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On sait que les p-aminobenzènesulfonyl-urées ont pour effet de rédui- re la teneur en sucre du sang et conviennent pour le traitement par la voie bucca- le du Diabetes mellituso
On a trouvé à présent que les m-aminobenzènesulfonyl-urées de formule -générale :
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dans laquelle R désigne un radical alcoyle ou cycloalcoyle, possèdent un remar- quable effet de réduction de la teneur en sucre du sang, tout en étant bien tolé- rables, en sorte qu'elles peuvent également être utilisées comme antidiabétiques par la voie buccale. Cette constatation doit être considérée comme très surprenan- te-,, en raison du fait que, pour les sulfonamides, le passage du groupe amino de la position para à la position méta fait perdre au produit son action bactério- statique.
Les nouveaux composés se caractérisent essentiellement en ce que, par suite du fait que le groupe amino occupe la position méta, ils peuvent aussi être administrés aux diabétiques chez lesquels des réactions allergiques vis-à-vis du groupe amino en position p (allergie aux sulfonamides) sont à craindre.
Les méthanilylcarbamides de formule donné plus haut se préparent, par les procédés connus pour la préparation de benzènesulfonyl-urées.
Cependant, le mode de préparation le plus simple, à savoir la réac- tion d'un chlorure d'acide acyl-méthanilique. avec une urée substituée, est géné- ralement défavorable, parce que cette réaction donne des rendements relativement médiocres, tandis qu'il se forme d'autres substances. Ceci est dû au fait que non seulement le radical sulfonyle se fixe sur l'atome d'azote, mais se lie, de préférence, à l'oxygène de la forme iso, de façon qu'il se sépare de l'acide sul- fonique par formation d'une cyanamide substituée. Par contre, on peut appliquer les principaux procédés connus pour la ssynthèse d'urées substituées, en traitant la sulfonamide comme une amine. En général, en raison de l'augmentation de sa basicité on n'utilise pas la sulfonamide libre, mais bien un sel de métal alcalin approprié de celle-ci.
On peut , par exemple (à l'inverse de la réaction qualifiée de peu avantageuse plus haut entre un chlorure d'acide sulfonique avec une urée substi- tuée) faire réagir un chlorure d'acide carbonique substitué avec un sel de sulfo- namide, selon le schéma suivant :
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(W = un groupe transformable en groupe NH2)
De plus, on peut, par exemple, faire réagir une acylméthanilamide avec un ester de l'acide isocyanique, également , de préférence sous forme de sel de sodium ou de potassium.
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w
On peut aussi, de manière inverse, obtenir à partir d'un dérivé appro- prié d'une acylméthanilamide l'isocyanate d'acylaminophénylsulfonyle et faire réagir ce dernier composé avec une aminé appropriée selon le schéma suivant :
@
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L'isocyanate de sulfonyle peut, par exemple, être obtenu par décompo- sition thermique d'un dérivé sulfonylé approprié de l'acide carbaminique :
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Dans ce schéma, de réaction, le radical R' peut être, par exemple, un radical alcoxy, phénoxy, alcoylamino ou phénylamino, dialcoylamino, diphénylamino ou enfin sulfonylamino substitué ou non substitué.
(En raison de la capacité de réaction élevée de tels isocyanates sulfonyliques, la décomposition thermique est exécutée,, de préférence, en présence de l'amine prévue pour la réaction, qui se condense avec l'isocyanate sulfonylique au fur et à mesure que ce dernier se forme, Pour ce motif, R' doit être choisi de façon que le produit H-R', se for- mant à partir de R' et pouvant être, par exemple, un alcool ou une amine ou sul- fonamide, puisse se séparer aisément de la sulfonylurée formée et ne soit pas en concurrence avec le radical aminé R-NH2 que l'on veut introduire).
Les voies susindiquées ne sont cependant nullement les seules qui conduisent aux composés désirés. Ainsi, on peut, par exemple, faire réagir un éther alcoylique d'isourée substitué avec un chlorure d'acide acylsulfonique et transformer l'acylsulfonylisourée obtenue par traitement avec un acide halogéno- hydrique en un halogénure d'alcoyle et en sulfonylurée désirée, selon les schémas de réaction suivants :
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On peut aussi partir d'autres dérivés de l'acide carbonique et rempla- cer dans ceux-ci un radical non désiré, par hydrolyse, par de l'oxygène ou trans- former le radical en question par une autre mesure, par exemple, oxydante, en oxy- gène, On donne ci-après un exemple de réaction pour la transformation d'une guani- dine, par exemple par hydrolyse alcaline, et pour la transformation oxydante d'une thiourée en sulfonylurée désirée :
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(Le schéma 6 donne le déroulement probable de la réaction).
Lors de l'exécution des réactions 1 à 6 précitées, on peut utiliser, au lieu des composés benzène sulfonyliques substitués en position méta, les compo-
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sés benz"m"esulfonyliues substitués en positiôn¯méta correspondants et oxyder les sulfinyl- ou aulfényl-urées formées en sulfonylurées correspondantes.
Il est évident que les procédés esquissés plus haut pour la préparation des composés suivant l'invention ne sont qu'illustratifs et que l'invention n'est nullement limitée à ces procédés.
EXEMPLES
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1) N 1 -(m-adno-benzénesulfonyl)-N-(n-butyl)-uréeo a) 160 g de di-(acétylmétha,nilyl)-urêe préparée à partir d'amide d'acide acétylméthanilique et de phosgène ; P.P. 202 - 2050G (déo.)¯7 sont intro- duits dans 640 ce d'eau à 80 C et 37 cc de n-butylamine sont ajoutés, en agitant.
Pendant l'agitation, le sel de n-butyl-amine de la di-(acétyl-méthanilyl)-urée cris- tallise; rendement : 156 g; P.F. 166-169 C (déco)o b) Le sel'de n-butylamine-de la di-(acétyl-méthanilyl)-urée est chauf- fé pendant 3 heures à 142 C. Le produit de décomposition obtenu est agité dans
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500 00 de lessive sodique 0,5 N et 1 acétyl-méthanilamide non dissoute est filtrée à la trompe. On amène le filtrat à un pH de 8,8 par introduction de CO2 et on filtre à nouveau.
Par acidification du filtrat avec de l'acide chlorhydrique 6 N, la
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Ni-acétyl-méthanilyl-N 2-butyl-urée précipite avec un rendement de 61 g; P.F. 160 - 1656 C (après recristallisation dans du méthanol). c) L acé-glméthanilyl-butyl-urée est chauffée avec 123 cc de lessive potassique 5 N pendant 1 heure à 95 C. Le mélange réactionnel est alors dilué avec de l'eau et le pH est réglé à 8,5 au moyen d'acide acétique glacial. Après décoloration à l'aide de charbon animal et filtration, on acidifie faiblement au rouge congo à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. La méthanilyl-butyl-urée
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précipite sous forme cristalline.
Rendement :. °1, g? P.F. 115-117 C (déca) 2) N1-(amino benzéresulfony.-N2 cyclohexyl-urêe. a) 77 g é.'acétylméthani3.y1-éthyluréthane (préparé à partir d'amide ,1'acétyl-méthanilique et d'ester d'acide chloroformiqùe ; P.F. 1160 0) sont agités avec 100 ce de diméthylformamide et 33 ce de oycïohez,5rlamine pendant 2 heures au bain à'huile¯ à 105 0. On traite alors le mélange réactionnel avec 100 ce d'eau et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, Le précipité résultant est filtré à la trompe et est agité avec 500 cc d'eau et 2(0 ce de solution concentrée d'ammoniac. Après avoir séparé la matière insoluble par filtration. à la trompe,
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le filtrat est acidifié.
De cette manière, on obtient 53 g d'acéty.l..-méthanilyl-cy- olohexyl-urêe fondant à 158 - 1620 0 (déco). b) 41 g du composé'acétylé sont chauffés avec 92 cc de lessive potassi- que 10 N pendant 70,minutes au bain-marie à 95 C. On dissout le mélange obtenu dans 150 ce d'eau à 60 C, on règle le pH à 8,0 à l'aide de HCl et on décolore à l'aide de noir animalo Après filtration, la méthanilyl-cyclohexyl-urée est préci- pitée à l'aide d'acide chlorhydrique dilué à 50 ; rendement : 30 g; Po F. 162 - 1650 C (déc.).
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De manière analogue, on obtient la N1-(m-aminObenzène sulfonyl)-N2 (2-pentyl)-urée fondant à¯128--130 0 (clic.); le composé acétylé correspondant fond à 140 - 1430 C.
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3) N-(3-amino-benzène sulfonyl)-N -n-butyl-uréeo a) 151-5 g (7,5/10 mol) de 3-nitro-benzèneaulfonamide sont mis en suspension dans..250 cc d'acétone et mis en solution à l'aide de 500 cc de lessi- ve sodique aqueuse contenant 30 g de soude caustiqueo Dans cette solution , on laisse tomber goutte à goutte, en agitant, à 10 - 15 C, 75 g d'isocyanate de n- butyle. Le mélange réactionnel est encore agité pendant 30 minutes à température ambiante et les petites quantités de produit précipité sont ensuite séparées par filtration.
Le filtrat est acidifié à l'aide d'acide acétique dilué, après quoi
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la 1(3-nitrobenzênesulfonyl)-N -n butyl-urée est filtrée à la trompe et cristallisée dans de l'éthanol dilué; le composé fond à 175 - 1770 Go b) 100 g de N-{3-nitro-benzènesulfonyl)-NV-rt-butyl-urée sont mis en suspension dans,350 cc de méthanol et réduites à température ambiante avec de l'hy- drogène en présence de palladium. Dans la solution séparée par filtration du cata-
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lyseur, la N-(3-amino-benzènesulfonyl)-N'-n-butyl-urée est cristallisée par addi- tion d'eau. Après recristallisation dans del'éthancl dilué, le composé fond à 1160 C.
REVENDICATIONS. lo Procédé de préparation de nouveaux antidiabétiques actifs par la
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voie 'b.N.ço'8.I,caractérisé en ce qu'on prépare des sulfonylcarbamides de formule générale :
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It is known that p-aminobenzenesulfonyl ureas have the effect of reducing the sugar content of the blood and are suitable for the oral treatment of Diabetes mellituso.
It has now been found that m-aminobenzenesulfonyl-ureas of the general formula:
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in which R denotes an alkyl or cycloalkyl radical, have a remarkable effect of reducing the blood sugar content, while being very tolerable, so that they can also be used as antidiabetic by the oral route. This finding should be regarded as very surprising, in view of the fact that for sulfonamides the change of the amino group from the para position to the meta position causes the product to lose its bacteriostatic action.
The new compounds are essentially characterized in that, due to the fact that the amino group occupies the meta position, they can also be administered to diabetics in whom allergic reactions to the amino group in the p position (allergy to sulfonamides ) are to be feared.
The methanilylcarbamides of formula given above are prepared by the known processes for the preparation of benzenesulfonyl ureas.
However, the simplest method of preparation, namely the reaction of an acyl-methanilic acid chloride. with substituted urea is generally unfavorable, because this reaction gives relatively poor yields while other substances are formed. This is due to the fact that not only does the sulfonyl radical bind to the nitrogen atom, but preferably binds to the oxygen of the iso form, so that it separates from the sulfur acid. fonic by formation of a substituted cyanamide. On the other hand, one can apply the main known methods for the ssynthesis of substituted ureas, by treating the sulfonamide as an amine. In general, due to the increase in its basicity, the free sulfonamide is not used, but a suitable alkali metal salt thereof.
It is possible, for example (unlike the reaction described above as not very advantageous between a sulphonic acid chloride with a substituted urea) to react a substituted carbonic acid chloride with a sulphonamide salt, according to the following diagram:
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(W = a group that can be transformed into a NH2 group)
In addition, for example, an acylmethanilamide can be reacted with an ester of isocyanic acid, also preferably in the form of the sodium or potassium salt.
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It is also possible, conversely, to obtain, from an appropriate derivative of an acylmethanilamide, acylaminophenylsulfonyl isocyanate and to react the latter compound with an appropriate amine according to the following scheme:
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Sulfonyl isocyanate can, for example, be obtained by thermal decomposition of a suitable sulfonyl derivative of carbaminic acid:
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In this reaction scheme, the R ′ radical can be, for example, an alkoxy, phenoxy, alkyllamino or phenylamino, dialkoylamino, diphenylamino or finally substituted or unsubstituted sulfonylamino radical.
(Due to the high reaction capacity of such sulfonyl isocyanates, thermal decomposition is carried out, preferably, in the presence of the amine intended for the reaction, which condenses with the sulfonyl isocyanate as it is produced. The latter is formed. For this reason, R 'must be chosen so that the product H-R', forming from R 'and possibly being, for example, an alcohol or an amine or sulphonamide, can easily separate from the sulfonylurea formed and does not compete with the amino radical R — NH2 that is to be introduced).
However, the above-mentioned routes are by no means the only ones which lead to the desired compounds. Thus, one can, for example, react a substituted isourea alkyl ether with an acylsulfonic acid chloride and convert the acylsulfonylisourea obtained by treatment with a hydrohalic acid into an alkyl halide and into the desired sulfonylurea, according to the following reaction patterns:
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It is also possible to start from other derivatives of carbonic acid and replace therein an unwanted radical, by hydrolysis, with oxygen or transform the radical in question by another measure, for example, oxidizing, into oxygen, An example of reaction is given below for the transformation of a guanidine, for example by alkaline hydrolysis, and for the oxidative transformation of a thiourea into the desired sulfonylurea:
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(Figure 6 gives the probable course of the reaction).
When carrying out reactions 1 to 6 above, it is possible to use, instead of the benzene sulfonyl compounds substituted in the meta position, the compounds
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ses benz "m" esulfonyls substituted in the corresponding positiôn¯meta and oxidizing the sulfinyl- or aulfenyl-ureas formed into the corresponding sulfonylureas.
It is obvious that the processes outlined above for the preparation of the compounds according to the invention are only illustrative and that the invention is in no way limited to these processes.
EXAMPLES
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1) N 1 - (m-adno-benzenesulfonyl) -N- (n-butyl) -urea a) 160 g of di- (acetylmetha, nilyl) -urea prepared from acetylmethanilic acid amide and phosgene; P.P. 202 - 2050G (deo.) ¯7 are introduced into 640 cc of water at 80 C and 37 cc of n-butylamine are added, with stirring.
During stirring, the n-butyl-amine salt of di- (acetyl-methanilyl) -urea crystallizes; yield: 156 g; M.p. 166-169 C (deco) o b) The n-butylamine-salt of di- (acetyl-methanilyl) -urea is heated for 3 hours at 142 C. The decomposition product obtained is stirred in
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500 00 of 0.5 N sodium lye and 1 undissolved acetyl-methanilamide is filtered off with suction. The filtrate is brought to a pH of 8.8 by introducing CO 2 and filtered again.
By acidifying the filtrate with 6N hydrochloric acid, the
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Ni-acetyl-methanilyl-N 2-butyl-urea precipitates with a yield of 61 g; M.p. 160-1656 C (after recrystallization from methanol). c) The acé-glmethanilyl-butyl-urea is heated with 123 cc of 5 N potassium lye for 1 hour at 95 C. The reaction mixture is then diluted with water and the pH is adjusted to 8.5 by means of glacial acetic acid. After decolourization using animal charcoal and filtration, the mixture is weakly acidified with congo red using dilute hydrochloric acid. Methanilyl-butyl-urea
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precipitates in crystalline form.
Yield:. ° 1, g? PF 115-117 C (deca) 2) N1- (amino benzenesulfony.-N2 cyclohexyl-urea. A) 77 g acetylmethani3.y1-ethylurethane (prepared from amide, acetyl-methanilic and chloroformic acid ester; PF 1160 0) are stirred with 100 cc of dimethylformamide and 33 cc of oycïohez, 5rlamine for 2 hours in an oil bath at 105 0. The reaction mixture is then treated with 100 cc of water and acidification is carried out with dilute hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off with suction and is stirred with 500 cc of water and 2 (0 cc of concentrated ammonia solution. After having separated off the insoluble matter by filtration. on the trunk,
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the filtrate is acidified.
In this way, 53 g of acetyl. -Methanilyl-cy-olohexyl-urea are obtained, melting at 158 - 1620 0 (deco). b) 41 g of the acetyl compound are heated with 92 cc of 10 N potassium hydroxide solution for 70 minutes in a water bath at 95 C. The mixture obtained is dissolved in 150 cc of water at 60 C., the mixture is adjusted. pH 8.0 with HCl and decolorized using animal charcoal After filtration, the methanilyl-cyclohexyl-urea is precipitated with hydrochloric acid diluted to 50; yield: 30 g; Po F. 162 - 1650 C (dec.).
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Analogously, N1- (m-aminObenzene sulfonyl) -N2 (2-pentyl) -urea, melting point ¯128--130 0 (click), is obtained; the corresponding acetylated compound melts at 140 - 1430 C.
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3) N- (3-Amino-benzene sulfonyl) -N -n-butyl-ureao a) 151-5 g (7.5 / 10 mol) of 3-nitro-benzeneaulfonamide are suspended in..250 cc d 'acetone and dissolved using 500 cc of aqueous sodium hydroxide containing 30 g of caustic soda. In this solution, 75 g of isocyanate are allowed to drop dropwise, with stirring, at 10 - 15 C of n-butyl. The reaction mixture is further stirred for 30 minutes at room temperature and the small amounts of precipitated product are then separated by filtration.
The filtrate is acidified with dilute acetic acid, after which
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the 1 (3-nitrobenzenesulfonyl) -N -n butyl-urea is filtered off with suction and crystallized from dilute ethanol; the compound melts at 175 - 1770 Go b) 100 g of N- {3-nitro-benzenesulfonyl) -NV-rt-butyl-urea are suspended in 350 cc of methanol and reduced to room temperature with hy - drogen in the presence of palladium. In the solution separated by filtration from the catalyst
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Lyser, N- (3-amino-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl-urea is crystallized by adding water. After recrystallization from dilute ethanol, the compound melts at 1160 ° C.
CLAIMS. lo Process for the preparation of new active antidiabetics by
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route 'b.N.ço'8.I, characterized in that sulfonylcarbamides of general formula are prepared:
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