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" Procédé de préparation des urées N-sulfonyles ou N,N'-disulfonyles ".
Les dérivés uréiques des acides sulfoniques aromatiques ne peuvent pas, généralement, être obtenus par la voie simple de la réaction des urées avec les halogénures sulfoniques, com- me les dérivés uréiques correspondants des acides oarboxyliques organiques. Dans l'essai d'une réaction de ce genre entre l'u- rée et, par exemple, la chlorhydrine sulfonique, il se sépare bien, au cours de la réaction, de l'acide chlorhydrique, mais il ne se forme pas les urées sulfonyles, mais bien d'autres composés.
Tandis que la synthèse du groupe
SO2 -N -CO- N
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ne réussit pas à l'endroit pointillé à partir de l'halogénure sulfonyle et de l'urée, on peut facilement la réaliser, ainsi qu'on l'a constaté à présent, à l'endroit indiqué par les bar- res, à partir de la sulfonylamide et des halogénures de l'an- hydride carbonique. Dans cette réaction, le second atome d'a- zote de l'urée qui se trouve à droite dans la formule peut être introduit, soit comme dérivé de l'amide carbonique, soit prove- nir d'une seconde molécule de sulfonylamide.
Si donc, l'on em- ploie des halogénures de l'acide carbamique ou de ses dérivés, les deux oomposants se combinent pour former une urée H-sulfo- nyle ou une urée N-sulfonyle-N', mono ou disubstituée :
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-S0-RTRl I + Hal-00-IIR2R3 -S2-NRl-Ctà -NR2R3 + F-a]E (R,,R2i R = hydrogène ou produits substitués ). Mais si l'on fait agir un bihalogénure de l'acide carbonique, par exemple le phosgène, deux molécules de sulfonamide se combinent avec une molécule de phosgène pour former une urée N-N'-disulfonyle suivant la
EMI2.2
formule 2-S02-1TRl-H + Hal -CO-Hal - -532-i,fRl-C - lal-S02 + 2HalH.
En recourant à cet artifice, c'est-à-dire à la synthèse de la molécule du radical urée de la molécule en deux stades, on parvient facilement à préparer les composés importants au point de vue technique que l'on ne parvenait pas à préparer par les méthodes connues jusqu'à présent.
Pour faciliter la réaction, on peut se servir de matières qui fixent les acides, telles que par exemple les amines ter- tiaires comme la pyridine et d'autres ou faire réagir les sul- fonamides à ltétat de composés métalliques. Dans la plupart des cas le chauffage favorise la réaction.
Les urées N-sulfonyles oorrespondantes sont des composés fortement acides quand ils renferment encore un atome d'hydro- gène à l'atome dtazote voisin du groupe sulfonyle. Elles sont alors facilement solubles dans une solution de carbonate de
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sodium diluée et se différencient ainsi faoilement des sulfo- nylamides utilisées comme matières de départ. Les sels alca- lins, particulièrement les sels de potassium, sont des compo- sés cristallisés qui se dissolvent facilement dans lteau aveo une réaction à peu près neutre.
Ces composés peuvent être employés à des fins techniques et comme produits ouratifs. Sont particulièrement préoieux les composés qui portent un groupe aminé sur le noyau sulfonyle aromatique. Ils constituent des produits ouratifs contre les maladies infeotieuses. Le groupe aminé peut être introduit soit comme groupe aminé acylé avec le composant sulfonamide et en- suite être mis en liberté par saponification, ou comme groupe nitro que l'on réduit après la préparation du groupement uré- ique.
EXEMPLE 1 : On mélange prudemment en évitant la présence d'humidité, 50 grammes daoétylsulfanilamide, 37 grammes de pyridine à l'état sec et 19 grammes de chlorure de oarbamide et lfon ohauf- fe à la température de 50 jusqutà ce que la totalité du ohlo- rure de oarbamide soit consommée. On reprend la masse dans de l'eau et lton acidifie par de l'acide chlorhydrique. On opère la digestion du précipité séparé par le vide, alors qu'il est encore humide, par 200 cc de solution de carbonate de sodium à 10% à la température de 50 à 60 , on le sépare de la partie insoluble et on lui ajoute à chaud 50 cc de solution saturée de oarbonate de potassium.
Le sel potassique de la p-aoétylamino- benzolsulfonyloarbamide oristallise aussitôt sous forme dtai- guilles que l'on peut épurer en faisant reoristalliser dans l'eau aveo addition dtune solution de carbonate de potassium.
Celle-ci donne en présence de l'acide acétique le composé libre : dés aiguilles ayant un point de F. de 184 à 188 .
En saponifiant le groupe aaétylaminé par l'hydroxyde
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potassique dans de l'alcool à 50 % à la température de 50 , on forme de sel de potassium de la p-aminobenzolsulfonylcarbamide qui cristallisée à partir d'eau donne de belles feuilles et qui, à la température de la chambre, est soluble dans la pro- portion de 8 % avec une réaction neutre. Le composé libre de celle-ci cristallise avec une molécule d'eau et a un point de F. de 125 à 127 .
EXEMPLE 2 :
On chauffe 100 grammes de p-toluolsulfonamide, 100 gram- mes de pyridine à l'état sec et 60 grammes de chlorure de mono- méthyloarbamide pendant 24 heures à la température de 50 , en- suite pendant quelques heures encore à la température de 80 .
A l'expiration de cette période, le chlorure de oarbamide est pratiquement transformé. On précipite la masse par l'eau, on filtre sous vide et l'on opère une digestion avec une solution de soude. On sépare par filtration sous vide la partie inso- luble de la toluolsulfonamide qui n'a pas réagi et l'on préci- pite par l'acide chlorhydrique la N-toluolsulfonyl-N'-méthylurée qui est passée en solution. Après dissolution dans de l'eau chaude avec addition d'une petite quantité de solution de soude oaustique et précipitation par l'acide acétique, la substance forme des aiguilles d'un point de F. de 173 à 175 .
De la même manière s'accomplit également la réaction du chlorure de monométhydlcarbamide avec la benzolsulfonamide, la o-toluolsulfonamide, la naphtalinesulfonamide ainsi qu'avec las sulfonamides alcoxyliques et nitriques. Au lieu d'employer le chlorure de monométhylcarbamide, on peut aussi faire réagir avec les mêmes bons résultats d'autres halogénures carbamiques substitués par des monoalooyles. D'une manière analogue, quoi- qu'avec un peu moins de facilité s'effectue également la réac- tion avec les chlorures cerbamiques substitués par des dialoo- yles.
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EXEMPLES :
On met en suspension dans 100 cc de toluol sec 25,2 gram- mes du sel potassique de l'acêthlsulfanilamide; on chauffe à 100 et à cette température l'on ajoute lentement une solution 'de 10,3 grammes ( la % d'excès ) de chlorure de monométhyloar- bamide dans du toluol; on continue à chauffer jusqu'à ce que le tout soit entré en réaction. En traitant par une solution de soude, on obtient la N-p-acétylaminobenzolsulfonyl-N'-mé- thylurée qui après épuration par l'eau forme, par dissolution avec un alcali et précipitation par l'acide acétique, des pris- mes plats ayant un point de F. de 232 à 233 .
EXEMPKE 4 : On chauffe à la température de 50 , 42,8 grammes d'acétyl- sulfanilamide et 16 grammes de pyridine à l'état sec et l'on ajoute en l'espace de quelques heures, goutte à goutte', une so- lution de 20 grammes de chlorure de monométhylcarbamide dans du benzol sec. Quand tout le chlorure a été ajouté, on chauffe encore pendant quelques heures à la température de 80 puis l'on traite par une solution de soude.
La N-p-acétylaminobenzol- sulfonyl-N'-méthylurée d'un point de F. de 232 à 233 peut être saponifiée à la température de 50 par l'hydroxyde de potassium dans de l'aloool à 50 % pour donner de la N-p-aminobenzolsulfo- nyl-N'-méthylurée dont le sel de potassium qui est très facile- ment soluble dans l'eau forme par cristallisation dans l'alcool de belles aiguilles ayant un point de F. de 208 à 210 .
EXEMPLE 5 :
Dans 79 grammes de pyridine on fait passer 25 grammes de phosgène; on ajoute ensuite 85 grammes de p-toluolsulfonamide et l'on chauffe pendant quelques heures à la température de 100 .
On reprend la masse dans de l'eau, on précipite par refroidisse- ment, on dissout après filtration sous vide dans une solution de soude froide à 10 % et l'on sépare de la matière de départ
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insoluble. La substance passée en solution est à nouveau préci- pitée par l'acide chlorhydrique. La N,N'-di-p-toluolsulfonyl- urée brute s'épure de préférence à l'état de sel bipotassique.
On la dissout dans une petite quantité de solution de soude, on ajoute une solution de carbonate de potassium et l'on sépare après quelque temps par filtration sous vide le précipité cris- tallisé que l'on peut encore faire cristalliser une fois dans l'eau avec addition de carbonate de potassium. Le sel bipotas- sique forme de belles aiguilles d'un point de F. de 330 à 333 , avec décomposition, qui sont facilement solubles dans l'eau.
On peut aussi obtenir ce même composé avec un bon rende- ment en chauffant de la p-toluolsulfonamide à la température de 1400 et en faisant passer lentement un courant de phosgène à travers la masse en fusion. Il se dégage de l'acide chlorhy- drique. La préparation s'effectue comme exposé plus haut.
De la même manière, on peut égalenent faire réagir d'au- tres sulfonylamides avec le phosgène ou avec le bibromure de carbonyle pour former les N,N'-disulfonylurées symétriques, par exemple la nitrobenzolsulfonamide ou l'acétylaminobenzol- sulfonamide.
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"Process for the preparation of N-sulfonyl or N, N'-disulfonyl ureas".
The urea derivatives of aromatic sulphonic acids cannot generally be obtained by the simple route of the reaction of ureas with sulphonic halides, such as the corresponding urea derivatives of organic arboxylic acids. In the test of a reaction of this kind between the urea and, for example, chlorohydrin sulfonic acid, during the reaction it separates well from the hydrochloric acid, but the compounds do not form. sulfonyl ureas, but many other compounds.
While the synthesis of the group
SO2 -N -CO- N
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does not pass at the dotted place from the sulfonyl halide and urea, it can easily be achieved, as has now been found, at the place indicated by the bars, at from sulfonylamide and carbon dioxide halides. In this reaction, the second nitrogen atom of urea which is to the right of the formula can be introduced, either as a derivative of carbonic amide, or from a second molecule of sulfonylamide.
If therefore halides of carbamic acid or its derivatives are used, the two components combine to form an H-sulfonyl urea or an N-sulfonyl-N 'urea, mono or disubstituted:
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-S0-RTRl I + Hal-00-IIR2R3 -S2-NRl-Ctà -NR2R3 + F-a] E (R ,, R2i R = hydrogen or substituted products). But if a bihalide of carbonic acid, for example phosgene, is made to act, two molecules of sulfonamide combine with one molecule of phosgene to form an N-N'-disulfonyl urea according to the
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formula 2-SO2-1TR1-H + Hal -CO-Hal - -532-i, fRl-C - lal-SO2 + 2HalH.
By resorting to this artifice, that is to say, the synthesis of the molecule of the urea radical of the molecule in two stages, it is easily possible to prepare the technically important compounds which were not possible. prepare by the methods known so far.
To facilitate the reaction, acid-binding materials can be used, such as, for example, tertiary amines such as pyridine and the like, or the sulfonamides can be reacted as metal compounds. In most cases the heating promotes the reaction.
The corresponding N-sulfonyl ureas are strongly acidic compounds when they still contain a hydrogen atom at the nitrogen atom adjacent to the sulfonyl group. They are then easily soluble in a carbonate solution of
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sodium dilute and thus differ easily from the sulfonylamides used as starting materials. Alkaline salts, particularly potassium salts, are crystalline compounds which readily dissolve in water with an almost neutral reaction.
These compounds can be used for technical purposes and as urative products. Of particular interest are those compounds which carry an amino group on the aromatic sulfonyl ring. They constitute ourative products against infectious diseases. The amino group can be introduced either as an amino group acylated with the sulfonamide component and subsequently released by saponification, or as a nitro group which is reduced after preparation of the urea group.
EXAMPLE 1 Were mixed cautiously, avoiding the presence of moisture, 50 grams of daoetylsulfanilamide, 37 grams of pyridine in the dry state and 19 grams of oarbamide chloride and the mixture is heated at a temperature of 50 until all of the content. oarbamide oloride is consumed. The mass is taken up in water and lton acidified with hydrochloric acid. The precipitate separated by vacuum, while it is still wet, is digested with 200 cc of 10% sodium carbonate solution at a temperature of 50 to 60, it is separated from the insoluble part and added to it. hot 50 cc of saturated potassium oarbonate solution.
The potassium salt of p-aoetylamino-benzolsulfonyloarbamide oristallized immediately in the form of needles which can be purified by re-crystallizing in water with the addition of a solution of potassium carbonate.
This gives in the presence of acetic acid the free compound: dice needles having a point of F. from 184 to 188.
By saponifying the aaetylamine group by the hydroxide
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potassium salt in 50% alcohol at a temperature of 50, the potassium salt of p-aminobenzolsulfonylcarbamide is formed which crystallizes from water gives beautiful leaves and which, at room temperature, is soluble in the proportion of 8% with a neutral reaction. The free compound thereof crystallizes with a water molecule and has an F point of 125 to 127.
EXAMPLE 2:
100 grams of p-toluolsulfonamide, 100 grams of dry pyridine and 60 grams of monomethyloarbamide chloride are heated for 24 hours at a temperature of 50, then for a few more hours at a temperature of 80. .
At the end of this period, the oarbamide chloride is practically transformed. The mass is precipitated with water, filtered under vacuum and digestion is carried out with a sodium hydroxide solution. The insoluble part of the unreacted toluolsulfonamide is removed by vacuum filtration and the N-toluolsulfonyl-N'-methylurea which has gone into solution is precipitated with hydrochloric acid. After dissolving in hot water with the addition of a small amount of oaustic soda solution and precipitation with acetic acid, the substance forms needles with a point of F. from 173 to 175.
In the same way the reaction of the chloride of monométhydlcarbamide with the benzolsulfonamide, the o-toluolsulfonamide, the naphthalinesulfonamide as well as with the alkoxylic and nitric sulfonamides is also accomplished. Instead of using the monomethylcarbamide chloride, it is also possible to react with the same good results other carbamic halides substituted by monoalooyls. In an analogous manner, although with a little less ease the reaction also takes place with the cerbamic chlorides substituted by dialools.
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EXAMPLES:
25.2 grams of the potassium salt of acetylsulfanilamide are suspended in 100 cc of dry toluol; the mixture is heated to 100 and at this temperature a solution of 10.3 grams (1% excess) of monomethyloarbamide chloride in toluol is slowly added; heating is continued until everything has reacted. By treating with a sodium hydroxide solution, Np-acetylaminobenzolsulfonyl-N'-methylurea is obtained which, after purification with water, forms, by dissolution with an alkali and precipitation with acetic acid, flat prisms having a point of F. from 232 to 233.
EXEMPKE 4: Heated to a temperature of 50, 42.8 grams of acetylsulfanilamide and 16 grams of pyridine in the dry state and added over a few hours, dropwise, a mixture of - Lution of 20 grams of monomethylcarbamide chloride in dry benzol. When all the chloride has been added, the mixture is still heated for a few hours at a temperature of 80 and then treated with a sodium hydroxide solution.
Np-acetylaminobenzol-sulfonyl-N'-methylurea with an F point from 232 to 233 can be saponified at a temperature of 50 with potassium hydroxide in 50% alool to give Np- aminobenzolsulphonyl-N'-methylurea, the potassium salt of which is very easily soluble in water, forms by crystallization in alcohol fine needles having an F point of 208 to 210.
EXAMPLE 5:
25 grams of phosgene are passed through 79 grams of pyridine; 85 grams of p-toluolsulfonamide are then added and the mixture is heated for a few hours at a temperature of 100.
The mass is taken up in water, precipitated by cooling, dissolved after filtration under vacuum in a cold 10% sodium hydroxide solution and separated from the starting material.
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insoluble. The substance dissolved is again precipitated with hydrochloric acid. The crude N, N'-di-p-toluolsulfonylurea is preferably purified as a bipotassium salt.
It is dissolved in a small quantity of sodium hydroxide solution, a solution of potassium carbonate is added and after some time the crystallized precipitate is separated by vacuum filtration, which can still be crystallized once in the water. water with the addition of potassium carbonate. Bipotase salt forms fine needles with a point of F 330 to 333, with decomposition, which are easily soluble in water.
This same compound can also be obtained in good yield by heating p-toluolsulfonamide to a temperature of 1400 and slowly passing a stream of phosgene through the melt. It is given off hydrochloric acid. The preparation is carried out as explained above.
Likewise, other sulfonylamides can also be reacted with phosgene or with carbonyl bibromide to form symmetrical N, N'-disulfonylureas, for example nitrobenzolsulfonamide or acetylaminobenzol sulfonamide.