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La présente invention concerne de nouveaux esters d'acide p-acyloxy- benzènesulfonyle-carbamique, et leur préparation.
Là où c'était possible, des anti-diabétiques oraux ont été adoptés ces dernières années pour le traitement du diabète-chez l'homme. Alors qu'au début, on a utilisé la N'-(p-aminobenzènesulfonyl)-N"-butyle urée possédant une grande activité, différents essais ont été effectués par la suite pour modifier la molécule de manière à éviter qu'elle ne contienne le même groupe amino en position para dans le radical d'acide benzènesulfonique. Aussi utilise-t-on ac- tuellement en clinique les N'-)p-toluènesulfonyl)N"- butyle urées moins actives, parce que ces substances occasionnent notablement moins de réactions secondaires allergiques, et se caractérisent en ce qu'elles n'ont pratiquement pas d'effica- cité anti-bactérienne. Ces composés sont des N'-sulfonylurées dont le groupe N' porte des radicaux alkyle à 4 atomes de carbone.
En .outre, connaissant la possibilité de modifier¯e noyau benzénique, on a également modifié le groupe- ment fixé au radical sulfonamide. Dans ce but, on a proposé des benzènesulfona- mido-uréthanes, dont les groupes alkyle fixés à l'uréthane contiennent de 4 à 8 atomes de carbone. Ces produits peuvent être substitués dans le noyau benzénique. par un ou deux groupes méthyle ou méthoxy.
On a maintenant découvert que les esters d'acide benzènesulfonyle carbamique, .ayant la formule générale :
EMI1.1
où X représente un radical acyle aliphatique ou aromatique et Y représente un radical alkyle à 1-8 atomes de carbone, possèdent des propriétés supérieures comparativement aux substances connues. Ces esters sont de nouveaux produits créés suivant l'invention.
Suivant une réalisation préférée de l'invention, X représente un radical acyle aliphatique contenant 1-8 atomes de carbone et Y représente un ,radical alkyle à 1-4 atomes de carbone.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés ayant la formule générale ci-dessus de la façon suivante : a) On introduit le groupe sulfonyluréthane dans des composés dans lesquels le groupement .
EMI1.2
où X a la même signification que dans la formule I, existe déjà, par exemple en ' faisant réagir les benzènesulfonyle isocyanates correspondants avec des alcools contenant de'1 à 8 atomes de carbone, on effectue la trans-estérification de benzènesulfonyluréthanes par des alcools contenant de 1 à 8 atomes de carbone, par chauffage de benzènesulfonyle urées, dont le groupe amino libre porte deux substituants;
, avec des alcools contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou, avanta.-. geusement, en faisant réagir des benzènesulfonamides ou leurs sels de métaux alcalins avec des esters correspbndants d'acide clloroformique, ou bien : @ b) On acyle des substances ayant la formule générale : ;
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où Y est un radical alkyle à 1-8 atomes de carbone,au moyen d'acides aliphati- ques ou aromatiques ou de leurs- dérivés aptes à réagir avec le groupe hydroxyle, tels que les anhydrides, halogénures ou esters. '
Les exemples ci-après illustrent l'invention de façon plus détaillée.
EXEMPLE 1.0
Ester méthylique d'acide p-benzoxy-benzènesulfonyl carbamique.
On mélange 41,4 g de p-benzoxy benzènesulfonamide, 41,6 g de carbonate de potassium et 28,5 g d'ester méthylique d'acide chloroformique avec 60 cm3 d'acétone. On fait bouillir le mélange sous reflux pendant 9 heures, en remuant.
Après refroidissement, on filtre le précipité obtenu et on le lave à l'acétone.
Après séchage, on traite la masse cristalline par 600 cm3 d'acide chlorhydrique froid à 5%. On filtre le résidu insoluble, on le débarrasse de liquide le plus complètement possible et on le sèche dans le vide à 40 c On obtient 41,0 g de produit, fondant à 145 150 c
Pour le purifier, on traite le produit brut par 200 cm3 de butanone froide, on sépare la solution du résidu par filtration, et on la fait passer sur une colonne de floridine d'une longueur de 1 m et d'un diamètre de 2,8 cm. On lave la colonne au moyen de butanone. On concentre la solution obtenue en un petit volume, puis on y ajoute cinq fois son volume de benzène chaud. L'ester méthylique d'acide p-benzoxy-benzènesulfonyle carbamique forme des cristaux in- colores, fondant à 147- 150 0.
Ester méthylique d'acide p-acétoxy-benzènesulfonyle carbamique
On dissout 23,0 g (0,1 mole) d'ester méthylique d'acide p-oxybenènes- sulfonyle carbamique dans 70 em3 de pyridine anhydre. On ajoute à la solution 15 g (0,15 mole) d'anhydride acétique. La température dur mélange s'élève lentement à 10 c On laisse le mélange au repos pendant 24 heures à la température ordi- naire. On évapore aussi complètement que possible la pyridine dans le vide. Le résidu forme un sirop qu'on dissout dans une quantité minimum de méthanol. On rend la solution légèrement acide au rouge Congo par de l'acide chlorhydrique et on la dilue par de l'eau jusqu'à ce que le produit de la réaction se préci- pite.
Le précipité a tout d'abord une consistance sirupeuse, mais cristallise quand on le refroidit dans un bain de glace.
On obtient 22,0 g d'un produit fondant entre 90 et 95 c
Pour le purifier, on le fait recristalliser à partir de benzène.
L'ester méthylique d'acide p-acétoxy-benzènesulfonyl carbamique forme des cristaux incolores dondant entre 93 et 97 C.
On peut préparer l'ester méthylique d'acide p-oxybenzènesulfonyle carbamique utilisé comme matière de départ, par exemple par hydrolyse partielle du produit obtenu suivant l'exemple 1 à l'aide de lessive de soude. L'ester méthylique d'acide p-oxybenzènesulfonyle carbamique fond entre 167 et 169 c EXEMPLE 3.-
Ester butylique d'acide p-acétoxy-benzènensulfonyle carbamique.
On fait réagir 27,3 g (0,1 mole) d'ester butylique d'acide p-oxy- benzènesulfonyle oarbamique avec 15,0 g (0,15 mole) d'anhydride acétique'dans 70 cm3 de pyridine anhydre suivant l'exemple 2. Pour le purifier, on dissout le produit brut obtenu dans du benzène. On ajoute à la solution de l'éther de pétro- le jusqu'à ce que le trouble formé par l'addition disparaisse de nouveau quand on remue la solution. L'ester butylique d'acide p-acétoxy-benzènesulfonyl car- bamique précipite sous forme de cristaux incolores fondant entre 85 et 88 c avec dégagement de gaz.
On peut préparer comme suit l'ester butylique de l'acide p-oxybenzène-
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sulfonyle carbamique utilisé comme matière de départ : on fait réagir ensemble ¯.4 de la p-benzoxy-benzènesulfonamide et de l'ester butulique d'acide chloroformiquè en présence de carbonate de potassium et d'acétone, comme décrit dans l'exemple 1. L'ester butylique d'acide p-benzoxy-benzènseulfonyle carbamique ainsi obtenu,; fond à 111 114 c avec dégagement .de gaz. Par hydrolyse partielle au moyen de lessive de soude, on obtient l'ester butylique d'acide p-oxybenzènesulfonyle carbamique, fondant à 103 - 106 C avec dégagement de gaz.
EXEMPLE 4.-
Ester butylique d'acide p-benzoxy-benzènesulfonyle carbamique.
On chauffe à l'ébullition à reflux, 27,7 g (0,1 mole) de p-benzoxy- benzènesulfonamide, 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium et 27,4 g (0,2 mole) d'ester butylique d'acide chloroformique, avec 650 cm3 d'acétone pendant 7 heures, en remuant . On filtre les cristaux précipités, on les lave à l'acétone et on les sèche. On extrait le produit de réaction par de l'acide chlorhydrique froid à 5%. On obtient 29 g, soit 77% de produit brut, fondant à 110 - 113 c en se décomposant. On extrait le produit brut par 200 cm3 de butanone. On filtre la solution ainsi obtenue (le résidu consistant en p- benzoxy-benzènesulfonamide), on l'évapore jusqu'à un volume d'environ 100 cm3 et on le fait passer sur une colonne de floridine d'un mètre de long et 2,8 cm de diamètre. On lave la colon- ne au moyen de butanone.
On soumet le filtrat de butanone à une distillation et obtient un résidu de 23 g. On fait recristalliser ce produit à partir de benzène chaud, puis on fait recristalliser de nouveau la première fraction obtenue qui donne 16,5 g, fondant à 111 - 114 C en se décomposant.
REVENDICATIONS.
1; - A titre de produit industriels nouveaux, les produits ayant la formule générale :
EMI3.1
où X représente un radical acyle aliphatique ou aromatique et Y représente un radical alkyle à 1-8 atomes de carbone.
2.- A titre de produits industriels nouveaux,les produits ayant la formule générale :
EMI3.2
où X représente un radical acyle aliphatique contenant 1-4 atomes de carbone et Y représente un radical alkyle à 1-4 atomes de carbone.
3.- A titre de produit industriel nouveau, l'ester méthylique d'acide p-benzoxy-benzènesulfonyle carbamique.
4.- A titre de produit industriel nouveau, l'ester méthylique de l'acide p-acétoxy-benzènesulfonyle carbamique.
5.- A titre de produit industriel nouveau, l'ester butylique d'acide p-acétoxy-benzènesulfonyle carbamique.
6.-a titre de produit industriel nouveau, l'ester butylique d'acide p-benzoxy-benzènesulfonyle carbamique.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to novel esters of p-acyloxy-benzenesulfonyl-carbamic acid, and their preparation.
Where possible, oral anti-diabetics have been adopted in recent years for the treatment of diabetes in humans. While at the beginning, we used N '- (p-aminobenzenesulfonyl) -N "-butyl urea possessing a high activity, various tests were carried out thereafter to modify the molecule so as to avoid that it does not contain the same amino group in the para position in the benzenesulfonic acid radical. Also the less active N '-) p-toluenesulfonyl) N "- butyl ureas are now used in clinical practice, because these substances cause considerably less allergic side reactions, and are characterized in that they have practically no anti-bacterial efficacy. These compounds are N'-sulfonylureas, the N 'group of which carries alkyl radicals with 4 carbon atoms.
In addition, knowing the possibility of modifying the benzene ring, the group attached to the sulfonamide radical was also modified. For this purpose, benzenesulfonamido-urethanes have been proposed, the alkyl groups of which attached to the urethane contain from 4 to 8 carbon atoms. These products can be substituted in the benzene ring. with one or two methyl or methoxy groups.
It has now been discovered that the esters of benzenesulfonyl carbamic acid, having the general formula:
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where X represents an aliphatic or aromatic acyl radical and Y represents an alkyl radical with 1-8 carbon atoms, have superior properties compared to known substances. These esters are new products created according to the invention.
According to a preferred embodiment of the invention, X represents an aliphatic acyl radical containing 1-8 carbon atoms and Y represents an alkyl radical with 1-4 carbon atoms.
According to the invention, the compounds having the above general formula can be prepared as follows: a) The sulfonylurethane group is introduced into compounds in which the group.
EMI1.2
where X has the same meaning as in formula I, already exists, for example by 'reacting the corresponding benzenesulfonyl isocyanates with alcohols containing from 1 to 8 carbon atoms, the trans-esterification of benzenesulfonylurethanes by alcohols containing from 1 to 8 carbon atoms, by heating benzenesulfonyl ureas, the free amino group of which bears two substituents;
, with alcohols containing from 1 to 8 carbon atoms, or, avanta.-. suitably, by reacting benzenesulfonamides or their alkali metal salts with corresponding esters of chloroformic acid, or else: b) substances having the general formula:;
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where Y is an alkyl radical with 1-8 carbon atoms, by means of aliphatic or aromatic acids or their derivatives capable of reacting with the hydroxyl group, such as anhydrides, halides or esters. '
The examples below illustrate the invention in more detail.
EXAMPLE 1.0
P-Benzoxy-benzenesulfonyl carbamic acid methyl ester.
41.4 g of p-benzoxy benzenesulfonamide, 41.6 g of potassium carbonate and 28.5 g of chloroformic acid methyl ester are mixed with 60 cm3 of acetone. The mixture is boiled under reflux for 9 hours, with stirring.
After cooling, the precipitate obtained is filtered off and washed with acetone.
After drying, the crystalline mass is treated with 600 cm3 of cold 5% hydrochloric acid. The insoluble residue is filtered, freed from liquid as completely as possible and dried in vacuum at 40 ° C. 41.0 g of product are obtained, melting at 145 ° C. 150 ° C.
To purify it, the crude product is treated with 200 cm3 of cold butanone, the solution is separated from the residue by filtration, and it is passed through a column of floridin with a length of 1 m and a diameter of 2, 8 cm. The column is washed with butanone. The resulting solution is concentrated to a small volume, and then five times its volume of hot benzene is added to it. P-Benzoxy-benzenesulfonyl carbamic acid methyl ester forms colorless crystals, melting at 147-150 0.
P-Acetoxy-benzenesulfonyl carbamic acid methyl ester
23.0 g (0.1 mole) of p-oxybenenesulfonyl carbamic acid methyl ester was dissolved in 70 em3 of anhydrous pyridine. 15 g (0.15 mol) of acetic anhydride are added to the solution. The temperature of the mixture slowly rises to 10 ° C. The mixture is allowed to stand for 24 hours at room temperature. The pyridine is evaporated as completely as possible in a vacuum. The residue forms a syrup which is dissolved in a minimum quantity of methanol. The solution is made slightly acidic to Congo red with hydrochloric acid and diluted with water until the reaction product precipitates.
The precipitate initially has a syrupy consistency, but crystallizes when cooled in an ice bath.
22.0 g of a product melting between 90 and 95 c are obtained
To purify it, it is recrystallized from benzene.
P-Acetoxy-benzenesulfonyl carbamic acid methyl ester forms colorless crystals ranging between 93 and 97 C.
The p-oxybenzenesulfonyl carbamic acid methyl ester used as a starting material can be prepared, for example, by partial hydrolysis of the product obtained according to Example 1 with sodium hydroxide solution. The p-oxybenzenesulfonyl carbamic acid methyl ester melts between 167 and 169 c EXAMPLE 3.-
P-Acetoxy-benzenensulfonyl carbamic acid butyl ester.
27.3 g (0.1 mole) of p-oxy-benzenesulfonyl arbamic acid butyl ester is reacted with 15.0 g (0.15 mole) of acetic anhydride in 70 cm 3 of anhydrous pyridine according to Example 2. To purify it, the crude product obtained is dissolved in benzene. Petroleum ether is added to the solution until the cloudiness formed by the addition disappears again when the solution is stirred. The p-acetoxy-benzenesulfonyl carbamic acid butyl ester precipitates as colorless crystals melting at 85-88 ° C with evolution of gas.
The p-oxybenzene acid butyl ester can be prepared as follows:
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carbamic sulfonyl used as starting material: p-benzoxy-benzenesulfonamide and chloroformic acid butulic ester are reacted together ¯.4 in the presence of potassium carbonate and acetone, as described in Example 1 The p-benzoxy-benzeneseulfonyl carbamic acid butyl ester thus obtained; melts at 111 114 c with evolution of gas. By partial hydrolysis with sodium hydroxide solution, the butyl ester of p-oxybenzenesulfonyl carbamic acid is obtained, melting at 103-106 ° C. with evolution of gas.
EXAMPLE 4.-
P-Benzoxy-benzenesulfonyl carbamic acid butyl ester.
27.7 g (0.1 mole) of p-benzoxy-benzenesulfonamide, 27.6 g (0.2 mole) of potassium carbonate and 27.4 g (0.2 mole) are heated to the boiling under reflux. ) of chloroformic acid butyl ester, with 650 cm3 of acetone for 7 hours, stirring. The precipitated crystals are filtered off, washed with acetone and dried. The reaction product is extracted with cold 5% hydrochloric acid. 29 g are obtained, ie 77% of crude product, melting at 110 - 113 c, decomposing. The crude product is extracted with 200 cm3 of butanone. The solution thus obtained (the residue consisting of p-benzoxy-benzenesulfonamide) is filtered, evaporated to a volume of about 100 cm3 and is passed through a column of floridin one meter long and 2. , 8 cm in diameter. The column is washed with butanone.
The butanone filtrate was subjected to distillation and a residue of 23 g was obtained. This product is recrystallized from hot benzene, then the first fraction obtained is recrystallized again, which gives 16.5 g, melting at 111-114 ° C. while decomposing.
CLAIMS.
1; - As new industrial products, products having the general formula:
EMI3.1
where X represents an aliphatic or aromatic acyl radical and Y represents an alkyl radical with 1-8 carbon atoms.
2.- As new industrial products, products having the general formula:
EMI3.2
where X represents an aliphatic acyl radical containing 1-4 carbon atoms and Y represents an alkyl radical with 1-4 carbon atoms.
3.- As a new industrial product, p-benzoxy-benzenesulfonyl carbamic acid methyl ester.
4.- As a new industrial product, the methyl ester of p-acetoxy-benzenesulfonyl carbamic acid.
5.- As a new industrial product, p-acetoxy-benzenesulfonyl carbamic acid butyl ester.
6.- As a new industrial product, p-benzoxy-benzenesulfonyl carbamic acid butyl ester.
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