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Perfectionnements aux composés d'ammonium quaternaires et à leur pré- paration.
La présente invention se rapporte à des composés d'ammonium quaternaires, à leur préparation et à des compositions pharmaceuti- ques les contenant, et elle constitue un perfectionnement ou une modification de l'invention faisant l'objet du brevet principal
EMI1.1
= 573.869. </< V7
Le brevet principal décrit des composés d'ammonium quater- naires de formule (I) :
EMI1.2
Dans la formule (I) : . 1
R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un, groupe
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méthyle nitro et, ,1- . x j'" ¯ méthyle ou nitro et, 4a>=<
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A- représente un anion équivalent d'un acide, par exemple un anion équivalent chlorure, bromure, iodure, méthylsulfate, sulfate et p-toluènesulfonage.
Suivant le brevet principal, les composa d'ammonium quaternaires sont actifs contre des nématodes parasites étroitement associés aux muqueuses de l'estomac et de l'intestin et, par exemple, ils réduisent efficacement les infestations de Nematospiroides dubius chez la souris et d'Ancylostoma caninum chez le chien et le chat. %
On a découvert à présent que les composés d'ammonium qua- ternaires contenant un cation de formule (II) réduisent efficace- ment aussi les infestations de ces nématodes.
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Dans la formule (II) et les suivantes :
R et A" ont la signification qui leur est donnée plus haut.
Cela étant, la présente invention a pour objet, sous un de ses aspects, les composés d'ammonium quaternaires de formule (II).
Les composés d'ammonium quaternaires préférés de formule (II) sont ceux qui sont peu solubles dans l'eau, par exemple ceux dont la solubilité dans l'eau est inférieure à 1,0% poids/volume à 20 C. Des exemples de tels composés sont les p-chlorobenzènesul- @ fonates et embonates. -. ¯ ......1
La présente invention a également pour objet, sous un autre de ses aspects, un procédé de traitement des infestations de néma- todes qui consiste à administrer à l'hôte de l'infestation de nématodes un composé d'ammonium quaternaire de formule (II).
Les composés d'ammonium quaternaires de formule (II) peu- vent être préparés par un procédé quelconque que l'on sait convenir pour la préparation de composés d'ammonium. Ils peuvent être prépa- rés par un procédé dans lequel on fait réagir une amine tertiaire
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contenant trois des quatre groupes désirés dans le composé d'ammonium quaternaire avec un composé R1Z. Dans cette formule-ci et les suivantes, R1 est le quatrième groupe qu'on désire intro- duire et Z est un atome ou groupe réactif, par exemple En atome de chlore, .le brom ou d'iode ou un groupe acide sulfonique -O.SO2Y, où Y est un groupe hydrocarboné substitué ou non, par exemple un groupe p-tolyle.
Par exemple, les composés d'ammonium quaternaires de formule (II) peuvent être préparés en faisant réagir une N-méthyl-
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N-2-phénoxyéthyl-N-furfurylamine avec une proportion moléculaire d'un agent de méthylation, par exemple l'iodure de méthyle, le sulfate de méthyle ou le p-tolènesulfonate de méthyle. L'amine tertiaire utilisée dans cette réaction peut être formée in situ
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par la réaction d'une N-2-phénoxyétxyl-N-furfurylamine avee deux proportions moléculaires d'un agent de méthylation en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple un carbonate alcalin tel que le carbonate de sodium.
Ces deux réactions peuvent être effectuées dans un solvant, par exemple l'acétone ou le méthanol, et en pra- tique il est généralement préférable d'utiliser un peu plus que la quantité théorique de l'agent de méthylation dans l'une et l'autre de ces réactions pour obtenir un bon rendement en produit désiré.
Comme autres exemples, les composés d'ammonium quaternai- ; res de formule (II) peuvent être préparés par la réaction d'une N,N-diméthyl-N-2-phénoxyéthylamine avec un dérivé furfurylé, furfuryl-Z, ou par la réaction d'une N-N-diméthyl-N-furfurylamine avec un dérivé phénoxyéthylé, 1-Z-2-phénoxyéthane. Ces deux réac- tions peuvent être conduites dans un solvant, par exemple l'acétone ou l'isopropanol. La première réaction se fait rapidement et elle peut être favorisée par la présence d'iodure de potassium, le pro- duit recherché étant alors d'habitude isolé sous la forme de l'iodu- re.
Le mélange de la seconde réaction requiert une période de chauf-' fage prolongée et cette réaction peut être, en effet, effectuée @
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en chauffant ensemble les réactifs en l'absence de solvant.
Le sel produit par les réactions décrites plus haut peut être transformé par double décomposition, soit pendant, soit après les réactions, par exemple en solution ou sur une colonne d'échan- ge anionique, en sel d'un autre anion. Cela peut être particuliè- rement désirable si on recherche un sel peu soluble dans l'eau.
La présente invention a donc pour objet, sous un autre de ses aspects, le procédé décrit plus haut de préparation des composés d'ammonium quaternaires de formule (II).
Les composés d'ammonium quaternaires de formule (II) peu- vent être présentés sous la forme d'une composition pharmaceutique, de préférence sous la forme de doses unitaires, contenant un compo- sé d'ammonium quaternaire de formule (II) et un véhicule acceptable pour celui-ci. Cette composition pharmaceutique peut être préparée par un procédé quelconque connu pour convenir à la préparation de compositions pharmaceutiques, par exemple un procédé qui consiste à mélanger le composé d'ammonium quaternaire de formule (II) avec le véhicule acceptable pour ce composé.
Par exemple, pour l'administration orale, des poudres fi- nes ou des granules du composé peuvent contenir des diluants et des agents dispersants et tensio-actifs et peuvent être présentés sous la forme d'une potion ou d'un breuvage dans l'eau ou dans un sirop ; sous la forme de capsules ou de cachets à l'état sec ou en suspension non aqueuse, et dans ce cas un agent de suspension peut être incorporé ; sous forme de comprimés, et dans ce cas des liants et des lubrifiants peuvent être incorporés; sous la forme d'une suspension dans l'eau, dans un sirop ou dans une huile, ou dans une émulsion eau/huile, et dans ce cas des parfums, des agents de conservation, des agents de suspension, des épaississants et des émulsifiants peuvent être incorporés ; ou bien le médicament peut être incorporé à la nourriture de l'hôte du nématode.
Les granules ou les comprimés peuvent être enrobés.
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La présente invention a, dès lors, pour objet, sous un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant un composé d'ammonium quaternaire de formule (II) et un véhicule acceptable pour celui-ci et le procédé de préparation de ces compositions.
La présente invention sera décrite ci-après avec référence aux exemples suivants, dans lesquels les températures sont données en degrés centigrades.
EXEMPLE 1
Du l-chloro-2-phénoxyéthane (15,7 g) est ajouté lentement à de la furfurylamine (21,3 g) qui a été préchauffée au bain de vapeur. Le mélange obtenu est chauffé pendant 2 nouvelles heures, puis versé dans du benzène pour précipiter le chlorhydrate de fur- furylamine qui est séparé par filtration. Le filtrat est traité par un excès d'ammoniaque et la couche aqueuse est séparée. La couche benzénique résiduelle est desséchée, filtrée et évaporée.
Le résidu est distillé sous vide pour donner la N-furfuryl-N-2- phénoxyéthylamine, Eb 188-120 /0,1 mm.
Cette base (6,8 g) est ajoutée à une suspension de carbo- nate de sodium anhydre (6,7 g) dans le méthanol (20 cm3) contenant de l'iodure de méthyle (22 g). Il s'ensuit une réaction spontanée.
Après 15 minutes, le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minu- tes, puis filtré à chaud. L'addition d'éther au filtrat refroidi donne un précipité cristallisé d'iodure de N-furfuryl-N,N-diméthyl-
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N-2-ph'xsoxyéthylammonium Celui-ci est recristallisé dans l'iso- propanol, F.138-139 .
EXEMPLE 2
Le 1-bromo-2-o-méthylphénoxyéthane est mis à réagir avec la N-furfuryl-N-méthylamine par des procédés analogues à ceux
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décrits dans l'exemple 1. La N-furfuryl-N-méthyl-N-2-o-méthylphéno- xyéthylamine obtenue est une huile, Eb. 120-132 /0,1 mm.
De l'iodure de méthyle (5 g) est ajouté à une solution de cette tase (6,3 g) dans l'acétone (7,5 cm3). Quand la réaction
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spontanée qui s'ensuit s'est calmée, le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure. L'addition d'éther au mélange de réaction refroidi donne une gomme qui cristallise par la suite. L'iodure de
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N-furfuryl-fl,N-diméthyl-N-2-o-méthylphénoxyéthylammonium obtenu est recristallisé dans l'ispropanol, F.107-108 .
EXEMPLE 3
Le 1-bromo-2-o-chlorophénoxyéthane est mis à réagir avec la furfurylamine par des procédés analogues à ceux utilisés dans l'exemple 1 pour donner la N-2-o-chlorophénoxyéthyl-N-furfuryla- mine, Eb. 130-134%,04 mm.
Par des procédés analogues à ceux décrits dans l'exemple 1, cette base est transformée en iodure de N-2-o-chlorophénoxyéthyl-
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N-furfuryl-N,N-diméthylammonivm, F. 7./,.0-1hl .
EXEMPLE 4
Par les procédés utilisés dans l'exemple 1, le 1-bromo- 2-o-fluorophénoxyéthane est mis à réagir avec la furfurylamine
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pour donner la N-2-fluorophénoxyéthyl-N-furfury?amine, Eb. 116- 120 /0,05 mm, qui est ensuite mise à réagir avec l'iodure de méthyle en présence de carbonate de sodium pour former l'iodure
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de N-2-o-fluorophénoxyéthyl-N-furf.uryl-N,N-dß:éthylammonium, F.
119-120 .
EXEMPLE 5
Par les procédés utilisés dans l'exemple 1, le 1-bromo- 2-o-bromophénoxyéthane est mis à réagir avec la furfurylamine
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pour donner la N-2-o-bromophénoxyéthyl-N-furfury-lamine, Eb. 136- 141 /0,02 mm, qui est mise à réagir avec l'iodure de méthyle en présence de carbonate de sodium pour donner l'iodure de N-2-o-
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bromophénoxyéthyl-y-furfuryl-,N-3i.méthylammonium, F.136-137 .
EXEMPLE 6
Par les procédés utilisés dans l'exemple 1, le 1-bromo- 2-o-nitrophénoxyéthane est mis à réagir avec la furfurylamine
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pour donner la N-2-o-nitrophénoxyéthyl-H-furfurylamine, Eb. 163-
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174 /0,05 mm, qui est mise à réagir avec l'iodure de néthyle en présence de carbonate de sodium pour former l'iodure de N-furfuryl-
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N,N-diméthyl-h-2-o-nitrophénoxyéthylammonium. Ce produit n'est obtenu à l'état pur qu'après cristallisation répétée dans l'étha- nol; c'est un solide de couleur crème, F.98-99 .
EXEMPLE 7
Unepoudre dispersable est préparée en travaillant ensem- ble dans un broyeur à boulets les matières suivantes:
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Iodure de N-furfuTyl-N,N-diméthyl-N-2- phénoxyéthylammonium 90,0 parties
Silicate de calcium 9,8 parties
Cétrimide ou monooléate de polyoxy- éthylène sorbitan 0,2 partie Cette poudre dispersable peut être utilisée en: (a) ' potion par agitation dans l'eau (1,5 g dans'100 cm3); (b) breuvage pour animaux par agitation dans l'eau (7,5 g dans 60 cm3); (c) capsules en gélatine dure (500 mg par capsule); et (d) capsules en gélatine molle (500 mg par capsule).
EXEMPLE 8
Des comprimés sont préparés comme suit :
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Iodure de N-furfaryl-N,N-diméthyl-N-2-phénoxyéthyl- 2,
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<tb> ammonium <SEP> 433,0 <SEP> mg/comprimé
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 200,0 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 50,0 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène
<tb>
<tb> sorbitan <SEP> 10,0 <SEP> "
<tb>
Le sel est mélangé avec le lactose et une partie de l'ami- don. Le mélange est granulé avec un mucilage à 5% d'amidon contenant le laurate. Les granules sont tamisés, séchés à 45-55 et tamisés de nouveau. Les granules sont mélangés avec du stéarate de magné- @ sium et le reste de l'amidon. Le mélange est presséen comprimés.
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Improvements to quaternary ammonium compounds and their preparation.
The present invention relates to quaternary ammonium compounds, to their preparation and to pharmaceutical compositions containing them, and it constitutes an improvement or a modification of the invention which is the subject of the main patent.
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= 573,869. </ <V7
The main patent describes quaternary ammonium compounds of formula (I):
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In formula (I):. 1
R represents a hydrogen or halogen atom or a group
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methyl nitro and,, 1-. x j '"¯ methyl or nitro and, 4a> = <
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A- represents an equivalent anion of an acid, for example an equivalent anion of chloride, bromide, iodide, methylsulfate, sulfate and p-toluenesulfonation.
According to the main patent, quaternary ammonium compounds are active against parasitic nematodes closely associated with the mucous membranes of the stomach and intestine and, for example, they effectively reduce infestations of Nematospiroides dubius in mice and Ancylostoma caninum in dogs and cats. %
It has now been found that quaternary ammonium compounds containing a cation of formula (II) also effectively reduce infestations of these nematodes.
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In formula (II) and the following:
R and A "have the meaning given to them above.
This being the case, a subject of the present invention is, in one of its aspects, the quaternary ammonium compounds of formula (II).
Preferred quaternary ammonium compounds of formula (II) are those which are poorly soluble in water, for example those whose solubility in water is less than 1.0% w / v at 20 C. Examples of such compounds are p-chlorobenzenesulphonates and embonates. -. ¯ ...... 1
Another subject of the present invention is, under another of its aspects, a method of treating nematode infestations which consists in administering to the host of the nematode infestation a quaternary ammonium compound of formula (II). .
The quaternary ammonium compounds of formula (II) can be prepared by any method known to be suitable for the preparation of ammonium compounds. They can be prepared by a process in which a tertiary amine is reacted.
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containing three of the four desired groups in the quaternary ammonium compound with an R1Z compound. In this formula and the following ones, R 1 is the fourth group which it is desired to introduce and Z is a reactive atom or group, for example in a chlorine atom, bromine or iodine or a sulfonic acid group - O.SO2Y, where Y is a substituted or unsubstituted hydrocarbon group, for example a p-tolyl group.
For example, the quaternary ammonium compounds of formula (II) can be prepared by reacting an N-methyl-
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N-2-phenoxyethyl-N-furfurylamine with a molecular proportion of a methylating agent, for example methyl iodide, methyl sulfate or methyl p-tolenesulfonate. The tertiary amine used in this reaction can be formed in situ
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by reacting an N-2-phenoxyétxyl-N-furfurylamine with two molecular proportions of a methylating agent in the presence of an acid scavenger, for example an alkali carbonate such as sodium carbonate.
Both of these reactions can be carried out in a solvent, for example acetone or methanol, and in practice it is generally preferable to use a little more than the theoretical amount of the methylating agent in either one or the other. other of these reactions to obtain a good yield of the desired product.
As other examples, quaternary ammonium compounds; res of formula (II) can be prepared by the reaction of an N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylamine with a furfuryl derivative, furfuryl-Z, or by the reaction of an NN-dimethyl-N-furfurylamine with a phenoxyethyl derivative, 1-Z-2-phenoxyethane. These two reactions can be carried out in a solvent, for example acetone or isopropanol. The first reaction proceeds rapidly and can be promoted by the presence of potassium iodide, the desired product then usually being isolated in the form of iodide.
The mixing of the second reaction requires an extended heating period and this reaction can, in effect, be carried out.
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heating the reagents together in the absence of solvent.
The salt produced by the reactions described above can be converted by double decomposition, either during or after the reactions, for example in solution or on an anion exchange column, into the salt of another anion. This may be particularly desirable if a salt which is poorly soluble in water is desired.
A subject of the present invention is therefore, under another of its aspects, the process described above for the preparation of quaternary ammonium compounds of formula (II).
The quaternary ammonium compounds of formula (II) can be presented in the form of a pharmaceutical composition, preferably in unit dosage form, containing a quaternary ammonium compound of formula (II) and a vehicle acceptable for it. This pharmaceutical composition can be prepared by any process known to be suitable for the preparation of pharmaceutical compositions, for example a process which comprises mixing the quaternary ammonium compound of formula (II) with the acceptable carrier for that compound.
For example, for oral administration, fine powders or granules of the compound may contain diluents and dispersants and surfactants and may be presented as a potion or brew in the form of. water or in a syrup; in the form of capsules or cachets in the dry state or in a non-aqueous suspension, and in this case a suspending agent may be incorporated; in tablet form, and in this case binders and lubricants can be incorporated; in the form of a suspension in water, in a syrup or in an oil, or in a water / oil emulsion, and in this case perfumes, preservatives, suspending agents, thickeners and emulsifiers can be incorporated; or the drug can be incorporated into the food of the nematode host.
The granules or tablets can be coated.
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The subject of the present invention, therefore, in another of its aspects, is pharmaceutical compositions containing a quaternary ammonium compound of formula (II) and an acceptable vehicle for the latter and the process for preparing these compositions.
The present invention will be described hereinafter with reference to the following examples, in which the temperatures are given in degrees centigrade.
EXAMPLE 1
1-Chloro-2-phenoxyethane (15.7g) is slowly added to furfurylamine (21.3g) which has been preheated in the steam bath. The resulting mixture is heated for a further 2 hours, then poured into benzene to precipitate the furfurylamine hydrochloride which is filtered off. The filtrate is treated with excess ammonia and the aqueous layer is separated. The residual benzene layer is dried, filtered and evaporated.
The residue is distilled in vacuo to give N-furfuryl-N-2-phenoxyethylamine, bp 188-120 / 0.1 mm.
This base (6.8 g) is added to a suspension of anhydrous sodium carbonate (6.7 g) in methanol (20 cm3) containing methyl iodide (22 g). A spontaneous reaction ensues.
After 15 minutes, the mixture is heated at reflux for 30 minutes, then filtered while hot. Addition of ether to the cooled filtrate gives a crystalline precipitate of N-furfuryl-N, N-dimethyl- iodide.
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N-2-ph'xsoxyethylammonium This is recrystallized from isopropanol, F.138-139.
EXAMPLE 2
1-Bromo-2-o-methylphenoxyethane is reacted with N-furfuryl-N-methylamine by methods analogous to those
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described in Example 1. The N-furfuryl-N-methyl-N-2-o-methylpheno-xyethylamine obtained is an oil, Eb. 120-132 / 0.1 mm.
Methyl iodide (5 g) is added to a solution of this tase (6.3 g) in acetone (7.5 cm 3). When the reaction
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which ensues has subsided, the mixture is heated under reflux for 1 hour. Addition of ether to the cooled reaction mixture gives a gum which subsequently crystallizes. Iodide
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N-furfuryl-fl, N-dimethyl-N-2-o-methylphenoxyethylammonium obtained is recrystallized from ispropanol, F.107-108.
EXAMPLE 3
1-Bromo-2-o-chlorophenoxyethane is reacted with furfurylamine by methods analogous to those used in Example 1 to give N-2-o-chlorophenoxyethyl-N-furfurylamine, Eb. 130-134%, 04mm.
By methods analogous to those described in Example 1, this base is converted into N-2-o-chlorophenoxyethyl- iodide.
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N-furfuryl-N, N-dimethylammonivm, F. 7./.0-1hl.
EXAMPLE 4
By the methods used in Example 1, 1-bromo-2-o-fluorophenoxyethane is reacted with furfurylamine.
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to give N-2-fluorophenoxyethyl-N-furfury? amine, Eb. 116-120 / 0.05 mm, which is then reacted with methyl iodide in the presence of sodium carbonate to form iodide
EMI6.4
of N-2-o-fluorophenoxyethyl-N-furf.uryl-N, N-dß: ethylammonium, F.
119-120.
EXAMPLE 5
By the methods used in Example 1, 1-bromo- 2-o-bromophenoxyethane is reacted with furfurylamine.
EMI6.5
to give N-2-o-bromophenoxyethyl-N-furfury-laminamine, Eb. 136-141 / 0.02 mm, which is reacted with methyl iodide in the presence of sodium carbonate to give N-2-o- iodide
EMI6.6
bromophenoxyethyl-y-furfuryl-, N-3i.methylammonium, F.136-137.
EXAMPLE 6
By the methods used in Example 1, 1-bromo-2-o-nitrophenoxyethane is reacted with furfurylamine.
EMI6.7
to give N-2-o-nitrophenoxyethyl-H-furfurylamine, Eb. 163-
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174 / 0.05 mm, which is reacted with methyl iodide in the presence of sodium carbonate to form N-furfuryl iodide
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N, N-dimethyl-h-2-o-nitrophenoxyethylammonium. This product is obtained in the pure state only after repeated crystallization from ethanol; it is a cream-colored solid, F.98-99.
EXAMPLE 7
A dispersible powder is prepared by working together in a ball mill the following materials:
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N-furfuTyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethylammonium iodide 90.0 parts
Calcium silicate 9.8 parts
0.2 part polyoxyethylene sorbitan cetrimide or monooleate This dispersible powder can be used in: (a) potion by stirring in water (1.5 g in 100 cm3); (b) animal drink by stirring in water (7.5 g in 60 cm3); (c) hard gelatin capsules (500 mg per capsule); and (d) soft gelatin capsules (500 mg per capsule).
EXAMPLE 8
Tablets are prepared as follows:
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N-furfaryl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyethyl-2 iodide,
EMI7.4
<tb> ammonium <SEP> 433.0 <SEP> mg / tablet
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 200.0 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> 50.0 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Polyoxyethylene <SEP> <SEP> monolaurate
<tb>
<tb> sorbitan <SEP> 10.0 <SEP> "
<tb>
The salt is mixed with the lactose and part of the starch. The mixture is granulated with a 5% starch mucilage containing laurate. The granules are sieved, dried at 45-55 and sieved again. The granules are mixed with magnesium stearate and the rest of the starch. The mixture is pressed tablets.