandis que R6 représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué, ou encore un groupe amino répondant à la formule
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle.
<EMI ID=9.1>
substitué par un halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant
2 à 6 atomes de carbone (par exemple, un groupe 4-chlorobutyle, un groupe 4-bromobutyle, un groupe 3-chloropropyle, un groupe 5,5,5-trifluoropentyle, un groupe 4,4,4-trifluorobutyle, un groupe 3,4-dibromobutyle, un groupe 5-chloro-3-méthyl-pentyle, etc.) ou
un groupe phényle substitué répondant à la formule
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène
(par exemple, un atome de chlore, un atome de brome, un atome
de fluor, etc.), un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone (par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, etc.), un groupe alcoxy inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone (par exemple, un groupe méthoxy un groupe éthoxy, un groupe propoxy, etc.), un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle dans lequel le groupe alkyle contient 1 à 3 atomes de carbone
(par exemple, un groupe diméthylamino, un groupe diéthylamino, etc.), un groupe acylamino contenant 2 à 4 atomes de carbone
(par exemple, un groupe acétamido, un groupe propionylamino, etc.
un groupe acétyle, un groupe acyloxy contenant
<EMI ID=12.1>
propionyloxy, etc.), un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène et contenant 1 à 3 atomes de car-
<EMI ID=13.1>
pris ensemble, représentent une chaîne polyméthylène contenant 3 à 5 atomes de carbone (par exemple, un groupe triméthylène, etc.).
<EMI ID=14.1>
un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de potassium, un atome de calcium, un atome d'aluminium ou un atome de magnésit un groupe alcoxy cyclique ou à chaîne droite ou ramifiée contenar
<EMI ID=15.1>
éthoxy, un groupe propoxy, un groupe isobutoxy, un groupe cyclohexyloxy, etc.), un groupe amino-alcoxy contenant 2 à 5 atomes de carbone (par exemple, un groupe diméthylaminoéthyloxy, etc.), un groupe phénoxy (y compris un groupe phénoxy substitué comme indiqué ci-après pour le groupe phényle), un groupe 5-indanyloxyj
un groupe acyloxyalkyloxy de formule
<EMI ID=16.1>
dans laquelle
<EMI ID=17.1>
représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone (par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isobutyle, un groupe t-butyle, etc.), un groupe phényle ou un groupe phényle substitué dans lequel le substituant englobe un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et un groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone
(par exemple, un groupe p-tolyle, un groupe p-méthoxyphényle,
<EMI ID=18.1>
répondant à la formule
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
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atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, etc.) ou un groupe phényle.
On peut préparer des composés répondant à la formule
(Il-a) :
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone, en faisant réagir un composé répondant à la formule (IV) :
<EMI ID=24.1>
dans laquelle R9 représente un groupe méthyle ou un groupe hydroxyméthyle,
avec un halogénure répondant à la formule (V) :
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
que X représente un atome d'halogène, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylacétamide et analogues, en présence d'une base inorganique telle que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrocarbonate de sodium
<EMI ID=27.1>
la N,N-diméthylaniline et analogues, pour obtenir un composé répondant à la formule (VI) :
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
dessus.
Cette réaction de substitution a lieu sélectivement
sur le groupe hydroxy occupant la position 5 et, dans les conditions de l'invention, on n'observe aucune réaction du groupe
-CH20H, ni aucune formation de sels de pyridinium comme sousproduits. La réaction se déroule aisément à une température comprise entre environ 30 et 100[deg.]C et elle est achevée en une période relativement courte, par exemple, une période d'environ 1 à 20 heures.
On peut préparer les composés de formule (II-a) suivant l'invention en oxydant le produit intermédiaire de formule
(VI) comme décrit ci-dessus en utilisant un agent oxydant tel que le permanganate de potassium, l'anhydre chromique, le dioxyde de sélénium, l'acide nitrique, le bichromate de potassium et analogues dans un solvant tel que l'acétone, le dioxanne, la pyridine, l'acétone hydratée, le t-butanol hydraté, l'acide sulfurique et analogues. Les impuretés éventuellement formées comme sousproduits au cours de la réaction peuvent être aisément éliminées par extraction par solvant, par précipitation, par cristallisation ou par une opération analogue. Les conditions de la réaction d'oxydation varient avec le type d'agent oxydant utilisé et en fonction du groupe R9 du composé de formule (VI). Lorsque le
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réaction d'oxydation sont généralement modérées. Par exemple, lorsqu'on oxyde le composé de formule (VI) comportant un groupe
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
par mole du composé de formule (VI), tandis que la température et le temps de la réaction se situent respectivement entre environ 5 et
20[deg.]C, ainsi qu'entre environ 2 et 20 heures. Lorsqu'on oxyde le composé de formule (VI) comportant un groupe méthyle comme
<EMI ID=33.1>
être utilisé en une quantité d'environ 2 à 4 moles par mole du composé de formule (VI ), tandis que la température réactionnelle se situe entre environ 80 et 100[deg.]C et le temps de la réaction, entre environ 4 et 10 heures. Lorsqu'on oxyde le composé de
<EMI ID=34.1>
de l'anhydride chromique, ce dernier est utilisé en une quantité d'environ 2,5 à 3,5 moles par mole du composé de formule (VI) en présence d'acide sulfurique à une température
<EMI ID=35.1>
tion d'environ 4 à 10 heures. Lorsqu'on utilise du dioxyde de sélénium comme agent oxydant, on effectue la réaction d'oxydation en présence de pyridine, le dioxyde de sélénium étant utilisé
en une quantité d'environ 1,8 à 2,5 moles par mole du composé
de formule (VI) à une température réactionnelle d'environ 100 à
120[deg.]C et pendant un temps de réaction d'environ 5 à 10 heures.
On peut obtenir des composés répondant à la formule
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
férents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène,
<EMI ID=39.1>
polyméthylène, en faisant réagir le composé de formule (IV) ou un de ses sels métalliques tels qu'un sel de potassium, un sel de sodium, etc., avec un dérivé d'halobenzène substitué répon-
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
dans laquelle R302 et R404 ont les significations définies cidessus, tandis que X représente un,atome d'halogène, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthylacétaroide, la pyridine, la collidine et analogues, de préférence, en présence d'un catalyseur tel qu'une poudre de cuivre, l'oxyde de cuivre, le chlorure de cuivre et analogues, pour obtenir un composé répondant à la formule (VIII-b) :
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
R404 est un groupe nitro situé en position ortho ou para visà-vis de l'atome d'halogène X, dans des conditions modérées telles qu'une température réactionnelle d'environ 50 à 100[deg.]C en un temps de réaction d'environ 10 à 15 heures, sans catalyseur.
On utilise le dérivé d'halobenzène de formule (VII-a) en une quantité d'environ 0,9 à 1,2 mole par mole du composé de formule (IV). La réaction nécessite une température supérieure à celle adoptée lors de la préparation des composés de
<EMI ID=44.1>
tandis qu'elle est achevée en une période relativement longue telle qu'une période d'environ 8 à 30 heures. On effectue habituellement la réaction dans un courant d'azote afin d'empêcher des réactions secondaires telles qu'une oxydation et une polymérisation. Lorsqu'on utilise de la poudre de cuivre comme catalyseur, on emploie environ 5 à 15% en poids de cette poudre, calculés sur le poids du composé de formule (IV), à une température réactionnelle d'environ 100 à 150[deg.]C et pendant une durée d'environ 10 à 20 heures. Lorsqu'on utilise de l'oxyde de cuivre ou du chlorure de cuivre comme catalyseur, on en utilise environ 0,2 à 0,3 mole par mole du composé de formule (IV) à une température réactionnelle d'environ 130 à 160[deg.]C pendant une durée d'environ 10 à <2>0 heures.
Dans les deux cas ci-dessus, on effectue la réaction sous un courant d'azote gazeux. Ensuite, on oxyde le composé de formule (VIII-b) dans un solvant tel que l'acétone, le dioxanne, l'acétone hydratée, la pyridine, l'eau, le t-butanol hydraté, l'acide sulfurique et analogues en utilisant un agent oxydant tel que le permanganate de potassium, le dioxyde de sélénium, l'anhydride chromique, l'acide nitrique,
le bichromate de potassium et analogues, afin d'obtenir le composé de formule (II-f). Les conditions pour cette réaction d'oxydation sont les mêmes que celles adoptées pour l'oxydation du composé de formule (VI) obtenu ci-dessus.
Parmi les composés de formule (VIII-b), on peut
<EMI ID=45.1>
R404 est un groupe nitro dans les conditions adoptées pour la préparation des composés de formule (II-a), étant donné que le réactif de formule (VII-a) est actif.
Parmi les composés de formule (II-f), on peut soumettre ceux dans lesquels au moins un des radicaux R302 et R404 est un groupe nitro, à une réduction en utilisant du chlorure d'étain ou du chlorure stannique dans de l'acide chlorhydrique ou une poudre de fer dans de l'acide chlorhydrique, ou encore à une réduction catalytique dans un alcool, le dioxanne, un alcool hydraté, un alcool ammoniacal ou un alcool ammoniacal hydraté, en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Raney et analogues, pour obtenir un composé répondant à la formule (11-h) comportant au moins un groupe amino sur la fraction phénoxy :
<EMI ID=46.1>
où R405 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un
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un groupe acylamino, un groupe acétyle ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène. Lorsqu'on utilise du chlorure stannique ou de la poudre de fer comme agent réducteur,
on utilise environ 3 moles de chlorure stannique ou 2,5 à 5 moles de poudre de fer par mole du composé de formule (II-f) dans des conditions acides, généralement dans de l'acide chlorhydrique, à une température réactionnelle se situant entre la température ambiante (environ 15 à environ 30[deg.]C) et environ
70[deg.]C pendant un temps de réaction d'environ 5 à 20 heures. Dans le cas d'une réduction catalytique, on utilise le catalyseur
(par exemple, l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Raney) en une quantité d'environ 5 à 10% en poids, calculés sur le composé de formule (Il-f), tandis que l'on effectue la réduction catalytique dans des conditions neutres ou alcalines à la température ambiante (environ 15 à environ 300C) et sous pression atmosphérique pendant un temps de réaction d'environ 2 à 5 heures.
Lorsqu'on effectue la réduction catalytique décrite ci-dessus dans un anhydride d'acide ou un solvant mixte d'un anhydride d'acide et d'un acide organique, on obtient un composé répondant à la formule (11-i) contenant un substituant acylamino :
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
la même signification que celle définie ci-dessus.
On peut également préparer aisément les composés de formule (II-h) en hydrolysant le composé de formule (Il-i) comme décrit ci-dessus, avec un acide ou un alcali, puis en procédant
à une désacylation.
On dissout le composé de formule (II-h) obtenu cidessus dans une solution aqueuse contenant un acide minéral
tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique et analogues et, tout en refroidissant à la glace, on y ajoute du nitrite de sodium pour former un sel de diazonium du composé (11-h). On effectue habituellement la diazotation
en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide bromhydrique en utilisant du nitrite de sodium (NaN02) en une quantité d'environ 1 à 1,2 mole par mole du composé de formule (II-h) à une température réactionnelle de 0 à 10[deg.]C. On peut soumettre le sel de diazonium obtenu à une chloration ou une bromation par traitement avec un complexe de chlorure cuivreux/acide chlorhydrique ou de bromure cuivreux/ acide bromhydrique, à une iodation par addition d'iodure de potassium ou à une fluoration par addition d'acide fluoroborique, le fluoroborate de diazonium obtenu étant ensuite soumis à un chauffage pour obtenir un composé répondant à la formule (II-j) comportant au moins un atome d'halogène sur la fraction phénoxy :
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino substitué par
un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène.
On peut aisément préparer des composés répondant à la formule (II-k) comportant au moins un groupe hydroxy sur le noyau phénoxy :
<EMI ID=52.1>
OÙ R4 a la même signification que celle définie cidessus, par désalcoxylation du composé de formule (II-f) dans un hydracide halogène avec chauffage ou par traitement du sel de diazonium du composé (II-h) avec un acide dilué aqueux.
De même, on peut obtenir des composés répondant à la formule (VIII) :
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
celles définies ci-dessus, composés qui sont des produits intermédiaires pour les composés répondant à la formule (II-b) :
<EMI ID=55.1>
dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, par le procédé suivant :
On peut préparer les composés de formule (II-b) en faisant réagir un composé répondant à la formule (IX) :
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
fication définie ci-dessus, avec un phénol substitué répondant à la formule (X-a) :
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
définies ci-dessus. La réaction se déroule dans les mêmes conditions que celles décrites pour la réaction de condensation entre
le composé de formule (IV) et le composé de formule (VII-a).
Les acides picoliniques substitués en position 5 et obtenus comme décrit ci-dessus peuvent être aisément transformés
en leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que leurs sels
de calcium, de sodium, d'aluminium, de magnésium et de potassium.
La présente invention fournit un procédé de préparation d'un amide ou d'un ester d'acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (III) :
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
halogène. à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle substitué répondant à la formule
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
cyclique ou à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes
de carbone, un groupe aminoalcoxy, un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué, un groupe 5-indanyloxy, un groupe acyloxy-
<EMI ID=65.1>
amino répondant a la formule
<EMI ID=66.1>
<1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
tant à :
(i) faire réagir un acide picolinique substitué en
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée (contenant un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode et un atome de fluor) ou un groupe phényle substitué
répondant à la formule :
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
dessus, tandis que M représente un atome d'hydrogène ou un atome
<EMI ID=75.1> et le magnésium), avec un réactif choisi parmi un alcool aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone, le 5-indanol, le phénol, les phénols substitués et les amines répondant à la formule (XI) :
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
en présence d'un catalyseur acide ou d'un agent de condensation, ou
<EMI ID=78.1>
position 5 ou un sel métallique de formule (II-g) avec un halogénure d'acyloxyalkyle répondant à la formule (XII) :
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
tandis que X représente un atome d'halogène, en présence d'une base.
Plus spécifiquement, on peut aisément obtenir les composés répondant à la formule (III) suivant la présente invention, leurs esters alkyliques inférieurs tels que leurs esters méthyliques, éthyliques, propyliques et isobutyliques et analogues en faisant réagir un acide picolinique substitué en position 5
et répondant à la formule (II) :
<EMI ID=81.1>
dans laquelle R. et M ont les significations définies ci-dessus, avec l'alcool aliphatique correspondant contenant 1 à 6 atomes de carbone en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfonique
<EMI ID=82.1>
On peut obtenir des esters 5-indanyliques, des esters phényliques et des esters phényliques substitués répondant à la formule (III) en faisant réagir un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (II) avec le 5-indanol,
<EMI ID=83.1>
le p-méthylphénol, l'o-méthylphénol et analogues) respectivement, dans un solvant organique tel que le chloroforme, le dioxanne, le diméthylformamide, la pyridine et analogues, en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexyl-carbodiimide et analogues.
On peut préparer des esters acyloxyalkyliques des acides picoliniques substitués en position 5 tels que les esters acétoxyméthyliques, les esters pivaloyloxyméthyliques, les esters
<EMI ID=84.1>
méthoxybenzoyloxy)-éthyliques et analogues en faisant réagir
un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (II) avec un halogénure d'acyloxyalkyle répondant à la formule (XII) dans un solvant tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et analogues en présence d'une base telle que la pyridine, la triéthylamine et analogues, en une quantité comprise entre environ 1 et 1,5 mole par mole de l'acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (II). On effectue la réaction à une température comprise entre -20 et
80[deg.]C pendant une période de 4 à 20 heures.
En variante, on peut préparer le composé de formule
(III) en faisant réagir un halogénure d'un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (XIII) :
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
dessus, tandis que X représente un atome d'halogène (halogénure que l'on obtient en faisant réagir un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule nI) avec un réactif d'halogénation acide),avec un réactif choisi parmi un alcool aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone, le 5-indanol, le phénol, les phénols substitués, les amines répondant à la formule (XI) et des acyloxyalcanols répondant à la formule (XIV) :
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
définies ci-dessus, en présence d'une base.
On peut obtenir des esters 5-indanyliques, des esters phényliques et des esters phényliquessubstitués en faisant réagir l'halogénure d'acide de formule (XIII) avec le 5-indanol, le phénol et un phénol substitué respectivement dans la pyridine
<EMI ID=89.1>
diméthylanili.ne et analogues, dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, l'éther éthylique, le diméthylformamide, le dioxanne et analogues. On effectue les deux réactions à une
<EMI ID=90.1>
en faisant réagir l'halogénure d'acide de formule (XIII) avec un acyloxyalcanol de formule (XIV) dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxanne, le diméthylformamide et analogues, en présence d'une base telle que la triéthylamine et analogues, ou encore dans la pyridine. Dans ce cas, la température réactionnelle se situe entre -30 et 50[deg.]C, tandis que le temps de la réaction est compris entre 1 et 10 heures.
On peut préparer des dérivés amidés des acides picoliniques substitués en position 5 en faisant réagir des acides picoliniques substitués en position 5 et répondant à la formule (II) avec une amine de formule (XI) dans un solvant organique en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexyl-carbodiimide et analogues ou en faisant réagir un halogénure d'un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (XIII) avec une amine de formule (XI) dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, l'éther éthylique, le chloroforme, le dioxanne et analogues.
On peut également préparer des dérivés amidés de formule (III-b) :
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, en faisant réagir un ester d'acide picolinique substitué en position 5, répondant à la formule (III-a) :
<EMI ID=93.1>
dans laquelle % a la signification définie ci-dessus, tandis
<EMI ID=94.1>
ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalcoxy, un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué, un groupe 5-indanyloxy ou un groupe acyloxyalkyloxy répondant à la formule
1
<EMI ID=95.1> ainsi qu'avec ou sans solvant approprié.
La présente invention fournit également une composition anti-hypertensive contenant, comme ingrédient actif, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins! un dérivé d'acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule .:
<EMI ID=96.1>
Dans une forme de idéalisation de la présente invéntion, celle-ci fournit des esters 5-indanyliques d'acides alcoxy-picoliniques répondant à la formule (A) :
<EMI ID=97.1>
dans laquelle Ra représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone.
L'expression "groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone", utilisée dans la présente spécification pour le radical Ra englobe les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée, plus spécifiquement, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe isopropyle, le groupe n-butyle, le groupe sec-butyle, le groupe tert-butyle, le groupe n-pentyle le groupe n-hexyle et analogues.
Dans une autre application de la présente invention, celle-ci fournit un procédé de préparation d'un ester 5-indanylique d'un acide 5-alcoxy-picolinique répondant à la formule (A)
<EMI ID=98.1>
dans laquelle Ra représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone,
ce procédé consistant à faire réagir un acide 5-alcoxy-picolinique ou un de ses sels métalliques répondant à la formule (B) :
<EMI ID=99.1>
dans laquelle Ra a la signification définie ci-dessus, tandis que M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal,
avec un 5-hydroxyindane
<EMI ID=100.1>
dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et analogues) en présence d'une base (telle que la pyridine, la triéthylamine, etc.) à une température réaction-
<EMI ID=101.1>
en une durée réactionnelle se situant généralement entre environ
3 et 10 heures.
De même, suivant une application supplémentaire de l'invention, celle-ci fournit un procédé de préparation d'un ester 5-indanylique d'un acide 5-alçoxy-picolinique répondant à la formule (A) :
<EMI ID=102.1>
dans laquelle Ra représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, ce procédé consistant à faire réagir un halogénure d'un acide 5-alcoxy-picolinique répondant à la formule (C):
<EMI ID=103.1>
dans laquelle Ra a la signification décrite ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène,
avec le 5-hydroxyindane,
dans un solvant organique (tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le dioxanne, etc.) en présence d'une base (telle que la pyridine, la triéthylamine, etc.) à une température réactionnelle appropriée se situant entre
<EMI ID=104.1>
situant généralement entre environ 3 heures et environ 10 heures.
La synthèse ci-dessus sera illustrée plus en détail par les exemples suivants qui ne limitent nullement la présente invention. Sauf indication contraire, tous les pourcentages, toutes les parties, tous les rapports et analogues sont en poids.
EXEMPLE 1
On met 4,86 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy<2>-hydroxy-méthylpyridine en suspension dans 80 ml de diméthyl- formamide et, à cette suspension, on ajoute 5,7 g de chlorure
de tétraméthylène et 1 g de carbonate de potassium, puis on
<EMI ID=105.1>
concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité et, au résidu, on ajoute <1>50 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'eau pour former deux couches. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre immédiatement pour obtenir 5,4 g d'un sirop de 5-(4-chlorabutoxy)<2>-hydroxyméthylpyridine. On constate que les matières n'ayant pas réagi subsistent dans la couche aqueuse.
On dissout 4,1 g du produit ainsi obtenu dans un solvant mixte constitué de 35 ml de t-butanol et de 12 ml d'eau
<EMI ID=106.1>
goutte à goutte 30 ml d'une solution aqueuse contenant 3,5 g de permanganate de potassium. On poursuit la réaction à une température de 5 à 10[deg.]C pendant 2 heures, tout en agitant. On filtre le mélange réactionnel et on lave le gâteau de filtre avec 50 ml d'une solution méthanolique aqueuse chaude à 50% (réglée à un pH de 10 avec de l'hydroxyde de sodium). On combine le filtrat et le produit de lavage, on concentre le mélange à un volume d'environ 30 ml et on sépare le solvant par distillation. On règle la couche aqueuse obtenue à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 5N et on l'extrait avec 50 ml de chloroforme. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre � un volume d'environ 3 ml.
Ensuite, au concentrât, on ajoute 10 ml d'éthanol et on laisse reposer le mélange à basse température, puis on cristallise le produit. Par filtration, on sépare les cristaux ainsi obtenus et l'on récolte 3,5 g de cristaux blancs d'acide 5-(4-chlorobutoxy)picolinique. Point de fusion : 96-97[deg.]C.
<EMI ID=107.1>
EXEMPLE 2
On met 4,3 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-2hydroxyméthylpyridine en suspension dans 50 ml de diméthylsulfoxyde et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 4,4 g de <1>,3-dichloropropane et 500 mg de carbonate de potassium, puis on
<EMI ID=108.1>
concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité et, au résidu, on ajoute 100 ml de chloroforme et 100 ml d'eau pour former deux couches. On sépare la couche de chloroforme, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre immédiatement jusqu'à siccité pour obtenir 4,5 g d'un sirop de 5-(3-chloro-
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
On oxyde le produit ainsi obtenu dans 50 ml d'acétone aqueuse à 70% avec du permanganate de potassium de la même ma-
<EMI ID=111.1>
EXEMPLE
On met 4,9 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-
<EMI ID=112.1>
mamide et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 6,1 g de 4-bromonitrobenzène et 0,5 g de carbonate de potassium, puis on
<EMI ID=113.1>
immédiatement le mélange réactionnel jusqu'à siccité et, au { résidu, on ajoute 200 ml de chloroforme et 100 ml d'eau pour former deux couches. On sépare la couche de chloroforme, on .la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et' on la concentre immédiatement pour obtenir un résidu cristallin. On recristallise <EMI ID=114.1>
On dissout 5 g du produit ainsi obtenu dans 150 ml d'acétone et, à la solution ainsi obtenue, pendant une période d'une heure, on ajoute goutte à goutte 80 ml d'une solution aqueuse contenant 3,8 g de permanganate de potassium. On poursuit la réaction à la température ambiante pendant 3 heures et on filtre le mélange réactionnel. On lave le gâteau de filtre avec 80 ml d'une solution méthanolique aqueuse chaude à 50%
(réglée à un pH de 10 avec de l'hydroxyde de sodium). On combine le filtrat et le produit de lavage, on les concentre à un volume
<EMI ID=115.1> <EMI ID=116.1>
On sèche l'extrait avec du sulfate de sodium anhydre, on le concentre à un volume d'environ 30 ml et on le laisse reposer à basse température pour cristalliser le produit. Par filtration, on sépare les cristaux ainsi formés pour obtenir 4,2 g de cristaux d'acide 5-(p-nitrophényl)-picolinique. Point de fusion : 188-189[deg.]C.
<EMI ID=117.1>
Calculé : C 55,38% ; H 3,08% ; N 10,77% ; 0 30,77%
Trouvé : C 55,47% ; H 3,12% ; N 10,68%.
EXEMPLE 4
On met 7,35 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy2-méthylpyridine en suspension dans 20 ml de diméthylformamide et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 9,6 g de bromochlorobenzène et 800 mg d'une poudre de cuivre. On effectue la réaction à une température de 120[deg.]C pendant une période de 18 heures sous un courant d'azote tout en agitant. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel, on le dilue avec 50 ml de méthanol, puis on le filtre. On concentre immédiatement le filtrat jusqu'à siccité et, à la matière séchée, on ajoute 200 ml de chloroforme et 100 ml d'eau, puis on règle le mélange à un
pH de 9 avec de l'hydroxyde de sodium 5N. On sépare à nouveau la matière insoluble par filtration. On sèche la couche de chloroforme obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre immédiatement jusqu'à siccité pour obtenir 8,2 g de
<EMI ID=118.1>
gazeuse révèle que le produit ainsi obtenu ne contient pas de 5-(p-bromophénoxy)-2-méthylpyridine.
<EMI ID=119.1>
de pyridine et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 4,5 g
de dioxyde de sélénium, puis on agite à 120[deg.]C pendant 12 heures pour effectuer l'oxydation. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On dissout le concentrat dans 200 ml de chloroforme, puis on le lave successivement avec 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à un pH de 2 et avec 50 ml d'eau. On sèche la couche de chloroforme avec du. sulfate de sodium anhydre et on la concentre immédiatement pour cristalliser le produit que l'on recristallise ensuite dans de l'éthanol pour obtenir 4,2 g de cristaux d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique. Point de fusion : 158-159,5[deg.]C.
<EMI ID=120.1>
EXEMPLE 5
On met 2 g de la 5-(p-chlorophénoxy)-2-méthylpyridine obtenue à l'exemple 4 en suspension dans 60 ml d'eau et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute quatre fois une portion de 1,53 g de permanganate de potassium tout en agitant à une température de 100[deg.]C pendant une période de 10 heures pour effectuer l'oxydation. On filtre le mélange réactionnel et on lave le gâteau de filtre avec 30 ml d'eau chaude. On combine le filtrat et le produit de lavage, on les règle à un pH de 9,5 avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on les lave avec 30 ml de chloroforme. On règle la couche aqueuse à un pH de 1,5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N, puis on l'extrait avec 50 ml de chloroforme. On traite la couche de chloroforme de la même manière qu'à l'exemple 4 pour obtenir 1,2 g de cristaux d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique.
EXEMPLE 6
<EMI ID=121.1>
de cuivre en suspension dans 25 ml de diméthylformamide, puis on laisse réagir le mélange sous un courant d'azote gazeux à 130[deg.]C pendant 14 heures, tout en agitant. On dilue le mélange réactionnel avec 70 ml de méthanol, puis on le filtre. On concentre immédiatement le filtrat et, au résidu obtenu, on ajoute 150 ml de chloroforme. On lave le mélange avec 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,01N, déplaçant ainsi la 5-hydroxy2-méthylpyridine n'ayant pas réagi vers la couche aqueuse. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la sèche immédiatement pour obte-
<EMI ID=122.1>
On dissout 4 g du produit ainsi obtenu dans 20 ml
de pyridine et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 4,3 g
de dioxyde de sélénium, puis on agite à 120[deg.]C pendant 15 heures pour effectuer l'oxydation. On traite le mélange réactionnel
de la même manière qu'à l'exemple 4 pour obtenir 3,1 g de cristaux d'acide 5-(p-méthylphénoxy)-picolinique. Point de fusion :
165-166[deg.]C.
<EMI ID=123.1>
Calculé : C 68,12% ; H 4,80% N 6,11% ; 0 20,96%
Trouvé : C 68,17% ; H 4,72% ; N 6,19%.
EXEMPLE 7
On met 2,84 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy<2>-méthylpyridine, 4,7 g de p-dibromobenzène et 400 mg d'oxyde cuivreux en suspension dans 10 ml de diméthylacétamide, puis on laisse réagir le mélange sous un courant d'azote gazeux à une température de 150[deg.]C pendant 15 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 30 ml de méthanol, puis on le filtre. On sèche <EMI ID=124.1>
immédiatement le filtrat et on reprend le résidu dans 100 ml
de chloroforme, puis on le lave successivement avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 3% et avec 50 ml d'eau. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre immédiatement jusqu'à siccité pour obtenir
<EMI ID=125.1>
On soumet ensuite 2 g du produit ainsi obtenu à une oxydation dans de la pyridine avec du dioxyde de sélénium de la même manière qu'à l'exemple 6 pour obtenir 1,4 g de cristaux d'acide 5-(p-bromophénoxy)-picolinique. Point de fusion :
139-141[deg.]C.
<EMI ID=126.1>
EXEMPLE 8
On ajoute 2,2 g de l'acide 5-(p-nitrophénoxy)-picolinique obtenu à l'exemple 3 à une solution (refroidie à 5[deg.]C)
de 6,1 g de chlorure stanneux dans 16,2 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on agite à la température ambiante pendant 16 heures. Par filtration, on sépare le précipité cristallin obtenu et on le dissout dans 12 ml d'eau chaude. Aux cristaux qui se solidifient immédiatement, on ajoute 12 ml d'eau, puis on filtre la suspension obtenue. On lave les cristaux bruts obtenus avec
25 ml d'eau, on les recristallise dans 75 ml d'un système solvant mixte d'acide chlorhydrique concentré et d'éthanol (3:5 en volume� on les lave avec 15 ml d'éthanol et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 1 g de cristaux incolores du dichlorhydrate d'acide 5-(p-aminophénoxy)-picolinique. Point de fusion :
<EMI ID=127.1> EXEMPLE 9
On met 1,4 g du dichlorhydrate d'acide 5-(p-aminophénoxy)-picolinique obtenu à l'exemple 8 en suspension dans
22 ml d'acide chlorhydrique concentré et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 3 ml d'une solution aqueuse contenant 828 mg de nitrite de sodium, pendant une période d'une heure et tout en refroidissant à la glace.
On ajoute 5e4 ml d'une solution aqueuse contenant
760 mg de métabisulfite de sodium et 480 mg d'hydroxyde de sodium
<EMI ID=128.1>
de cuivre à 5 molécules d'eau et 2,9 g de chlorure de sodium
pour préparer une solution de chlorure cuivreux. On ajoute cette solution de chlorure cuivreux à la solution du sel de diazonium obtenue comme décrit ci-dessus pour former une solution à laquelle on ajoute ensuite 15 ml d'acide chlorhydrique concentré ; ensuite,
<EMI ID=129.1>
pendant 16 heures pour effectuer la réaction. On dilue le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau, on le règle à un pH de 1,5 avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on l'extrait avec 100 ml de chloroforme. On s�che l'extrait avec du sulfate de sodium anhydre,
on le concentre à un volume d'environ 10 ml et on le laisse reposer à 3[deg.]C pour former des cristaux que l'on sépare ensuite par filtration pour obtenir 0,91 g de cristaux d'acide 5-(pchlorophénoxy)-picolinique.
EXEMPLE 10
<EMI ID=130.1>
benzotrifluorure et 300 mg de poudre de cuivre, puis on laisse réagir le mélange sous un courant d'azote à une température de
120[deg.]C pendant 15 heures, tout en agitant. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 40 ml d'acétone et on le filtre. On sèche immédiatement le filtrat pour le solidifier, puis on y ajoute 100 ml de chloroforme et 50 ml d'eau. On régi le mélange à un pH de 9 avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on sépare à nouveau toute matière insoluble par filtration. On
<EMI ID=131.1>
anhydre et on la concentre immédiatement jusqu'à siccité pour obtenir 4,1 g de 5-(m-trifluorométhylphénoxy)-2-méthylpyridine huileuse,
On soumet le produit ainsi obtenu à une oxydation dans de la pyridine en utilisant du dioxyde de sélénium de la même manière qu'à l'exemple 4. On cristallise le produit dans
20 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 2,7 g de cristaux d'acide 5-(m-trifluorométhylphénoxy)-picolinique. Point de fusion :
151-152[deg.]C.
<EMI ID=132.1>
EXEMPLE 11
On met 3 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-2méthylpyridine, <3>,83 g de m-bromochlorobenzène et <2>00 mg d'une poudre de cuivre en suspension dans 8 ml de diméthylformamide, puis on laisse réagir le mélange sous un courant d'azote gazeux
<EMI ID=133.1>
réactionnel avec 40 ml d'éthanol et on le filtre. On concentre immédiatement le filtrat et, au résidu obtenu, on ajoute 80 ml de chloroforme. On lave le mélange avec une solution aqueuse
<EMI ID=134.1>
avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la sèche pour la solidifier et obtenir 2,96 g de 5-(m-chlorophénoxy)-2-pyridine huileuse. On soumet le produit ainsi obtent à une oxydation en utilisant du permanganate de potassium de la même manière qu'à l'exemple 5 pour obtenir 1,43 g de cristaux d'acide 5-(m-chlorophénoxy)-picolinique. Point de fusion :
<EMI ID=135.1>
Trouvé : C 57,58% , H 3,29% , N 5,38% ; Cl 13,82%.
EXEMPLE 12
On met 4 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-2-
<EMI ID=136.1>
50 ml de méthanol et on le filtre, puis on sèche immédiatement
le filtrat pour obtenir un solide. Au résidu obtenu, on ajoute
100 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange avec 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à un pH de 9. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre, puis on la sèche immédiatement pour obtenir 3,9 g de 5-(p-méthoxyphénoxy)-2-méthylpyridine huileuse.
On soumet le produit ainsi obtenu à une oxydation
dans de la pyridine avec du dioxyde de sélénium de la même
manière qu'à l'exemple 4, pour obtenir 1,8 g de cristaux d'acide
<EMI ID=137.1>
EXEMPLE 13
On met 4 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-2méthylpyridine, 5,2 g d'o-bromochlorobenzène et 250 mg d'une poudre de cuivre en suspension dans 10 ml de diméthylformamide et on laisse réagir le mélange obtenu sous un courant d'azote gazeux à une température de 115[deg.]C pendant 23 heures tout en agitant. On dilue le mélange réactionnel avec 70 ml de méthanol et on le filtre. On sèche le filtrat pour obtenir un solide et, au résidu obtenu, on ajoute 120 ml de chloroforme. On lave le mélange avec 70 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à un pH de 9. On lave la couche de solvant avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre, puis on la sèche immédiatement pour obtenir 2,8 g de 5-(o-chlorophénoxy)-2-méthylpyridine huileuse.
On soumet le produit ainsi obtenu à une oxydation dans de la pyridine avec du dioxyde de sélénium de la même manière qu'à l'exemple 4 pour obtenir 1,82 g de cristaux d'acide 5-(o-chlorophénoxy)-picolinique. Point de fusion : 178-179[deg.]C.
<EMI ID=138.1>
EXEMPLE 14
On met 4 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-2méthylpyridine en suspension dans 10 ml de diméthylformamide et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 6,15 g de p-bromobenzotrifluorure et 500 mg d'une poudre de cuivre, puis on agite sous un courant d'azote à 125[deg.]C pendant 18 heures pour effectuer la réaction. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le dilue avec 50 ml de méthanol, puis on le filtre. On sèche immédiatement le filtrat pour obtenir un solide et, au résidu obtenu, on ajoute 150 ml de chloroforme et 100 ml d'eau. On règle le mélange obtenu à un pH de 9,5 avec de l'hydroxyde de <EMI ID=139.1>
filtration. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate
<EMI ID=140.1>
siccité pour obtenir 5,6 g de 5-(p-trifluorométhylphénoxy)-2méthylpyridine huileuse.
On soumet le produit ainsi obtenu à une oxydation dans de la pyridine avec du dioxyde de sélénium de la même manière qu'à l'exemple 4 pour obtenir 3,8 g de cristaux d'acide 5-(p-trifluorométhylphénoxy)-picolinique. Point de fusion :
150-151[deg.]C.
<EMI ID=141.1>
Calculé (%) : C 55,12 ; H 2,83 ; N 4,95
Trouvé (%) : C 54,63 ; H 3,02 ; N 4,81.
EXEMPLE 15
On ajoute 0,8 g d'hydroxyde de sodium à une suspension de 4,63 g d'acide 5-(3-chloropropoxy)-picolinique dans
180 ml d'eau, puis on agite pour obtenir une solution aqueuse du sel de sodium de l'acide 5-(3-chloropropoxy)-picolinique.
A cette solution, on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse contenant 1,8 g d'acétate de calcium à une molécule d'eau pour former un précipité blanc. Par filtration, on sépare le précipité ainsi formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore pour obtenir 4,7 g d'un sel de calciun de l'acide 5-(3-chloropropoxy)-picolinique sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion : supérieur à 220[deg.]C.
<EMI ID=142.1>
EXEMPLE 16
On met 8,15 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy2-hydroxyméthylpyridine en suspension dans 120 ml de diméthylformamide et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 10,5 g
de 1,1,1-trifluoro-5-bromopentane, puis on agite à 65[deg.]C pendant
18 heures pour effectuer la réaction. On concentre immédiatement le mélange réactionnel jusqu'à siccité et, au résidu obtenu, on ajoute 200 ml de chloroforme et 200 ml d'eau pour former deux couches. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre, puis on la sèche immé-
<EMI ID=143.1>
pentyloxy)-2-hydroxyméthylpyridine.
On dissout 12,73 g du produit ainsi obtenu dans
150 ml d'un système solvant mixte de t-butanol et d'eau (3:1 en volume) et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 110 ml d'une solution aqueuse contenant 9,4 g de permanganate de potassium, tout en refroidissant à la glace pendant
une période de 1,5 heure. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel à une température de 10 à 20[deg.]C pendant une période supplémentaire de 2 heures, puis on le filtre. On lave le gâteau de filtre avec 150 ml d'une solution méthanolique aqueuse chaude à 50% (réglée à un pH de 10 avec de l'hydroxyde de sodium). On combine le filtrat et le produit de lavage, on les concentre
à un volume d'environ 100 ml, on les règle à un pH de 1,5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N et on les extrait avec 200 ml de chloroforme. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre, on la concentre à un volume d'environ 20 ml, on la mélange avec 30 ml d'éthanol, puis on la laisse reposer à basse température pour former des cristaux que
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
Calculé (%) : C 50,19 ; H 4,56 ; N 5,32 ; 0 18,25 ;
F 21,67
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
On met 5 g d'acide 5-(4-chlorobutoxy)-picolinique en suspension dans 30 ml de benzène et, à la suspension ainsi
<EMI ID=148.1>
fe à reflux pendant 3 heures. On concentre immédiatement le mélange réactionnel jusqu'à siccité et, au résidu obtenu, on ajoute 20 ml de benzène. On sèche à nouveau le mélange pour le solidifier et éliminer le chlorure d'hydrogène et l'acide sulfureux gazeux formés comme sous-produits, pour obtenir ainsi le
<EMI ID=149.1>
On dissout le chlorure d'acide ainsi obtenu dans 40 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue à 40 ml d'une solution benzénique contenant 2,81 g de 5-hydroxyindane et
10,5 ml de triéthylamine, tout en refroidissant à la glace et en agitant pendant une période de 15 minutes. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel à une température de 5 à 10[deg.]C pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant 2 heures. On sèche le mélange réactionnel pour le solidifier et on reprend le résidu dans 200 ml de chloroforme. On lave successivement le mélange avec 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique
<EMI ID=150.1>
et 50 ml d'eau distillée. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre, on la concentre jusqu'à siccité et on la recristallise dans un solvant mixte d'éther éthylique et d'hexane pour obtenir 5,6 g de cristaux d'un ester 5-indany-
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
EXEMPLE 18
On dissout 1,5 g d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique dans 40 ml d'éthanol sec et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,15 ml d'acide sulfurique concentra, puis on chauffe à reflux pendant 6 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'hydrocarbonate de sodium et on le concentre jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 50 ml de chloroforme et on le lave avec 30 ml d'eau. On décolore la couche de chloroforme avec une petite quantité de poudre de charbon, on la sèche immédiatement pour la solidifier, on la dissout dans de l'éther diéthylique et on la laisse reposer à basse température pour former des cristaux. Par filtration, on sépara les cristaux ainsi formés pour obtenir 1,62 g de cristaux blancs d'un ester éthylique d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique. Point de fusion : 75-76[deg.]C.
<EMI ID=153.1>
Calculé (%) : C 60,54 ; H 4,32 ; N 5,05 ; Cl 12,79 Trouvé (%) : c 60,42 ; H 4,51 ; N 5,13 ; Cl 13,02.
EXEMPLE 19
On ajoute 14 ml d'ammoniaque aqueuse à 28% à 30 ml d'une solution de chloroforme contenant 2,37 g du chlorure de l'acide 5-(o-trifluorométhylphénoxy)-picolinique (chlorhydrate) et on agite vigoureusement le mélange obtenu pendant 2 heures. On élimine la couche aqueuse et on lave la couche de chloroforme avec deux portions de 20 ml d'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre jusqu'à siccité pour obtenir un résidu cristallin. Par recristallisation dans un système solvant mixte d'éthanol et d'éther diéthylique, on obtient 2,1 g de cristaux blancs d'amide d'acide 5-(o-trifluorométhylphénoxy)picolinique. Point de fusion : 137-138[deg.]C.
<EMI ID=154.1>
Calculé (%) : C 57,88 ; H 3,86 ; N 4,50 ; F 18,33 Trouvé (%) : c 57,69 ; H 3,92 ; N 4,61.
EXEMPLE 20
On dissout 1 g d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique dans 20 ml de diméthylformamide et, à la solution obtenue, on ajoute <1>,<2><2> g de chlorure d'a-pivaloyloxyéthyle et 1,12 ml
de triéthylamine, puis on agite à la température ambiante pendant
20 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute 3 ml d'eau glacée et on laisse reposer le mélange pendant une heure, puis on le concentre jusqu'à siccité. Au résidu obtenu, on ajoute 70 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement le mélange avec
40 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à un pH de 3,
40 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5% et 40 ml d'eau. On sèche la couche d'acétate d'éthyle avec du sulfate de sodium anhydre, on la sèche pour la solidifier et on la dissout dans
5 ml d'éther diéthylique. A la solution obtenue, on ajoute
10 ml d'hexane, puis on laisse reposer le mélange à basse température pour cristalliser le produit. Par filtration, on sépare les cristaux ainsi formés pour obtenir 1,2 g de cristaux blancs
<EMI ID=155.1>
Trouvé (%) : C 59,02 ; H 5,53 ; N 3,78 ; Cl 10,02.
EXEMPLE 21
Tout en refroidissant à la glace et en agitant pendant une période de 5 minutes, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution de dichlorométhane contenant le chlorure d'acide 5-(o-chlorophénoxy)-picolinique (chlorhydrate) à 20 ml d'une solution de dichlorométhane contenant 0,43 g de 5-hydroxyindane et <1>,6 ml de triéthylamine. On poursuit la réaction à une tempé- <EMI ID=156.1>
ambiante pendant 2 heures. On sèche le produit réactionnel pour le solidifier et on le soumet à un traitement complémentaire de la même manière qu'à l'exemple 17 pour obtenir 1,32 g de cristaux blancs d'ester indanylique d'acide 5-(o-chloro- phénoxy)-picolinique. Point de fusion : 100-102[deg.]C.
1
<EMI ID=157.1>
EXEMPLE 22
On dissout 1,3 g d'ester éthylique d'acide 5-(pchlorophénoxy)-picolinique dans 6 ml d'acétone et, à la solution
<EMI ID=158.1>
on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant
23 heures. On refroidit le mélange réactionnel et, par filtration, on sépare les cristaux précipités, puis on les recristallise dans un solvant mixte d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir 1,1 g de cristaux d'amide d'acide 5-(p-chlorophénoxy)- picolinique. Point de fusion : 173-174[deg.]C.
<EMI ID=159.1>
EXEMPLE A
On met 3 g d'acide 5-n-butyloxy-picolinique en suspension dans 30 ml de benzène et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 8 ml de chlorure de thionyle, puis on agite le mélange à 70[deg.]C pendant 3 heures. Ensuite, on concentre la solution obtenue jusqu'à siccité. Au résidu obtenu, on ajoute ensuite
10 ml de benzène, puis on concentre la solution obtenue jusqu'à siccité. On répète encore deux fois l'addition de benzène
(10 ml) et la concentration jusqu'à siccité afin d'éliminer le chlorure d'hydrogène et l'anhydride sulfureux formés comme sous-produits, pour obtenir ainsi le chlorure d'acide 5-n-butyloxypicolinique (chlorhydrate). On dissout le chlorure d'acide ainsi obtenu dans 20 ml de benzène, puis on ajoute goutte à goutte la solution ainsi obtenue à une solution de 2,1 g de 5-hydroxyindane, de 7,7 ml de triéthylamine et de 30 ml de benzène pendant 10 minutes, tout en refroidissant avec de l'eau glacée et en agitant. On agite la solution pendant 1,5 heure
à une température de 5 à 10[deg.]C, puis on poursuit l'agitation pendant 4 heures à la température ambiante pour achever la réaction* On concentre ensuite la solution réactionnelle jusqu'à siccité. Au résidu obtenu, on ajoute ensuite 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution obtenue avec 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique d'un pH de 2, refroidie à 5[deg.]C, avec 50 ml d'une solution alcaline aqueuse de bicarbonate de sodium d'un
pH de 9 et avec 50 ml d'eau respectivement. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre jusqu'à siccité pour obtenir un résidu cristallin.
Par recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'hexane, on obtient 4,5 g de cristaux de l'ester 5-indanylique de l'acide 5-n-butyloxy-picolinique. Point de fusion : 58-59[deg.]C.
<EMI ID=160.1>
Calculé (%) : C 73,31 ; H 6,75 ; N 4,50
Trouvé (%) : C 73,28 ; H 6,86 ; N 4,35.
En utilisation clinique, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale sous forme
de comprimés, de capsules ou de sirops secs habituellement employés comme véhicules. Les composés peuvent également être administrés sous forme d'une injection sous-cutanée. Dans ce cas, on emploie avantageusement des dérivés ayant une plus grande solubilité dans l'eau, par exemple, un ester diméthylaminoéthylique du chlorhydrate d'acide 5-(4-chlorobutoxy)-picolinique.
Les composés de la présente invention peuvent être utilisés comme agents actifs uniques ou ils peuvent être employés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents physiologiquement actifs, en particulier, des agents anti-hypertensifs diurétiques .
Un dosage des composés de la présente invention se situe entre environ 200 et environ 500 mg en une ou deux doses quotidiennes.
EXEMPLE 23
La composition de cet exemple est un comprimé. On prépare des granulés constitués de :
<EMI ID=161.1>
On sèche les granulés et on les tamise. Ensuite, on mélange convenablement les ingrédients suivants, puis on les transforme en comprimés de 250 mg contenant 100 mg du sel de calcium :
<EMI ID=162.1>
EXEMPLE 24
La composition de cet exemple est une capsule. On mélange les ingrédients suivants, puis on les introduit dans des capsules classiques de gélatine claire (gélules) :
<EMI ID=163.1>
Les capsules ainsi obtenues contiennent 100 mg du sel de calcium par unité de dosage.
Tous les composés de la présente invention répondant à la formule (I) exercent une activité anti-hypertensive par administration orale ou non orale et ils peuvent être considérés comme agents pharmaceutiques utiles comme illustré dans les exemples 25 et 26 ci-après.
EXEMPLE 25
On met chacun des composés de l'invention indiqués ci-après en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5% et on administre la suspension ainsi obtenue par voie orale (100 mg/kg) à des groupes de trois rats spontanément hypertensifs (rats de 18 à 23 semaines ; pression sanguine avant l'administration : 170-190 mm de Hg). On détermine les changements survenant dans la pression sanguine par la méthode de mesure directe ; les résultats obtenus sont repris dans le tableau 1 ci-après.
On administre chacun des composés d'essai par voie intrapéritonéale à des souris mâles (famille ICR, 5 semaines)
<EMI ID=164.1>
le tableau 1 reprend également les résultats relatifs à la toxicité aiguë.
TABLEAU 1
<EMI ID=165.1>
TABLEAU 1 (suite)
<EMI ID=166.1>
TABLEAU 1 (suite)
<EMI ID=167.1>
EXEMPLE 26
On met chacun des composés de l'invention indiqués ci-après en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5% et on administre la suspension par voie orale à des groupes constitués de trois rats spontanément hypertensifs
(rats de 17 à 23 semaines ; pression sanguine avant l'administration : 170-190 mm de Hg). On détermine les changements survenant dans la pression sanguine par une méthode consistant à appliquer un manchon autour de la queue ; les résultats obtenus sont repris dans le tableau 2 ci-après.
TABLEAU 2
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
suivant la présente invention est de 900 mg/kg pour l'acide 5-
(4-chlorobutoxy)-picolinique et de 400 à 600 mg/kg pour l'acide
<EMI ID=170.1>
nyliques, des esters acyloxyalkyliques et des dérivés amidés de la présente invention est améliorée ; par exemple, elle est de <1>.600 à 1.800 mg/kg pour l'ester indanylique de l'acide 5-
(4-chlorobutoxy)-picolinique, de 700 à 800 mg/kg pour l'ester indanylique de l'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique, de 900
<EMI ID=171.1>
l'amide d'acide 5-(4-chlorobutoxy)-picolinique et de 950 mg/kg pour l'amide d'acide 5-(o-trifluorométhylphénoxy)-picolinique.
Tous les composés de la présente invention répondant à la formule (A) ci-dessus exercent une activité anti-hypertensive de longue durée par administration orale et ils peuvent être considérés comme des agents pharmaceutiques utiles comme illustré dans l'exemple de référence ci-après.
EXEMPLE B
On met chacun des composés indiqués ci-après en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5% contenant 2% de Tween 80 et on administre cette suspension par voie orale à des groupes de rats spontanément hypertensifs
(rats de <1>5 à 20 semaines ; 3 rats par groupe ; pression sanguine avant l'administration : 175 à 190 mm de Hg). On enregistre la pression sanguine artérielle de rats spontanément hypertensifs et conscients dans l'artère caudale via un transducteur à pression ("NIHON KOHDEN MP-24T") au moyen d'un poly-
<EMI ID=172.1>
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau ci-après :
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
orale) des acides 5-alcoxy-picoliniques libres tels que l'acide 5-n-propyloxy-picolinique et l'acide 5-n-butyloxy-picolinique,
<EMI ID=176.1>
orale) des esters des acides 5-alcoxy-picoliniques de la présente invention est améliorée ; par exemple, elle est de 800 à 1.000 mg/kg pour l'ester indanylique.
Bien que l'invention ait été décrite en détail et en se référant à certaines de ses formes de réalisation spécifiques, l'homme de métier comprendra que diverses modifications peuvent y être apportées sans se départir de son esprit et de son cadre.
<EMI ID = 1.1>
the present invention relates to useful novel picolinic acids substituted in the 5 position and their salts, as well as to picolinic esters substituted in the 5 position and amides of picolinic acids substituted in the 5 position, a process for the preparation of these compounds, as well as pharmaceutical compositions containing them.
The present invention relates to useful novel compounds, 5-indanyl esters of 5-alkoxy-picolinic acids, a process for the preparation of these compounds, as well as pharmaceutical compositions containing them.
It is known that hypertension is often accompanied by apoplexy, cardiac disorders, etc., so much research is needed to find new useful antihypertensive agents.
Fusaric acid (5-n-butyipicolic acid) is known to be a useful antihypertensive agent (see "Jap. J. Pharm col.", Vol. 25, 188 (1975 "; however, fusaric acid co carries a butyl group at position 5 of the peak linic acid moiety and has a low DL-- (= 50% lethal dose). Therefore, it is desirable to find a better antihypertensive agent.
In British Patent No. [deg.] 1,502,055, it is stated that a 2 (1H) -pyridone-6-carboxyli acid substituted in position 3 can be used as an anti-hypertensive agent, but its anti- hypertensive (i.e. maximum reduction in blood pressure) is poor, so improvement is desirable.
The Applicant has already carried out the synthesis of 5-alkoxy-picolinic acids and has evaluated them as antihypertensive agents (as described in Japanese Patent Application No. [deg.] 116641/1976 corresponding to the application by United States Patent No. [deg.] 838,180 filed September 30, 1977). The compounds of the present invention have been found to exert antihypertensive activity equal to or greater than that of the 5-alkoxy-picolinic acids disclosed in Japanese Patent Application No. [deg.] 116641/1976, while having lower toxicity. to that of these acids, so that the compounds of the present invention are useful for the treatment of hypertension.
A main object of the present invention is to provide a new group of antihypertensive agents.
Another object of the present invention is to provide a new group of anti-hypertensive agents less toxic than 5-alkoxy-picolinic acids, but of anti-hypertensive activity equal to or greater than that of these acids.
Another object of the present invention is to provide novel processes for the preparation of these antihypertensive agents.
Accordingly, the present invention provides
<EMI ID = 2.1>
derivatives corresponding to formula (I):
<EMI ID = 3.1>
wherein R- represents a halogen-substituted, straight or branched chain alkyl group containing 2 to 6 carbon atoms
carbon or a substituted phenyl group of the formula
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, an amino group substituted by an N -alkyl group, an acylamino group, an acetyl group , an acyloxy group, a hydroxy group or an alkyl group substituted by a halogen atom, or alternatively R3 and R., taken together, represents! a polymethylene chain and R2 represents a -OM group in which M represents a hydrogen atom, a sodium atom, a potassium atom, a calcium atom, an aluminum atom or a magnesium atom, a cyclic alkoxy group or straight or branched chain containing 1 to 6 carbon atoms, an amino-alkoxy group, a phenoxy group, a 5-indanyloxy group, a
� 5
acyloxyalkyloxy group corresponding to the formula: -0-CHOCOR6 in
<EMI ID = 6.1>
while R6 represents a lower alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a substituted phenyl group, or else an amino group corresponding to the formula
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
different, each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group.
<EMI ID = 9.1>
halogen substituted, straight or branched chain containing
2 to 6 carbon atoms (for example, a 4-chlorobutyl group, a 4-bromobutyl group, a 3-chloropropyl group, a 5,5,5-trifluoropentyl group, a 4,4,4-trifluorobutyl group, a 3,4-dibromobutyl, a 5-chloro-3-methyl-pentyl group, etc.) or
a substituted phenyl group corresponding to the formula
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
each represent a hydrogen atom, a halogen atom
(for example, a chlorine atom, a bromine atom, an atom
fluorine, etc.), a lower alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, etc.), a lower alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms ( for example, a methoxy group an ethoxy group, a propoxy group, etc.), a nitro group, an amino group, an amino group substituted with an N-alkyl group in which the alkyl group contains 1 to 3 carbon atoms
(for example, a dimethylamino group, a diethylamino group, etc.), an acylamino group containing 2 to 4 carbon atoms
(for example, an acetamido group, a propionylamino group, etc.
an acetyl group, an acyloxy group containing
<EMI ID = 12.1>
propionyloxy, etc.), a hydroxy group or an alkyl group substituted by a halogen atom and containing 1 to 3 carbon atoms
<EMI ID = 13.1>
taken together, represent a polymethylene chain containing 3 to 5 carbon atoms (eg, a trimethylene group, etc.).
<EMI ID = 14.1>
a hydrogen atom, a sodium atom, a potassium atom, a calcium atom, an aluminum atom or a magnesite atom a cyclic or straight or branched chain alkoxy group contenar
<EMI ID = 15.1>
ethoxy, a propoxy group, an isobutoxy group, a cyclohexyloxy group, etc.), an amino-alkoxy group containing 2 to 5 carbon atoms (for example, a dimethylaminoethyloxy group, etc.), a phenoxy group (including a group phenoxy substituted as indicated below for the phenyl group), a 5-indanyloxy group
an acyloxyalkyloxy group of formula
<EMI ID = 16.1>
in which
<EMI ID = 17.1>
represents a lower alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, etc.), a phenyl group or a substituted phenyl group wherein the substituent includes an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms and an alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms
(for example, a p-tolyl group, a p-methoxyphenyl group,
<EMI ID = 18.1>
answering the formula
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
hydrogen atom, a lower alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, etc.) or a phenyl group.
Compounds of the formula can be prepared
(He has) :
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
halogen, straight or branched chain containing 2 to 6 carbon atoms, by reacting a compound of formula (IV):
<EMI ID = 24.1>
in which R9 represents a methyl group or a hydroxymethyl group,
with a halide corresponding to formula (V):
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
that X represents a halogen atom, in an organic solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide and the like, in the presence of an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrocarbonate
<EMI ID = 27.1>
N, N-dimethylaniline and the like, to obtain a compound of formula (VI):
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
above.
This substitution reaction takes place selectively
on the hydroxyl group occupying the 5 position and, under the conditions of the invention, no reaction of the group is observed
-CH20H, nor any formation of pyridinium salts as byproducts. The reaction proceeds readily at a temperature of between about 30 and 100 [deg.] C and is completed in a relatively short period of time, for example, a period of about 1 to 20 hours.
The compounds of formula (II-a) according to the invention can be prepared by oxidizing the intermediate product of formula
(VI) as described above using an oxidizing agent such as potassium permanganate, chromic anhydrous, selenium dioxide, nitric acid, potassium dichromate and the like in a solvent such as acetone, dioxane, pyridine, hydrated acetone, hydrated t-butanol, sulfuric acid and the like. Impurities possibly formed as byproducts during the reaction can be easily removed by solvent extraction, precipitation, crystallization or the like. The conditions of the oxidation reaction vary with the type of oxidizing agent used and depending on the R9 group of the compound of formula (VI). When the
<EMI ID = 30.1>
oxidation reactions are generally moderate. For example, when the compound of formula (VI) comprising a group
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
per mole of the compound of formula (VI), while the reaction temperature and time are between approximately 5 and respectively
20 [deg.] C, as well as between about 2 and 20 hours. When oxidizing the compound of formula (VI) having a methyl group as
<EMI ID = 33.1>
be used in an amount of about 2 to 4 moles per mole of the compound of formula (VI), while the reaction temperature is between about 80 and 100 [deg.] C and the reaction time is between about 4 and 10 hours. When oxidizing the compound
<EMI ID = 34.1>
chromic anhydride, the latter is used in an amount of about 2.5 to 3.5 moles per mole of the compound of formula (VI) in the presence of sulfuric acid at a temperature
<EMI ID = 35.1>
tion of about 4 to 10 hours. When selenium dioxide is used as an oxidizing agent, the oxidation reaction is carried out in the presence of pyridine, with selenium dioxide being used.
in an amount of about 1.8 to 2.5 moles per mole of the compound
of formula (VI) at a reaction temperature of about 100 to
120 [deg.] C and for a reaction time of about 5 to 10 hours.
It is possible to obtain compounds corresponding to the formula
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
ferents, each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, an amino group substituted with an N-alkyl group, an acylamino group, a acetyl group or an alkyl group substituted by a halogen atom,
<EMI ID = 39.1>
polymethylene, by reacting the compound of formula (IV) or a metal salt thereof such as a potassium salt, a sodium salt, etc., with a substituted halobenzene derivative respond-
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
wherein R302 and R404 have the meanings defined above, while X represents a halogen atom, in an organic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetaroid, pyridine, collidine and the like, preferably in the presence of a catalyst such as copper powder, copper oxide, copper chloride and the like, to obtain a compound of formula (VIII-b):
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
R404 is a nitro group located in the ortho or para position to the halogen atom X, under moderate conditions such as a reaction temperature of about 50 to 100 [deg.] C in a reaction time of d about 10 to 15 hours, without catalyst.
The halobenzene derivative of formula (VII-a) is used in an amount of about 0.9 to 1.2 moles per mole of the compound of formula (IV). The reaction requires a temperature higher than that adopted during the preparation of the compounds of
<EMI ID = 44.1>
while it is completed in a relatively long period such as a period of about 8 to 30 hours. The reaction is usually carried out in a stream of nitrogen in order to prevent side reactions such as oxidation and polymerization. When copper powder is used as a catalyst, about 5 to 15% by weight of this powder, calculated on the weight of the compound of formula (IV), is employed at a reaction temperature of about 100 to 150 [deg. ] C and for a period of approximately 10 to 20 hours. When copper oxide or copper chloride is used as a catalyst, about 0.2 to 0.3 moles are used per mole of the compound of formula (IV) at a reaction temperature of about 130 to 160 [ deg.] C for about 10 to <2> 0 hours.
In both of the above cases, the reaction is carried out under a stream of nitrogen gas. Then, the compound of formula (VIII-b) is oxidized in a solvent such as acetone, dioxane, hydrated acetone, pyridine, water, hydrated t-butanol, sulfuric acid and the like. using an oxidizing agent such as potassium permanganate, selenium dioxide, chromic anhydride, nitric acid,
potassium dichromate and the like, in order to obtain the compound of formula (II-f). The conditions for this oxidation reaction are the same as those adopted for the oxidation of the compound of formula (VI) obtained above.
Among the compounds of formula (VIII-b), it is possible
<EMI ID = 45.1>
R404 is a nitro group under the conditions adopted for the preparation of the compounds of formula (II-a), given that the reagent of formula (VII-a) is active.
Among the compounds of formula (II-f), it is possible to subject those in which at least one of the radicals R302 and R404 is a nitro group, to reduction using tin chloride or stannic chloride in hydrochloric acid or an iron powder in hydrochloric acid, or to a catalytic reduction in an alcohol, dioxane, a hydrated alcohol, an ammoniacal alcohol or a hydrated ammoniacal alcohol, in the presence of a catalyst such as sodium oxide. platinum, palladium, Raney nickel and the like, to obtain a compound of formula (11-h) having at least one amino group on the phenoxy moiety:
<EMI ID = 46.1>
where R405 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a
<EMI ID = 47.1>
an acylamino group, an acetyl group or an alkyl group substituted with a halogen atom. When using stannic chloride or iron powder as a reducing agent,
about 3 moles of stannic chloride or 2.5 to 5 moles of iron powder are used per mole of the compound of formula (II-f) under acidic conditions, generally in hydrochloric acid, at a reaction temperature of between room temperature (about 15 to about 30 [deg.] C) and about
70 [deg.] C for a reaction time of about 5 to 20 hours. In the case of catalytic reduction, the catalyst is used
(eg, platinum oxide, palladium, Raney nickel) in an amount of about 5 to 10% by weight, calculated on the compound of formula (II-f), while performing the catalytic reduction under neutral or alkaline conditions at room temperature (about 15 to about 300C) and under atmospheric pressure for a reaction time of about 2 to 5 hours.
When the catalytic reduction described above is carried out in an acid anhydride or a mixed solvent of an acid anhydride and an organic acid, a compound of formula (11-i) containing a acylamino substituent:
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
the same meaning as defined above.
The compounds of formula (II-h) can also be easily prepared by hydrolyzing the compound of formula (II-i) as described above, with an acid or an alkali, then by proceeding
to deacylation.
The compound of formula (II-h) obtained above is dissolved in an aqueous solution containing a mineral acid
such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and the like, and while cooling with ice, sodium nitrite is added thereto to form a diazonium salt of the compound (11-h). Diazotization is usually carried out
in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or hydrobromic acid using sodium nitrite (NaNO2) in an amount of about 1 to 1.2 moles per mole of the compound of formula ( II-h) at a reaction temperature of 0 to 10 [deg.] C. The obtained diazonium salt can be subjected to chlorination or bromination by treatment with a complex of cuprous chloride / hydrochloric acid or cuprous bromide / hydrobromic acid, to iodination by addition of potassium iodide or to fluorination by addition of potassium iodide. fluoroboric acid, the diazonium fluoroborate obtained then being subjected to heating to obtain a compound corresponding to formula (II-j) comprising at least one halogen atom on the phenoxy fraction:
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group substituted with
an N-alkyl group, an acylamino group, an acetyl group or an alkyl group substituted by a halogen atom.
It is easily possible to prepare compounds corresponding to formula (II-k) comprising at least one hydroxy group on the phenoxy ring:
<EMI ID = 52.1>
Where R4 has the same meaning as defined above, by dealkoxylation of the compound of formula (II-f) in a halogenated hydracid with heating or by treatment of the diazonium salt of compound (II-h) with a dilute aqueous acid.
Likewise, it is possible to obtain compounds corresponding to formula (VIII):
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
those defined above, compounds which are intermediates for the compounds corresponding to formula (II-b):
<EMI ID = 55.1>
in which R3 and R4 have the same meanings as those defined above, by the following process:
The compounds of formula (II-b) can be prepared by reacting a compound of formula (IX):
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
fication defined above, with a substituted phenol corresponding to formula (X-a):
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
defined above. The reaction takes place under the same conditions as those described for the condensation reaction between
the compound of formula (IV) and the compound of formula (VII-a).
The picolinic acids substituted in position 5 and obtained as described above can be easily converted.
in their pharmaceutically acceptable salts such as their salts
calcium, sodium, aluminum, magnesium and potassium.
The present invention provides a process for the preparation of an amide or an ester of picolinic acid substituted in position 5 and corresponding to the formula (III):
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
halogen. straight or branched chain containing 2 to 6 carbon atoms or a substituted phenyl group of the formula
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
cyclic or straight or branched chain containing 1 to 6 atoms
carbon, an aminoalkoxy group, a phenoxy group, a substituted phenoxy group, a 5-indanyloxy group, an acyloxy- group
<EMI ID = 65.1>
amino corresponding to the formula
<EMI ID = 66.1>
<1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
so much to:
(i) reacting a substituted picolinic acid into
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
halogen atom, straight or branched chain (containing a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and a fluorine atom) or a substituted phenyl group
responding to the formula:
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
above, while M represents a hydrogen atom or an atom
<EMI ID = 75.1> and magnesium), with a reagent chosen from an aliphatic alcohol containing 1 to 6 carbon atoms, 5-indanol, phenol, substituted phenols and amines corresponding to formula (XI):
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
in the presence of an acid catalyst or a condensing agent, or
<EMI ID = 78.1>
position 5 or a metal salt of formula (II-g) with an acyloxyalkyl halide of formula (XII):
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
while X represents a halogen atom, in the presence of a base.
More specifically, one can easily obtain the compounds of formula (III) according to the present invention, their lower alkyl esters such as their methyl, ethyl, propyl and isobutyl esters and the like by reacting a picolinic acid substituted in position 5.
and corresponding to formula (II):
<EMI ID = 81.1>
in which R. and M have the meanings defined above, with the corresponding aliphatic alcohol containing 1 to 6 carbon atoms in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p acid -toluene-sulfonic acid
<EMI ID = 82.1>
It is possible to obtain 5-indanyl esters, phenyl esters and substituted phenyl esters corresponding to the formula (III) by reacting a picolinic acid substituted in position 5 and corresponding to the formula (II) with 5-indanol,
<EMI ID = 83.1>
p-methylphenol, o-methylphenol and the like) respectively, in an organic solvent such as chloroform, dioxane, dimethylformamide, pyridine and the like, in the presence of a condensing agent such as dicyclohexyl-carbodiimide and analogues.
Acyloxyalkyl esters of picolinic acids substituted in position 5 such as acetoxymethyl esters, pivaloyloxymethyl esters, esters can be prepared.
<EMI ID = 84.1>
methoxybenzoyloxy) -ethyls and the like by reacting
a picolinic acid substituted in position 5 and having the formula (II) with an acyloxyalkyl halide having the formula (XII) in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like in the presence of a base such as pyridine , triethylamine and the like, in an amount of between about 1 and 1.5 moles per mole of picolinic acid substituted in position 5 and corresponding to the formula (II). The reaction is carried out at a temperature between -20 and
80 [deg.] C for a period of 4 to 20 hours.
Alternatively, the compound of formula can be prepared
(III) by reacting a halide of a picolinic acid substituted in position 5 and corresponding to the formula (XIII):
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
above, while X represents a halogen atom (halide obtained by reacting a picolinic acid substituted in position 5 and corresponding to the formula nI) with an acid halogenation reagent), with a reagent selected from a aliphatic alcohol containing 1 to 6 carbon atoms, 5-indanol, phenol, substituted phenols, amines corresponding to formula (XI) and acyloxyalkanols corresponding to formula (XIV):
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
defined above, in the presence of a base.
5-Indanyl esters, phenyl esters and substituted phenyl esters can be obtained by reacting the acid halide of formula (XIII) with 5-indanol, phenol and a substituted phenol in pyridine, respectively.
<EMI ID = 89.1>
dimethylanili.ne and the like, in an organic solvent such as methylene chloride, ethyl ether, dimethylformamide, dioxane and the like. The two reactions are carried out at a
<EMI ID = 90.1>
by reacting the acid halide of formula (XIII) with an acyloxyalkanol of formula (XIV) in an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, dimethylformamide and the like, in the presence of a base such as triethylamine and the like, or else in pyridine. In this case, the reaction temperature is between -30 and 50 [deg.] C, while the reaction time is between 1 and 10 hours.
Amidated derivatives of picolinic acids substituted in position 5 can be prepared by reacting picolinic acids substituted in position 5 and corresponding to formula (II) with an amine of formula (XI) in an organic solvent in the presence of an agent of condensation such as dicyclohexylcarbodiimide and the like or by reacting a halide of a picolinic acid substituted in position 5 and corresponding to formula (XIII) with an amine of formula (XI) in a solvent such as methylene chloride, ethyl ether, chloroform, dioxane and the like.
It is also possible to prepare amide derivatives of formula (III-b):
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
each a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, by reacting an ester of picolinic acid substituted in position 5, corresponding to the formula (III-a):
<EMI ID = 93.1>
where% has the meaning defined above, while
<EMI ID = 94.1>
or branched containing 1 to 6 carbon atoms, an aminoalkoxy group, a phenoxy group, a substituted phenoxy group, a 5-indanyloxy group or an acyloxyalkyloxy group of the formula
1
<EMI ID = 95.1> as well as with or without a suitable solvent.
The present invention also provides an antihypertensive composition containing, as an active ingredient, a therapeutically effective amount of at least! a derivative of picolinic acid substituted in position 5 and corresponding to the formula:
<EMI ID = 96.1>
In one idealization form of the present invention, this provides 5-indanylic esters of alkoxy-picolinic acids of formula (A):
<EMI ID = 97.1>
wherein Ra represents an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
The term "alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms" used in the present specification for the radical Ra embraces straight or branched chain alkyl groups, more specifically, the methyl group, the ethyl group, the n-propyl group. , isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like.
In another application of the present invention, this provides a process for preparing a 5-indanyl ester of a 5-alkoxy-picolinic acid of formula (A)
<EMI ID = 98.1>
in which Ra represents an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms,
this process consisting in reacting a 5-alkoxy-picolinic acid or a metal salt thereof corresponding to the formula (B):
<EMI ID = 99.1>
in which Ra has the meaning defined above, while M represents a hydrogen atom or a metal atom,
with a 5-hydroxyindane
<EMI ID = 100.1>
in an organic solvent (such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like) in the presence of a base (such as pyridine, triethylamine, etc.) at a reaction temperature-
<EMI ID = 101.1>
in a reaction time generally between about
3 and 10 hours.
Likewise, according to a further application of the invention, the latter provides a process for preparing a 5-indanyl ester of a 5-alkoxy-picolinic acid corresponding to formula (A):
<EMI ID = 102.1>
wherein Ra represents an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, said process comprising reacting a halide of a 5-alkoxy-picolinic acid of formula (C):
<EMI ID = 103.1>
in which Ra has the meaning described above, while X represents a halogen atom,
with 5-hydroxyindane,
in an organic solvent (such as chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, dioxane, etc.) in the presence of a base (such as pyridine, triethylamine, etc.) at a suitable reaction temperature of between
<EMI ID = 104.1>
generally between about 3 hours and about 10 hours.
The above synthesis will be illustrated in more detail by the following examples which in no way limit the present invention. Unless otherwise indicated, all percentages, parts, ratios and the like are by weight.
EXAMPLE 1
4.86 g of a potassium salt of 5-hydroxy <2> -hydroxy-methylpyridine is suspended in 80 ml of dimethylformamide and to this suspension 5.7 g of chloride is added.
of tetramethylene and 1 g of potassium carbonate, then
<EMI ID = 105.1>
Concentrate the reaction mixture to dryness and to the residue are added <1> 50 ml of ethyl acetate and 150 ml of water to form two layers. The ethyl acetate layer was separated and dried with anhydrous sodium sulfate, then immediately concentrated to obtain 5.4 g of a 5- (4-chlorabutoxy) <2> -hydroxymethylpyridine syrup. It is found that the unreacted materials remain in the aqueous layer.
4.1 g of the product thus obtained is dissolved in a mixed solvent consisting of 35 ml of t-butanol and 12 ml of water.
<EMI ID = 106.1>
dropwise 30 ml of an aqueous solution containing 3.5 g of potassium permanganate. The reaction is continued at a temperature of 5 to 10 [deg.] C for 2 hours, while stirring. The reaction mixture is filtered and the filter cake washed with 50 ml of a hot 50% aqueous methanolic solution (adjusted to pH 10 with sodium hydroxide). The filtrate and the wash are combined, the mixture is concentrated to a volume of about 30 ml and the solvent is distilled off. The resulting aqueous layer was adjusted to pH 1.5 with 5N hydrochloric acid and extracted with 50 ml of chloroform. The chloroform layer is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated. a volume of about 3 ml.
Next, 10 ml of ethanol is added to the concentrate and the mixture is left to stand at low temperature, and the product is then crystallized. By filtration, the crystals thus obtained are separated and 3.5 g of white crystals of 5- (4-chlorobutoxy) picolinic acid are collected. Melting point: 96-97 [deg.] C.
<EMI ID = 107.1>
EXAMPLE 2
4.3 g of a potassium salt of 5-hydroxy-2hydroxymethylpyridine is suspended in 50 ml of dimethylsulfoxide and, to the suspension thus obtained, 4.4 g of <1>, 3-dichloropropane and 500 are added. mg of potassium carbonate, then
<EMI ID = 108.1>
Concentrate the reaction mixture to dryness and to the residue are added 100 ml of chloroform and 100 ml of water to form two layers. The chloroform layer was separated, dried with anhydrous sodium sulfate and immediately concentrated to dryness to obtain 4.5 g of a 5- (3-chloro- syrup.
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
The product thus obtained is oxidized in 50 ml of 70% aqueous acetone with potassium permanganate of the same material.
<EMI ID = 111.1>
EXAMPLE
4.9 g of a potassium salt of 5-hydroxy-
<EMI ID = 112.1>
mamide and, to the suspension thus obtained, 6.1 g of 4-bromonitrobenzene and 0.5 g of potassium carbonate are added, followed by
<EMI ID = 113.1>
Immediately stir the reaction mixture to dryness and to the residue 200 ml of chloroform and 100 ml of water are added to form two layers. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and immediately concentrated to obtain a crystalline residue. Recrystallize <EMI ID = 114.1>
5 g of the product thus obtained is dissolved in 150 ml of acetone, and to the solution thus obtained, over a period of one hour, 80 ml of an aqueous solution containing 3.8 g of permanganate are added dropwise. potassium. The reaction is continued at room temperature for 3 hours and the reaction mixture is filtered. The filter cake is washed with 80 ml of a hot 50% aqueous methanolic solution.
(adjusted to pH 10 with sodium hydroxide). The filtrate and the detergent are combined, concentrated to a volume
<EMI ID = 115.1> <EMI ID = 116.1>
The extract was dried with anhydrous sodium sulfate, concentrated to a volume of about 30 ml and allowed to stand at low temperature to crystallize the product. By filtration, the crystals thus formed are separated to obtain 4.2 g of crystals of 5- (p-nitrophenyl) -picolinic acid. Melting point: 188-189 [deg.] C.
<EMI ID = 117.1>
Calculated: C 55.38%; H 3.08%; N 10.77%; 0 30.77%
Found: C 55.47%; H 3.12%; N 10.68%.
EXAMPLE 4
7.35 g of a potassium salt of 5-hydroxy2-methylpyridine are suspended in 20 ml of dimethylformamide and, to the suspension thus obtained, 9.6 g of bromochlorobenzene and 800 mg of a powder of copper. The reaction is carried out at a temperature of 120 ° C. for a period of 18 hours under a stream of nitrogen while stirring. After allowing the reaction mixture to cool, it is diluted with 50 ml of methanol and then filtered. The filtrate is immediately concentrated to dryness and to the dried material 200 ml of chloroform and 100 ml of water are added, then the mixture is adjusted to a temperature.
pH 9 with 5N sodium hydroxide. The insoluble material is again separated by filtration. The resulting chloroform layer was dried with anhydrous sodium sulfate and immediately concentrated to dryness to obtain 8.2 g of
<EMI ID = 118.1>
gas reveals that the product thus obtained does not contain 5- (p-bromophenoxy) -2-methylpyridine.
<EMI ID = 119.1>
of pyridine and, to the solution thus obtained, 4.5 g
of selenium dioxide, then stirred at 120 [deg.] C for 12 hours to effect the oxidation. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated to dryness. The concentrate is dissolved in 200 ml of chloroform and then washed successively with 100 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid at a pH of 2 and with 50 ml of water. The chloroform layer is dried with. anhydrous sodium sulfate and immediately concentrated to crystallize the product which was then recrystallized from ethanol to obtain 4.2 g of 5- (p-chlorophenoxy) -picolinic acid crystals. Melting point: 158-159.5 [deg.] C.
<EMI ID = 120.1>
EXAMPLE 5
2 g of the 5- (p-chlorophenoxy) -2-methylpyridine obtained in Example 4 are suspended in 60 ml of water and, to the suspension thus obtained, a portion of 1.53 g is added four times. of potassium permanganate while stirring at a temperature of 100 [deg.] C for a period of 10 hours to effect the oxidation. The reaction mixture is filtered and the filter cake washed with 30 ml of hot water. The filtrate and the wash were combined, adjusted to pH 9.5 with 5N sodium hydroxide and washed with 30 ml of chloroform. The aqueous layer was adjusted to pH 1.5 with 5N aqueous hydrochloric acid solution, then extracted with 50 ml of chloroform. The chloroform layer was treated in the same manner as in Example 4 to obtain 1.2 g of 5- (p-chlorophenoxy) -picolinic acid crystals.
EXAMPLE 6
<EMI ID = 121.1>
of copper suspended in 25 ml of dimethylformamide, then the mixture is left to react under a stream of nitrogen gas at 130 [deg.] C for 14 hours, while stirring. The reaction mixture is diluted with 70 ml of methanol, then filtered. The filtrate is immediately concentrated and to the residue obtained is added 150 ml of chloroform. The mixture is washed with 100 ml of 0.01N aqueous sodium hydroxide solution, thereby displacing unreacted 5-hydroxy2-methylpyridine to the aqueous layer. The chloroform layer is washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and immediately dried to obtain.
<EMI ID = 122.1>
4 g of the product thus obtained are dissolved in 20 ml
of pyridine and, to the solution thus obtained, 4.3 g
of selenium dioxide, then stirred at 120 [deg.] C for 15 hours to carry out the oxidation. The reaction mixture is treated
in the same manner as in Example 4 to obtain 3.1 g of crystals of 5- (p-methylphenoxy) -picolinic acid. Fusion point :
165-166 [deg.] C.
<EMI ID = 123.1>
Calculated: C 68.12%; H 4.80% N 6.11%; 0 20.96%
Found: C, 68.17%; H 4.72%; N 6.19%.
EXAMPLE 7
2.84 g of a potassium salt of 5-hydroxy <2> -methylpyridine, 4.7 g of p-dibromobenzene and 400 mg of cuprous oxide are suspended in 10 ml of dimethylacetamide, then allowed to react. mixing under a stream of nitrogen gas at a temperature of 150 [deg.] C for 15 hours. The reaction mixture is diluted with 30 ml of methanol, then filtered. Dry <EMI ID = 124.1>
the filtrate immediately and the residue is taken up in 100 ml
of chloroform, then washed successively with a 3% aqueous sodium carbonate solution and with 50 ml of water. The chloroform layer was dried with anhydrous sodium sulfate and immediately concentrated to dryness to obtain
<EMI ID = 125.1>
Then 2 g of the product thus obtained is subjected to oxidation in pyridine with selenium dioxide in the same manner as in Example 6 to obtain 1.4 g of crystals of 5- (p-bromophenoxy). -picolinic. Fusion point :
139-141 [deg.] C.
<EMI ID = 126.1>
EXAMPLE 8
2.2 g of 5- (p-nitrophenoxy) -picolinic acid obtained in Example 3 are added to a solution (cooled to 5 [deg.] C)
of 6.1 g of stannous chloride in 16.2 ml of concentrated hydrochloric acid, then stirred at room temperature for 16 hours. By filtration, the crystalline precipitate obtained is separated and dissolved in 12 ml of hot water. To the crystals which solidify immediately, 12 ml of water are added, then the suspension obtained is filtered. The crude crystals obtained are washed with
25 ml of water, recrystallized from 75 ml of a mixed solvent system of concentrated hydrochloric acid and ethanol (3: 5 by volume) washed with 15 ml of ethanol and dried under reduced pressure to obtain 1 g of colorless crystals of 5- (p-aminophenoxy) -picolinic acid dihydrochloride. Melting point:
<EMI ID = 127.1> EXAMPLE 9
1.4 g of 5- (p-aminophenoxy) -picolinic acid dihydrochloride obtained in Example 8 is suspended in
22 ml of concentrated hydrochloric acid and, to the suspension thus obtained, 3 ml of an aqueous solution containing 828 mg of sodium nitrite are added dropwise over a period of one hour and while cooling in ice.
5e4 ml of an aqueous solution containing
760 mg of sodium metabisulphite and 480 mg of sodium hydroxide
<EMI ID = 128.1>
copper with 5 water molecules and 2.9 g of sodium chloride
to prepare a solution of cuprous chloride. This cuprous chloride solution is added to the solution of the diazonium salt obtained as described above to form a solution to which is then added 15 ml of concentrated hydrochloric acid; then,
<EMI ID = 129.1>
for 16 hours to carry out the reaction. The reaction mixture is diluted with 50 ml of water, adjusted to pH 1.5 with 5N sodium hydroxide and extracted with 100 ml of chloroform. The extract is dried with anhydrous sodium sulfate,
it is concentrated to a volume of about 10 ml and left to stand at 3 [deg.] C to form crystals which are then separated by filtration to obtain 0.91 g of crystals of 5- (pchlorophenoxy ) -picolinic.
EXAMPLE 10
<EMI ID = 130.1>
benzotrifluoride and 300 mg of copper powder, then the mixture is left to react under a stream of nitrogen at a temperature of
120 [deg.] C for 15 hours, while stirring. After cooling, the reaction mixture is diluted with 40 ml of acetone and filtered. The filtrate is immediately dried to solidify, then 100 ml of chloroform and 50 ml of water are added thereto. The mixture is adjusted to pH 9 with 5N sodium hydroxide and any insoluble material is again filtered off. We
<EMI ID = 131.1>
anhydrous and immediately concentrated to dryness to obtain 4.1 g of oily 5- (m-trifluoromethylphenoxy) -2-methylpyridine,
The product thus obtained is subjected to oxidation in pyridine using selenium dioxide in the same manner as in Example 4. The product is crystallized in
20 ml of ethyl acetate to obtain 2.7 g of crystals of 5- (m-trifluoromethylphenoxy) -picolinic acid. Fusion point :
151-152 [deg.] C.
<EMI ID = 132.1>
EXAMPLE 11
3 g of a potassium salt of 5-hydroxy-2methylpyridine, <3>, 83 g of m-bromochlorobenzene and <2> 00 mg of a copper powder are suspended in 8 ml of dimethylformamide, then one allows the mixture to react under a stream of nitrogen gas
<EMI ID = 133.1>
reaction with 40 ml of ethanol and filtered. The filtrate is immediately concentrated, and to the residue obtained is added 80 ml of chloroform. The mixture is washed with an aqueous solution.
<EMI ID = 134.1>
With water, it was dried over anhydrous sodium sulfate and dried to solidify to obtain 2.96 g of oily 5- (m-chlorophenoxy) -2-pyridine. The product thus obtained is subjected to oxidation using potassium permanganate in the same manner as in Example 5 to obtain 1.43 g of crystals of 5- (m-chlorophenoxy) -picolinic acid. Fusion point :
<EMI ID = 135.1>
Found: C 57.58%, H 3.29%, N 5.38%; Cl 13.82%.
EXAMPLE 12
We put 4 g of a potassium salt of 5-hydroxy-2-
<EMI ID = 136.1>
50 ml of methanol and filtered, then dried immediately
the filtrate to obtain a solid. To the residue obtained, we add
100 ml of ethyl acetate and the mixture is washed with 50 ml of an aqueous solution of sodium hydroxide at a pH of 9. The ethyl acetate layer is washed with water, then left on. dried over anhydrous sodium sulfate, then immediately dried to obtain 3.9 g of oily 5- (p-methoxyphenoxy) -2-methylpyridine.
The product thus obtained is subjected to oxidation
in pyridine with selenium dioxide of the same
so that in Example 4, to obtain 1.8 g of acid crystals
<EMI ID = 137.1>
EXAMPLE 13
4 g of a potassium salt of 5-hydroxy-2methylpyridine, 5.2 g of o-bromochlorobenzene and 250 mg of a copper powder are suspended in 10 ml of dimethylformamide and the mixture obtained is allowed to react. under a stream of nitrogen gas at a temperature of 115 [deg.] C for 23 hours while stirring. The reaction mixture is diluted with 70 ml of methanol and filtered. The filtrate was dried to obtain a solid, and to the residue obtained was added 120 ml of chloroform. The mixture was washed with 70 ml of an aqueous solution of sodium hydroxide at pH 9. The solvent layer was washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, and then dried immediately. to obtain 2.8 g of oily 5- (o-chlorophenoxy) -2-methylpyridine.
The product thus obtained was subjected to oxidation in pyridine with selenium dioxide in the same manner as in Example 4 to obtain 1.82 g of crystals of 5- (o-chlorophenoxy) -picolinic acid. Melting point: 178-179 [deg.] C.
<EMI ID = 138.1>
EXAMPLE 14
4 g of a potassium salt of 5-hydroxy-2methylpyridine are suspended in 10 ml of dimethylformamide and, to the suspension thus obtained, 6.15 g of p-bromobenzotrifluoride and 500 mg of a powder of copper, then stirred under a stream of nitrogen at 125 [deg.] C for 18 hours to effect the reaction. The reaction mixture is allowed to cool, diluted with 50 ml of methanol, and then filtered. The filtrate is immediately dried to obtain a solid, and to the residue obtained 150 ml of chloroform and 100 ml of water are added. The resulting mixture is adjusted to a pH of 9.5 with hydroxide of <EMI ID = 139.1>
filtration. The chloroform layer is dried with sulfate
<EMI ID = 140.1>
dryness to obtain 5.6 g of oily 5- (p-trifluoromethylphenoxy) -2methylpyridine.
The product thus obtained was subjected to oxidation in pyridine with selenium dioxide in the same manner as in Example 4 to obtain 3.8 g of crystals of 5- (p-trifluoromethylphenoxy) -picolinic acid. Fusion point :
150-151 [deg.] C.
<EMI ID = 141.1>
Calculated (%): C 55.12; H 2.83; N 4.95
Found (%): C 54.63; H 3.02; N 4.81.
EXAMPLE 15
0.8 g of sodium hydroxide is added to a suspension of 4.63 g of 5- (3-chloropropoxy) -picolinic acid in
180 ml of water, followed by stirring to obtain an aqueous solution of the sodium salt of 5- (3-chloropropoxy) -picolinic acid.
To this solution, 20 ml of an aqueous solution containing 1.8 g of calcium acetate is added to one molecule of water to form a white precipitate. By filtration, the precipitate thus formed is separated, washed with water and dried over phosphorus pentoxide to obtain 4.7 g of a calcium salt of 5- (3-chloropropoxy). -picolinic in the form of a white powder. Melting point: greater than 220 [deg.] C.
<EMI ID = 142.1>
EXAMPLE 16
8.15 g of a potassium salt of 5-hydroxy2-hydroxymethylpyridine is suspended in 120 ml of dimethylformamide and, to the suspension thus obtained, 10.5 g is added.
1,1,1-trifluoro-5-bromopentane, then stirred at 65 [deg.] C for
18 hours to carry out the reaction. The reaction mixture is immediately concentrated to dryness and to the obtained residue 200 ml of chloroform and 200 ml of water are added to form two layers. The chloroform layer is washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, and then dried immediately.
<EMI ID = 143.1>
pentyloxy) -2-hydroxymethylpyridine.
12.73 g of the product thus obtained are dissolved in
150 ml of a mixed solvent system of t-butanol and water (3: 1 by volume) and to the solution thus obtained is added dropwise 110 ml of an aqueous solution containing 9.4 g of permanganate potassium, while cooling with ice for
a period of 1.5 hours. Stirring of the reaction mixture was continued at 10-20 [deg.] C for an additional 2 hours, then filtered. The filter cake was washed with 150 ml of a hot 50% aqueous methanolic solution (adjusted to pH 10 with sodium hydroxide). The filtrate and the washing product are combined, they are concentrated
to a volume of about 100 ml, they are adjusted to a pH of 1.5 with 5N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with 200 ml of chloroform. The chloroform layer is dried with anhydrous sodium sulfate, concentrated to a volume of about 20 ml, mixed with 30 ml of ethanol, then allowed to stand at low temperature to form crystals which
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
Calculated (%): C 50.19; H 4.56; N 5.32; 0 18.25;
F 21.67
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
5 g of 5- (4-chlorobutoxy) -picolinic acid is suspended in 30 ml of benzene and, thus suspended
<EMI ID = 148.1>
fe at reflux for 3 hours. The reaction mixture is immediately concentrated to dryness and to the residue obtained is added 20 ml of benzene. The mixture is dried again to solidify it and remove the hydrogen chloride and sulfurous acid gas formed as by-products, thereby obtaining the
<EMI ID = 149.1>
The acid chloride thus obtained is dissolved in 40 ml of benzene and the solution obtained is added dropwise to 40 ml of a benzene solution containing 2.81 g of 5-hydroxyindane and
10.5 ml of triethylamine, while ice-cooling and stirring for a period of 15 minutes. Stirring of the reaction mixture is continued at a temperature of 5 to 10 [deg.] C for 2 hours, then at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is dried to solidify and the residue is taken up in 200 ml of chloroform. The mixture is washed successively with 50 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid.
<EMI ID = 150.1>
and 50 ml of distilled water. The chloroform layer was dried with anhydrous sodium sulfate, concentrated to dryness and recrystallized from a mixed solvent of ethyl ether and hexane to obtain 5.6 g of crystals of a 5- ester. indany-
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
EXAMPLE 18
1.5 g of 5- (p-chlorophenoxy) -picolinic acid are dissolved in 40 ml of dry ethanol and, to the solution thus obtained, 0.15 ml of concentrated sulfuric acid is added, then the mixture is heated to reflux. for 6 hours. The reaction mixture is neutralized with sodium hydrocarbonate and concentrated to dryness. The residue is dissolved in 50 ml of chloroform and washed with 30 ml of water. The chloroform layer is decolorized with a small amount of charcoal powder, immediately dried to solidify, dissolved in diethyl ether and allowed to stand at low temperature to form crystals. By filtration, the crystals thus formed were separated to obtain 1.62 g of white crystals of an ethyl ester of 5- (p-chlorophenoxy) -picolinic acid. Melting point: 75-76 [deg.] C.
<EMI ID = 153.1>
Calculated (%): C 60.54; H 4.32; N 5.05; Cl 12.79 Found (%): c 60.42; H 4.51; N 5.13; Cl 13.02.
EXAMPLE 19
14 ml of 28% aqueous ammonia is added to 30 ml of a chloroform solution containing 2.37 g of 5- (o-trifluoromethylphenoxy) -picolinic acid chloride (hydrochloride) and the resulting mixture is stirred vigorously. during 2 hours. The aqueous layer was removed and the chloroform layer was washed with two 20 ml portions of water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness to obtain a crystalline residue. By recrystallization from a mixed solvent system of ethanol and diethyl ether, 2.1 g of white crystals of 5- (o-trifluoromethylphenoxy) picolinic acid amide are obtained. Melting point: 137-138 [deg.] C.
<EMI ID = 154.1>
Calculated (%): C 57.88; H 3.86; N 4.50; F 18.33 Found (%): c 57.69; H 3.92; N 4.61.
EXAMPLE 20
1 g of 5- (p-chlorophenoxy) -picolinic acid is dissolved in 20 ml of dimethylformamide and, to the solution obtained, <1>,<2> <2> g of α-pivaloyloxyethyl chloride and 1 , 12 ml
triethylamine, then stirred at room temperature for
20 hours. To the reaction mixture is added 3 ml of ice water and the mixture is left to stand for one hour, then concentrated to dryness. 70 ml of ethyl acetate are added to the residue obtained and the mixture is washed successively with
40 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid at a pH of 3,
40 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and 40 ml of water. The ethyl acetate layer was dried with anhydrous sodium sulfate, dried to solidify, and dissolved in
5 ml of diethyl ether. To the solution obtained, we add
10 ml of hexane, then the mixture is left to stand at low temperature to crystallize the product. By filtration, the crystals thus formed are separated to obtain 1.2 g of white crystals.
<EMI ID = 155.1>
Found (%): C, 59.02; H 5.53; N 3.78; Cl 10.02.
EXAMPLE 21
While cooling in ice and stirring for a period of 5 minutes, 10 ml of a dichloromethane solution containing 5- (o-chlorophenoxy) -picolinic acid chloride (hydrochloride) is added dropwise to 20 ml. of a dichloromethane solution containing 0.43 g of 5-hydroxyindane and <1>, 6 ml of triethylamine. The reaction is continued at a temperature <EMI ID = 156.1>
room temperature for 2 hours. The reaction product was dried to solidify and subjected to further treatment in the same manner as in Example 17 to obtain 1.32 g of white crystals of 5- (o-chloro-indanylic acid ester. phenoxy) -picolinic. Melting point: 100-102 [deg.] C.
1
<EMI ID = 157.1>
EXAMPLE 22
1.3 g of 5- (pchlorophenoxy) -picolinic acid ethyl ester is dissolved in 6 ml of acetone and, in solution
<EMI ID = 158.1>
the mixture is left to stand at room temperature for
23 hours. The reaction mixture was cooled and, by filtration, the precipitated crystals were separated, then recrystallized from a mixed solvent of ethanol and diethyl ether to obtain 1.1 g of crystals of 5- (p -chlorophenoxy) - picolinic. Melting point: 173-174 [deg.] C.
<EMI ID = 159.1>
EXAMPLE A
3 g of 5-n-butyloxy-picolinic acid are suspended in 30 ml of benzene and, to the suspension thus obtained, 8 ml of thionyl chloride are added, then the mixture is stirred at 70 [deg.] C during 3 hours. Then, the solution obtained is concentrated to dryness. The residue obtained is then added
10 ml of benzene, then the solution obtained is concentrated to dryness. The addition of benzene is repeated twice more
(10 ml) and concentrating to dryness to remove the hydrogen chloride and sulfur dioxide formed as by-products, thereby obtaining 5-n-butyloxypicolinic acid chloride (hydrochloride). The acid chloride thus obtained is dissolved in 20 ml of benzene, then the solution thus obtained is added dropwise to a solution of 2.1 g of 5-hydroxyindane, 7.7 ml of triethylamine and 30 ml of benzene for 10 minutes, while cooling with ice water and stirring. The solution is stirred for 1.5 hours
at a temperature of 5 to 10 [deg.] C, then stirring is continued for 4 hours at room temperature to complete the reaction. The reaction solution is then concentrated to dryness. To the residue obtained, 100 ml of ethyl acetate are then added and the solution obtained is washed with 50 ml of a hydrochloric acid solution with a pH of 2, cooled to 5 [deg.] C, with 50 ml of an aqueous alkaline sodium bicarbonate solution of one
pH of 9 and with 50 ml of water respectively. The ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate, then concentrated to dryness to obtain a crystalline residue.
By recrystallization from a mixture of diethyl ether and hexane, 4.5 g of crystals of the 5-indanyl ester of 5-n-butyloxy-picolinic acid are obtained. Melting point: 58-59 [deg.] C.
<EMI ID = 160.1>
Calculated (%): C 73.31; H 6.75; N 4.50
Found (%): C 73.28; H 6.86; N 4.35.
In clinical use, the compounds of the present invention can be administered orally as
tablets, capsules or dry syrups usually used as vehicles. The compounds can also be administered as a subcutaneous injection. In this case, derivatives having a greater solubility in water are advantageously employed, for example a dimethylaminoethyl ester of 5- (4-chlorobutoxy) -picolinic acid hydrochloride.
The compounds of the present invention can be used as sole active agents or they can be used in combination with one or more other physiologically active agents, in particular, antihypertensive diuretic agents.
A dosage of the compounds of the present invention is between about 200 and about 500 mg in one or two daily doses.
EXAMPLE 23
The composition of this example is a tablet. Granules are prepared consisting of:
<EMI ID = 161.1>
The granules are dried and sieved. Next, the following ingredients are mixed well and made into 250 mg tablets containing 100 mg of the calcium salt:
<EMI ID = 162.1>
EXAMPLE 24
The composition of this example is a capsule. The following ingredients are mixed and then filled into conventional clear gelatin capsules (hard capsules):
<EMI ID = 163.1>
The capsules thus obtained contain 100 mg of the calcium salt per dosage unit.
All the compounds of the present invention corresponding to formula (I) exert anti-hypertensive activity by oral or non-oral administration and they can be considered as useful pharmaceutical agents as illustrated in Examples 25 and 26 below.
EXAMPLE 25
Each of the compounds of the invention indicated below is suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic and the suspension thus obtained is administered orally (100 mg / kg) to groups of three spontaneously hypertensive rats ( rats 18-23 weeks old; pre-administered blood pressure: 170-190 mm Hg). Changes in blood pressure are determined by the direct measurement method; the results obtained are shown in Table 1 below.
Each of the test compounds was administered intraperitoneally to male mice (ICR family, 5 weeks)
<EMI ID = 164.1>
Table 1 also shows the results relating to acute toxicity.
TABLE 1
<EMI ID = 165.1>
TABLE 1 (continued)
<EMI ID = 166.1>
TABLE 1 (continued)
<EMI ID = 167.1>
EXAMPLE 26
Each of the compounds of the invention indicated below is suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic and the suspension is administered orally to groups consisting of three spontaneously hypertensive rats.
(rats 17-23 weeks old; blood pressure before administration: 170-190 mm Hg). Changes in blood pressure are determined by a method of applying a cuff around the tail; the results obtained are shown in Table 2 below.
TABLE 2
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
according to the present invention is 900 mg / kg for the acid 5-
(4-chlorobutoxy) -picolinic and 400 to 600 mg / kg for the acid
<EMI ID = 170.1>
nyls, acyloxyalkyl esters and amide derivatives of the present invention is improved; for example, it is <1> .600 to 1,800 mg / kg for the indanyl ester of acid 5-
(4-chlorobutoxy) -picolinic, 700 to 800 mg / kg for indanyl ester of 5- (p-chlorophenoxy) -picolinic acid, 900
<EMI ID = 171.1>
5- (4-chlorobutoxy) -picolinic acid amide and 950 mg / kg for 5- (o-trifluoromethylphenoxy) -picolinic acid amide.
All the compounds of the present invention corresponding to the formula (A) above exert a long-lasting anti-hypertensive activity by oral administration and they can be considered as useful pharmaceutical agents as illustrated in the reference example below. .
EXAMPLE B
Each of the compounds indicated below is suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic containing 2% Tween 80 and this suspension is administered orally to groups of spontaneously hypertensive rats.
(rats <1> 5 to 20 weeks old; 3 rats per group; blood pressure before administration: 175 to 190 mm Hg). The arterial blood pressure of spontaneously hypertensive and conscious rats was recorded in the caudal artery via a pressure transducer ("NIHON KOHDEN MP-24T") using a poly-
<EMI ID = 172.1>
The results obtained are shown in the table below:
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
oral) free 5-alkoxy-picolinic acids such as 5-n-propyloxy-picolinic acid and 5-n-butyloxy-picolinic acid,
<EMI ID = 176.1>
oral) esters of 5-alkoxy-picolinic acids of the present invention is improved; for example, it is 800 to 1,000 mg / kg for the indanyl ester.
Although the invention has been described in detail and with reference to some of its specific embodiments, those skilled in the art will understand that various modifications can be made to it without departing from its spirit and its scope.