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a HydroxY-b.nI6n.-,ultonyl-ur4.. et leur préparation
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On sait qu'il existe des suli'ony7:uréea, par exemple la 1-tf..amino.-benxàna-xulFanyl-!-buty.-uris et la M-164-m4thyl-bon- j<&ne-a!lfonyl)-N'''butyl-t.u*4e, exerçant une action favorable sur certaines affections du foie. Toutefois, ainsi que cela est également connu, ces composés provoquent une forte baisse de la
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glycémie; en outre, la N-(4-M!ino-beMtne-eulfonyl)-M'-butyl-ur<e est douée d'un effet bactériostatique qui est inopportun dans ce cas. Ces composée ont donc de graves Inconvénients pour le traite-
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ment de maladies hêpathiques.
Or la demanderesse a trouvé que les hydroxy-bensene-sulfo- nyl-uréea répondant à la formule générale
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dans laquelle R1 désigne un reste o1o0-alkyl. contenant 5 à 6 atones de carbone et pouvant contenir do liaisons doubles ou pouvant porter des groupes alkyle. comme substituants, ainsi que lee sels de ces composés exercent une fort* action prophylactique sur le foie, sans abainuer la gly06=1e et sans avoir dtettet oh1mioth'rapeut1que.
La présente invention a donc pour objet des benzdne. sultonyl-urd*4 répondant à la formule indiqués ci-dessus*
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La présente invention a aussi pour objets la préparation
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de ces hydroxy-bln.ène-.u1lnyl-ur4,. selon les procédés auxquels on a généralement recoure pour la préparation de sulfonyl-urées, La plupart des réactions mises en jeu danfi cette synthèse * |Q|f|ftym|f4ife réagir de composés répondant à la formule
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..,1' ,1ibtc' oZ\1tI "'Th,11t y 8 2 'lit "t\."1.qn.i t10 "''" - 1>'" HBO #f # '-'11"..'0 des campo.'.
de formula
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* s # Dans ces formules 1 et Y désignent deux restes qui, lors de la
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réaction, forment l'un avec l'autre une liaison urée* Par exemple, il est possible de faire réagir des hydroxy-
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bonsène-sultonamides avec des ïooçyanates de cycloalkyle répondant à la formule R1-NCO, en utilisant les hrdroxy-b.nlène..ultona#1de. avantageusement noue forme de sole, Au lieu d1 ioocyanates de
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cycloalkyle on peut aussi utiliaer des composée qui, au cours de la
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réaction, forment des isocyanates ou réagissent comme de tels i80cyanate..
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On peut aussi faire réagir des esters d'acides hydroxy-
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benzène-sulfonyl-carbamiques qui, dans la composante d'ester, ont
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un groupe alkyle de bas poids moléculaire ou un reste phényle, ou
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aussi des entera hydroxy-benlne-.ultonyl-monothiooarbam1qu.. correspondants, avec des amine. répondant à la formai al.JH2' ou, de manière Inverse, des carbamatea de formule R1..NHCfig dans laquelle R désigne un groupe alkyle de bas poids moléculaire ou un rente phényle, ou des monothiocarbamates substituée de manière correspondante, avec dea hydroxy-bensène-eulfonamidea.
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Des halogénures d'acides carbamiques répondant à la formu-
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le Rl-NH-CO01 peuvent aussi être utilisés pour la réaction aveo des hydroxy-benzène-aulfonamidee.
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En outre, on peut convertir en composée désirée, des
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hydroxy-benzène-aulfonyl-uréea non substituées sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle ou mono- ou diaubatituea par d'autres groupes allyle. ou deu restes aryle., par réaction ,- vec des amines de formule ft'-NM2, le cas échéant sous forme de leurs sels, Au lieu de b.nzàn'-Bulfonyr4t. substituées de la . manière décrite ci-dessus on peut aussi utiliaer des N-(hydroxy- benzène-culfonyl)-Nt-acyl-urdes ou des b,a-(hydroxy-benxne-eu,1!a ny1)-ur'.s correspondantes, Par exemple, on peut traiter des bie-(hydroxy-benzène-aulfonyl)-uréea ou des N-(hydroxy-benzène- aulfonyD-N'Mcyl-urée avec dea amines de formule 1-NH2 et chaut- fer les sole obtenue à des températures supérieures à 100*0.
Do plus, il est possible de partir d'urées répondant À la formule &1-NH-OO-NH2 ou d'urées acyldes de formule Rl¯NH-Oo..HH-ao1l,
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dans laquel "acyl" désigne un reste d'acide aliphatique ou aroma- tique, de préférence de bas poids moléculaire, ou le groupe nitro,
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ou de diphényl-urdon de formule ft'..NH CO..N( CbH)2 les restes
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phényle pouvant être substituée et être liés directement ou par
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un pont, ou de d1-oycloalkyl-ur'" répondant à la formule 1'1 R1-NH-CO-HH-H1, et de les faire réagir avec des bX1-bel.n- aultonamidest En outre, on peut faire réagir des dérivés d'urée basitids, '.
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par exemple des éthers d'iso-urée ou des self d'acides parabani.
ques portant un substituant Ri, avec des aminés tertiaires et des halogénures d'acides hydroxy-benabiae-au,'on,quea, et convertir les éthers d'hydroxy-benzàne-8ulfonyl-iso-ur6.a ou les acides hydroxy-benzène-sulfonyl-parabaniques obtenue, par hydrolyse, en les bydroxy.benzèn'-8ultonyl-urel désirées.
Enfin, on peut aussi préparer les hydroxy-b.n6n'-8ultonYl- thio-urées correspondantes et échanger contre un atome d'oxygène, dans ces composés, l'atome de soufre du groupe thio-urée de manière usuelle, par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourde ou en utilisant des agents d'oxydation, comme par exemple l'eau oxygénée, le peroxyde de sodium et l'acide nitreux.
Dans ces réactions, Ion chlorures d'acides o-, m-' et
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p-hydroxy-benzène-aulfoniques ou les amides', entera carbamiques, urées, éthers et imo-urées, acides parabaniquea et th10-urÓt. correspondants peuvent être utilisés sous leur forme libre ainsi que soue forme de composée dans lesquels le groupe hydroxy est protégé par un reste éliminable ultérieurement. Comme groupes protecteurs on préférera des restes acyles, par exemple les restes acétyle, propionyle et benzoyle, dee rentes alcoxy-carbonyles, par
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exemple méthoxy-oarbonyle, éthoxy-carbonyle, benzyloxy-carbonyle, ainsi que le groupe benzyle.
Si le groupe protecteur n'est pas coupé déjà au cours de la réaction, on peut l'éliminer des
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N-(acyloxy-benzène-aulfonyl)- ou des N-(bensy.oxy-bermând-au.,fonyl N'-oyoloalkyl-urées formées ou de leurs dérivés, par hydrolyse avec des agents alcalins ou des acides ou par hydrogénolyse.
L'utilisation de groupes proteoteura donne d'autre. possi-
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bilités pour la préparation dthydroxy-bonzène-aultonyl-urdail à sa- voir la réaction d'isooyanates d'hydroxy-benzène-8ulfonyle aoyléa ou d'halogénures d'acides hydroxy-b.nzne.sulronyl.carbam1que. acylde correspondants, avec des aminés de formule RINH, ou des dérivés de tels composés, par exemple des composée formylés Des
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produit* obtenue on élimine ultérieurement par hydrolyse le groupe ! protecteur et le groupe qui peut être entré avec les aulnes*
Cornue amine. pour les réactions, on peut envisager entre
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autres 1 la 01010-pentl1amin., la cyclohoxylamine# la cycloheptyt- .
amine, la cyclo-octylamines les 2-, 3- et .-m6thylarclotexriami- ' nea, la A 2 -cyolopenténylamine , la G -cyclohex6nylaminte Au lieu des aminée nommées on peut aussi utiliser les esters earbaotiquea, les halogénures d'acides carbamiques, les urées, les éthers d'iso-
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urées et les acides parabaniquea préparablea à partir de ces aminés, pour la réaction avec des hydroxy-benzène-aulfonaaides appropriés,
Les formes d'exécution du procédé objet de l'invention peu- vent varier considérablement en ce qui concerne les conditions réactionnelles et peuvent s'adapter à chaque cas individuel* Par exemple, on peut effectuer les réactions en utilisant des solvant., à la température ambiante ou à une température élevée,
En raison de leurs propriétés pharmacologiques les benzène- eulfonyl-urées conformes à l'invention constituent des médicaments intéressants. Les nouveaux composés se distinguent en particulier par leur action protectrice nécrotrope sur le foie. Le tableau
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suivant montre, pour quelques hydroxy-benzène-aulfonyl-ureea prises comme exemples, la réduction de l'action de l'alcool allylique chez des rats, action qui se traduit par la formation de nécroses, Les valeura sont déterminées par comparaison avec les lésions du foie d'animaux témoins du même type qui n'ont pas été traités par
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la N-t4-hYdroxy-benrène-aulfonyij-Ncyalohexyi-urëa.
La méthode utilisée pour évaluer les lésions du foie et l'effet de substances n'crotropiques a été décrite par W.Eger (cf .Arsneindttelforschunf 7, 601 (1957) ).
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TABLEAU
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Composé Banal selon Eger Essai selon ster préventif cura zum9/ 50mu/ 25 mg/ 50mg/ ioog ioox ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯(%) î%) (%) Ho.. 0 -S02-NH-co..NH- <!> 1-rP 30 HO- * -S02-NH-CO-NH- <:::1. 35 50 HO- 0 .80-NH CO-NH- 10 25 \m/ cyolo-heptyl HO- \ e.irIrli'-#HGytta.pa \ ¯ octyl 30 45 f\ -S02-NH-C0-NH- /T\ 45 40 Hi3
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Il ressort du tableau que, par exemple, la N-(4-hydroxy bsnxne-sulfanyl).-Hv-oyaloheacyl-urie à la dose de 50 mi11igramme./ 100 grammes diminue de 65 %, sur le rat, l' effet nécrosant de l'al- cool allylique dans l'essai préventif* A la dose de 25 milligramme.
100 grammes on arrive à un effet nécrotrope de la préparation de
45%
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Les aulfonyl-urées conformais à l'invention sont particuliè- rement appropriées comme substances protectrice* du foie, étant donné qu'elles ne provoquent pas de baisse de la glycémie ou seule- ment une baisse très faible. Ellea n'ont pas non plus l'effet chi-
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miothérapeutique du genre de celui des 8Ultonam1de..
Par exemple, l'administration par voie buccale de 400 milligrammeea/kilogramme de H-(1-hydroxyr-benxèneaulfonyl)-N'-aya.tohexyl-urée ne cause pas de diminution de la glycémie chez le lapin.
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Les 8ulfonyl-urêea objet de l'invention sont préférentiel- lement destinées à la préparation de compositions ayant une action protectrice sur le foie et elles peuvent être appliquée* telles quelles ou sous forme de leurs sels par voie buccale ou parentéra-
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le. Pour la formation do cela, on peut utiliser, par exemple, des agents alcalins, parxemple des hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux, en outre, des basse organiques physiologiquement tolérées.
Comme préparations médicinales on mentionnera des compri- mée, capsules, dragées, solutions ou suspension contenant les pro- duits ou leurs sels à coté des véhicules et adjuvante inertes usuels, par exemple le lactose, l'amidon, la gélatine, le stéarate de magné' sium, des bulles végétales, le talc, l'adragante, l'eau, etc. ,
Les exemples qui suivent illustrent l'invention Banal aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1
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N-(4-hydroxy-benzène-aulfonyl)-i'-oyolohexyl-uriae On dissout 1, b grammes de l,.-b.ydroxy-b.n.ne-8ultonam1d.e . dans 800 millilitres d'acétone et, après addition de 03 grammes de
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carbonate de potassium broyé, on chauffe pendant 1 heure a ltîbul- 'lition. Ensuite, on ajoute 25 grammes d'iaocyanate de cyclohexylej on fait bouillir le mélange réactionnel pendant encore 15 : heures* , Après/élimination de l'acétone par distillation sous pression rédui- te on dissout le résidu dans de l'eau, on clarifie la solution au moyen de noir animal et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué.
On essore à la trempe le précipité et on le recristallise dans un méthanol aqueux, On obtient de cette manière
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la N-(4-hydroxy-benzène-sultonyl)-Nt-cyclohaitfl-urde nous forme de cristaux blancs fondant à 192-194*0 (quantité37-40 grammes).
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EXSriPIJS 2| N- (3 -hydroxy-benaàne-sulfany,l ) -N -cyalahetyl-uure,, On dissout 21,9 grammes de N-(3-bydroxy-b,n.'ne-.ultonyl) -N -oyclohexyl-thio-urée (corps fondant tu 177-179*0, pfépâre par i réaction du 3-hydrocy-benxne-aulanamide avec le oycloh'xyl.a4n4. vol en présence de potasse caustique pulvérisée et de diméthel- formamide ainsi que d'acétone comme solvants) dans 350 millilitres
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d'acétone;
et, à une température comprise entre 0 et +50 C, on ajoute successivement une solution de 4,83 grammes de nitrite de sodium dana 25 millilitres d'eau et 44 millilitres d'acide acétique cinq fois normal, tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à 10-20*Ce on chasse une grande partie de l'acétone par distillation souspression réduite, on élimine par filtration le soufre qui n'est formé au cours de la réaction et on ajoute de l'eau au filtrat.
On essore à la trompe le précipité semi-solide et on le recristallise dans du méthanol dilué. On recueille 16,3 grammes de N-(3-hydroxy-benzène-sulfonyl)-N'- cyclohexyl-urée fondant à 159-161*0.
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De manière analogue on obtient à partir de la N-(4-hydroxy- benzène-sultonyl)-N'-(4-méthyl-cyolohexyl)-thio-uré. (point de fusion $ 187-189,5*0), par traitement avec du nitrite de sodium et de l'acide acétique dilué, la N-(4-hydroxy-benzène-eulfonyl) -Ni-(4-méthyl-cyclohexyl)-urde sous forme du aemi-hydrate fondant à 102-104*0 (après recristallisation dans du méthanol dilué).
De manière analogue on obtient, à partir de la N-(4-hydroxy-
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benxna-sulfanylj-H.cyclaher.y1-thio-urée (point de fusion 3 167-168*C) la TJ-(t-hydraxy-benzène-sulfonylj-N-ayclahecyl..urée d'un point de fusion de 1,93-.C.
E.XiPjJE 3 N-(4-hydroxy-benzène-su1fonyl)-Nt-oyclohexyl-ur6., On mélange 14,4 grammes d'ester méthylique de l'acide N-(4'-méthoxycarbonyloxy-bonz6ne-sulfonyl)-carbamique (corps fondant eu 126-130*0, préparé par réaction du 4-hydroxy-benzène-cultonamide avec 2,5 fois la quantité molaire de chloroformiate de méthyle, en présence de oarbonate de potassium broyé et d'acétone) aveo 10 grammes de oyolohexylamine et on chauffe le mélange pendant 35
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minutes à .3üC. On dissout le produit réactionnel dans de l'acb. tate d'éthyle et on secoue la solution plusieurs fois avec de
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l'awo#niaque diluée (1:25).
On clarifie les solutions alcalin.,
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combinée au moyen de noir animal et on acidifia le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique dilué. On essore à la trompe le préci-
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pltd et on le recristalliae dans du méthanol dilué en ajoutant du noir animal. On obtient la K-(4-hydroxy-b<nztn<t-Bulfonyl)-t!'- cyclohoxyl-urée qui fond à 192-194*0. Le composé est identique au produit obtenu par la m6thode , ltisocyanate (ot.exemple 1) ou
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par d6oulturation de la eultonyl-thio-uré. correspondant* (cf .exempte 2).
EXKUPLE lut 1 N-(4..hydroxy-benz&ne..sul!onyl)-N'-cyclohoxyl-ur'" On mélange 11,6 grammes d'entera méthylique de l'acide
EMI9.3
N-(4¯hydroxy-benzène sulfonyl)¯carbamique (corcs fondant à 160- l62'C, préparé par réaction dÍi tiet'lifulrOn&mi41 aVlo l'ester méthylique de 7.acide a 'i u ësnao de oarbo- nate de potassium broyé et c!aiâ 9tt6 K|4'ISlnt' chaud du eulfonyl-urethane d'abord formé avec .q ,us,i3,uds d'hydro-
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xyde de sodium) avec 5 grammes du cyclohexylatne et on chauffe la mélange pendant 45 minutes à 140-145*0. On traite la masse tondue avec de l'ammoniaque diluée, on élimine par filtration des partie* insolubles et on acidifie le filtrat au moyen d'acide ohlorhydrique dilue.
Après avoir été recristallisée dans du méthanol, la
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N'-(4-hydroxy-benzène-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-urée ainsi obtenue fond à 192-194*0 et est identique aux produits préparée selon d'autres méthodes, EXEMPLE 5
EMI9.6
N-(4-hydroxy-benzène-sulfony1)-N't4 méthyl-ayolohexy. )-zrée On fait bouillir à reflux, pendant 150 minutes, 21,6 gram- mee de H-(4-hYdraxy-banéxa aulforylj-urée (corps fondant à 186- 187*C, préparé par ébullition du 4-hydroxy-ben ène-8Ulfonaaidt avec du cyanate de potassium dans de l'êthanol aqueux) dans 400 millili- tres de toluène et 80 millilitres d'éthers monométhylique du glycol
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en présence de 6 gramme d'acide poétique glacial avec 18" Cra&m8.
de 4Hnéthyl-oyolQnexylamine, Oa secoue le produit réactionnel 8.eo une solution d'hydroxyde de sodium à 1$1 on clarifie les phases aqueuses combinés* au moyen de noir entrai et on acidleis avec de l'acide oh,lorh1drlque dilué, On dissout dans de l'ammoniaque à 1%, le produit qui a précipité, on clarifie la solution encore
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une fois avec du noir animal et on acidifie le filtrat, on essor*
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le précipité et on le rooristellise dons du méthanol dilué. On obtient la N-('-h1dro-b.nz6n.-.to1)-N'-('m'th11-o101oh'X11)- urée nous forme du .em1-h1dret. d'un point de fusion de 102-10"0 (quantité recueillie 1 12 sra#me.
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De manière analogue on obtient, à partir de la
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N-(4-ny<3roxy-benzène-aulfonyl)-urée et de la cyclopentylamins, la
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Il tttff- nt, * ITT(i llXA?çxyii>&0jizdii0 'aalfoayl) Kt"O3rolop at7l-uré d'un point de ut ,i".axp 8' tapxs yeoristallication dan de 3-'ao<tat< r:*éwibél ## lil''' 1 ' *## jettgiftd np @y, Oklobtiont de manière identique, en utilisant le oyolohep- #p*r>"t zur 18 N-(4.''hydï'oxy'-btnzên<t'-eulfonyl)-N'''cyoloa !)(tyl'-ur4e
EMI10.7
qui fond à 178-17800 après avoir été reort8tftllt.6e dans 1'acétate
EMI10.8
d'éthyle.
EMI10.9
la utilisant de la cyclo-cotyleminop on obtint, Ion la laie méthode, la N-(.j...h1dro:xr-benz'n8...ul1'onrl)-"-0701o-ootrl- urée qui, après avoir été recristalli*6e dans de l'éthanol dilué, set obtenue tous forme de monohydrate et fond à 12a-l'0.
En'IotPI3 6 t N-'(4<-hydroxy-benzene-eulfonyl)'-N'<yeloJMtxyl-<n*<e.
Dans 30 millilitres d'acétone, on introduit z8 &remua de '-ao'toxr-benz.ne-.ulton4e et une solution de 8 rema8. d'hydroxyde de sodium dans 4 millilitres d'eau, A le solution on
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ajoute goutte à goutte, en agitât et en refroidissant par de la
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glace, 8,5 grammes d'iaooyanete de c101oheX1l.. on poursuit l'agi- tation jusqu'à ce que l'odeur d'InDoyanete ait disparu, on chasse
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la plus grande part,le de l'acétone par évaporation et on écoute de l'eau et de l'acide au résidu.
On chauffe le produit (après
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recriatallisetion son point de fusion a'élève à 17S-1?4*C) peu- dant 30 minutes sur le bain d'eeu bouillante avec 100 millilitre* de solution d'hydroxyde de sodium deux fois normales, on clarifie la solution au moyen de noir animal, on l'acidifie, on essore le
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produit et on. le reoriatallis8 '''me un mélange d'éthanol et d'eau. Après avoir été séohée à 100*C, la N-(4-hydroxy-b<mxtne- sultontl)-N'-01clohexrl-urée fond a 19 1C..
EXEUPLE 7 : N-(S.h1droX1-benzn8-8ultQn1l)-r.-c:cloh6pt11ur4.
On mélange 83 grammes de 3-hydroxy-benzàM-eulfonyl- oarbamete de méthyle arec 14 grammes de cyoloheptylamine et on chauffe le mélange pendant 1 heure dans le .,..;::d d'huilo à 13C"f3 Il :le forme une masse fondue claire de .cqa,.'..e du. méthanol .'''''' p chappe. On laisse refroidir, on traite e it'oû.t 8veo de l'aS80- niaque à environ 1 t on filtre et on acidifie. * On sépare la 8ub8tanoe qui ? précipité et on la reoriatalliae deme de l'eau eai' ajoutant un peu d'éthanol. La N-{3-hyûroiy-bena*nto- iilfoûyl)-H'- 0,oloh.pt11-u'e obtenue fond a 108-110 #0.
EXEMPLE 8 H-4-hydrrrxr-banzine-aul0ar'. j.'a;vlaheqrxya. .
On mélange bien 87,9 grammes de 4¯aoéto y¯benJt*tte-sulfonyl¯ r6thyla.rithsne (prépare A partir du 4.-hydro3(y-benztneeulfonyl'- méthyl-uréthane et d'anhydride Métique dans de la pyridine) avec 9,9 grammee de cyoLa3exraasnine et ce Oh8Ut.. le mélange pen- dant 1 heure dane le bain à 150 C. Il ce forme une masse .fondue limpide de laquelle du méthanol se dégage, on laisse refroidir,
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on reprend le produit ré&otlonnel df-ns 100 millilitres de aoluv1oa d'hydroxyde de aedium deux foie normale et on chauffe pendent SO minutes sur le bain d'eau mouillante.
On clarifie la solution au moyen de noir animal et ce
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1'acidifie après refroidissement, On essor* le produit qui a
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précipité et on le 1"Oonet611Iae dans un mélange d'éthenpl et d'eau. Point de fusion de la N-(4'-hydroxy-benztne-'eulfonyl)-N'<' cyelohexyl-urée : 192-104000 EXHALE 9 1,-hyüroy-benzène-eullanylH' oyalohexyl..urée, On chauffe pendant 4 heures à 10000 et en agitant 1703 gramme. de 4-hydroxy-benzène-aulfonamide avec g9,6 grammes de carbonate de potassium pulvérisé et 250 millilitres de diméthyl- for ma aide, Insulte on ajoute 55,6 grammes de K.N-diphényl-N1- 0101oX71-ur6. et on chauffe pendant encore 4 heures à 100*3 tout en agitant. aprks !avoir été refroidi, le mélange réactionnel est versé dans 3 litres d'eau.
On ajoute un peu,le solution dilué d'hydroxyde de acidum à la solution et on refroidit per de la glace. On filtre, on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlor- hydrique dilué, on sépare le précipité par essorage et en le dissout et reprécipite dans de l'ammoniaque diluée, on rcristal lise la dans du méthanol. Après séchage elle fond à 192-194 C.
EMI12.2
R E t7 Id â
La présente invention comprend notamment le) A titra de produite industriels nouveaux, les hydroxy-
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benz6ne-sulfonyl-ur6oG répondent A la formule générale
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dans laquelle Il reprdsonte un reate oyclo-81ky18 contenant de 5 à 8 atones de carbone, reste qui peut contenir des doubles liai.,
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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a HydroxY-b.nI6n .-, ultonyl-ur4 .. and their preparation
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We know that there are suli'ony7: urea, for example 1-tf..amino.-benxàna-xulFanyl -! - buty.-uris and M-164-m4thyl-bon- j <& ne-a! lfonyl) -N '' 'butyl-tu * 4e, exerting a favorable action on certain affections of the liver. However, as is also known, these compounds cause a sharp drop in the
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blood sugar; furthermore, N- (4-M! ino-beMtne-eulfonyl) -M'-butyl-ur <e is endowed with a bacteriostatic effect which is inconvenient in this case. These compounds therefore have serious drawbacks for the treatment.
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ment of hepathic diseases.
However, the applicant has found that the hydroxy-bensene-sulfonyl-urea corresponding to the general formula
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in which R1 denotes an o1o0-alkyl residue. containing 5 to 6 carbon atoms and which may contain double bonds or may bear alkyl groups. as substituents, as well as the salts of these compounds, exert a strong prophylactic action on the liver, without reducing glycosylogenesis and without having an antimalarial detriment.
The subject of the present invention is therefore benzdne. sultonyl-urd * 4 corresponding to the formula indicated above *
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The present invention also relates to the preparation
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of these hydroxy-bln.ene-.u1lnyl-ur4 ,. according to the processes which have generally been used for the preparation of sulfonyl ureas, most of the reactions involved in this synthesis * | Q | f | ftym | f4ife react compounds corresponding to the formula
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.., 1 ', 1ibtc' oZ \ 1tI "'Th, 11t y 8 2' reads" t \. "1.qn.i t10" '' "- 1> '" HBO #f #' -'11 " .. '0 des campo.'.
of formula
EMI2.6
* s # In these formulas 1 and Y denote two remainders which, when
EMI2.7
reaction, form a urea bond with each other * For example, it is possible to react hydroxy-
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bonsene-sultonamides with cycloalkyl oocyanates of the formula R1-NCO, using hydroxy-b.nlene..ultona # 1de. advantageously a sole form, instead of ioocyanates of
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cycloalkyl compounds can also be used which, during the
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reaction, form isocyanates or react as such i80cyanate.
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It is also possible to react esters of hydroxy acids.
EMI2.12
benzene-sulfonyl-carbamics which in the ester component have
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a low molecular weight alkyl group or a phenyl residue, or
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also corresponding entera hydroxy-benlne-.ultonyl-monothiooarbam1qu .., with amines. corresponding to the form al.JH2 'or, conversely, carbamates of the formula R1..NHCfig in which R denotes an alkyl group of low molecular weight or a phenyl annuity, or monothiocarbamates substituted in a corresponding manner, with a hydroxy- bensene-eulfonamidea.
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Carbamic acid halides corresponding to the formula
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Rl-NH-CO01 can also be used for the reaction with hydroxy-benzene-aulfonamidee.
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In addition, one can convert to the desired compound,
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hydroxy-benzene-aulfonyl-urea unsubstituted on the side of the urea molecule opposite to the sulfonyl group or mono- or diaubatituea with other allyl groups. or deu aryl residues., by reaction, - with amines of formula ft'-NM2, where appropriate in the form of their salts, instead of b.nzàn'-Bulfonyr4t. substituted with the. manner described above, it is also possible to use the corresponding N- (hydroxy-benzene-culfonyl) -Nt-acyl-urdes or b, a- (hydroxy-benxne-eu, 1! a ny1) -ur'.s, For example, one can treat bie- (hydroxy-benzene-aulfonyl) -urea or N- (hydroxy-benzene-aulfonyD-N'Mcyl-urea with amines of formula 1-NH2 and heat the soles obtained by temperatures above 100 * 0.
In addition, it is possible to start from ureas corresponding to the formula & 1-NH-OO-NH2 or from acidic ureas of the formula Rl¯NH-Oo..HH-ao1l,
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in which "acyl" denotes an aliphatic or aromatic acid residue, preferably of low molecular weight, or the nitro group,
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or of diphenyl-urdon of formula ft '.. NH CO..N (CbH) 2 the residues
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phenyl which can be substituted and be linked directly or by
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a bridge, or d1-oycloalkyl-ur '"having the formula 1'1 R1-NH-CO-HH-H1, and reacting them with bX1-bel.n-aultonamidest In addition, one can react urea derivatives basitids, '.
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for example isourea ethers or parabani acid selfs.
ques bearing a substituent R 1, with tertiary amines and acid halides hydroxy-benabiae-au, 'on, quea, and convert ethers of hydroxy-benzane-8ulfonyl-iso-ur6.a or hydroxy-benzene acids -sulfonyl-parabaniques obtained, by hydrolysis, in the desired bydroxy.benzèn'-8ultonyl-urels.
Finally, it is also possible to prepare the corresponding hydroxy-b.n6n'-8ultonYl-thioureas and to exchange for an oxygen atom, in these compounds, the sulfur atom of the thiourea group in the usual manner, for example at by using heavy metal oxides or salts or by using oxidizing agents, such as, for example, hydrogen peroxide, sodium peroxide and nitrous acid.
In these reactions, ion chlorides of acids o-, m- 'and
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p-hydroxy-benzene-sulfonic acids or amides, enteric carbamics, ureas, ethers and imo-ureas, parabanic acids and th10-urO. Corresponding agents can be used in their free form as well as in the form of a compound in which the hydroxy group is protected by a residue which can be removed subsequently. As protecting groups, preference will be given to acyl residues, for example acetyl, propionyl and benzoyl residues, from alkoxy-carbonyl residues, for example.
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example methoxy-oarbonyl, ethoxy-carbonyl, benzyloxy-carbonyl, as well as the benzyl group.
If the protecting group is not cut already during the reaction, it can be removed from
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N- (acyloxy-benzene-aulfonyl) - or N- (bensy.oxy-bermand-au., Fonyl N'-oyoloalkyl-ureas formed or their derivatives, by hydrolysis with alkali agents or acids or by hydrogenolysis.
The use of proteoteura groups gives further. possi-
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Features for the preparation of hydroxy-bonzene-aultonyl-urdail, namely the reaction of hydroxy-benzene-8ulfonyl aoylea isooyanates or halides of hydroxy-b.nzne.sulronyl.carbamic acids. corresponding acylde, with amines of formula RINH, or derivatives of such compounds, for example formyl compounds Des
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product * obtained is subsequently removed by hydrolysis the group! protector and the group that can be entered with the alders *
Amine retort. for the reactions, we can consider between
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others 1 01010-pentl1amin., cyclohoxylamine # cycloheptyt-.
amine, cyclo-octylamines 2-, 3- and.-methylarclotexriami- nea, A 2 -cyolopentenylamine, G -cyclohex6nylaminte Instead of the amines named, it is also possible to use the earbaotic esters, the halides of carbamic acids, ureas, iso- ethers
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ureas and parabanic acids a preparable from these amines, for the reaction with suitable hydroxy-benzene-aulfonaaides,
The embodiments of the process object of the invention can vary considerably with regard to the reaction conditions and can be adapted to each individual case. For example, the reactions can be carried out using solvents. room temperature or high temperature,
On account of their pharmacological properties, the benzene-eulfonyl-ureas according to the invention constitute valuable medicaments. The new compounds are distinguished in particular by their necrotropic protective action on the liver. Table
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following shows, for some hydroxy-benzene-aulfonyl-ureea taken as examples, the reduction of the action of allylic alcohol in rats, action which results in the formation of necrosis, The values are determined by comparison with the lesions the liver of control animals of the same type which were not treated with
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N-t4-hydroxy-benrene-aulfonyij-Ncyalohexyi-urea.
The method used to assess liver damage and the effect of noncrotropic substances has been described by W. Eger (cf. Arsneindttelforschunf 7, 601 (1957)).
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BOARD
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Compound Banal according to Eger Test according to preventive ster cura zum9 / 50mu / 25 mg / 50mg / ioog ioox ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ (%) î%) (%) ) Ho .. 0 -S02-NH-co..NH- <!> 1-rP 30 HO- * -S02-NH-CO-NH- <::: 1. 35 50 HO- 0 .80-NH CO-NH- 10 25 \ m / cyolo-heptyl HO- \ e.irIrli '- # HGytta.pa \ ¯ octyl 30 45 f \ -S02-NH-C0-NH- / T \ 45 40 Hi3
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It emerges from the table that, for example, the N- (4-hydroxy bsnxne-sulfanyl) .- Hv-oyaloheacyl-urie at a dose of 50 mi11igram./ 100 grams decreases by 65%, on the rat, the necrotizing effect. allyl alcohol in the preventive test * At a dose of 25 milligrams.
100 grams we arrive at a necrotropic effect of the preparation of
45%
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The sulfonyl ureas according to the invention are particularly suitable as protective substances for the liver, since they do not cause a drop in blood sugar or only a very slight drop. Ellea also do not have the chi-
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miotherapeutic of the kind of that of 8Ultonam1de ..
For example, oral administration of 400 milligrammeea / kilogram of H- (1-hydroxyr-benxeneaulfonyl) -N'-aya.tohexyl-urea does not cause blood sugar reduction in rabbits.
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The 8ulfonyl-urea object of the invention are preferably intended for the preparation of compositions having a protective action on the liver and they can be applied * as such or in the form of their salts by oral or parenteral route.
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the. For the formation of this, alkaline agents can be used, for example, for example alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates, in addition, physiologically tolerated organic bass.
As medicinal preparations, there will be mentioned tablets, capsules, dragees, solutions or suspension containing the products or their salts alongside the usual inert vehicles and adjuvants, for example lactose, starch, gelatin, magnesium stearate. 'sium, vegetable bubbles, talc, tragacanth, water, etc. ,
The examples which follow illustrate the Banal invention in no way limiting its scope.
EXAMPLE 1
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N- (4-Hydroxy-benzene-aulfonyl) -i'-oyolohexyl-uriae 1.b grams of l, .- b.ydroxy-b.n.ne-8ultonam1d.e are dissolved. in 800 milliliters of acetone and, after addition of 03 grams of
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Ground potassium carbonate, heated for 1 hour at the boil. Then 25 grams of cyclohexyliaocyanate are added; the reaction mixture is boiled for an additional 15: hours *. After removing the acetone by distillation under reduced pressure, the residue is dissolved in water, clarified. the solution with animal charcoal and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid.
The precipitate is filtered off with suction and recrystallized in aqueous methanol.
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N- (4-hydroxy-benzene-sultonyl) -Nt-cyclohaitfl-urde forms white crystals melting at 192-194 * 0 (amount 37-40 grams).
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EXSriPIJS 2 | N- (3 -hydroxy-benaane-sulfany, 1) -N -cyalahetyl-uure ,, 21.9 grams of N- (3-bydroxy-b, n.'ne-.ultonyl) -N -oyclohexyl- are dissolved. thiourea (melting body tu 177-179 * 0, pfepar by the reaction of 3-hydrocy-benzne-alanamide with oycloh'xyl.a4n4. vol in the presence of powdered caustic potash and dimethelformamide as well as acetone as solvents) in 350 milliliters
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acetone;
and, at a temperature between 0 and +50 ° C., a solution of 4.83 grams of sodium nitrite in 25 milliliters of water and 44 milliliters of five times normal acetic acid is successively added, while stirring. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 10-20 ° C. Much of the acetone is removed by distillation under reduced pressure, any sulfur which is not formed during the reaction is filtered off and sodium is added. water to the filtrate.
The semi-solid precipitate is filtered off with suction and recrystallized from dilute methanol. 16.3 grams of N- (3-hydroxy-benzene-sulfonyl) -N'-cyclohexyl-urea are collected, mp 159-161 * 0.
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In a similar manner, one obtains from N- (4-hydroxybenzene-sultonyl) -N '- (4-methyl-cyolohexyl) -thio-urea. (melting point $ 187-189.5 * 0), by treatment with sodium nitrite and dilute acetic acid, N- (4-hydroxy-benzene-eulfonyl) -Ni- (4-methyl-cyclohexyl ) -urd in the form of the αemihydrate melting at 102-104 * 0 (after recrystallization from dilute methanol).
In an analogous manner one obtains, from N- (4-hydroxy-
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benxna-sulfanylj-H.cyclaher.y1-thiourea (melting point 3 167-168 * C) TJ- (t-hydraxy-benzene-sulfonylj-N-ayclahecyl..urea with a melting point of 1 , 93-.C.
E.XiPjJE 3 N- (4-hydroxy-benzene-sulfonyl) -Nt-oyclohexyl-ur6., 14.4 grams of N- (4'-methoxycarbonyloxy-bonz6ne-sulfonyl) acid methyl ester are mixed together. carbamic (melting body 126-130 * 0, prepared by reacting 4-hydroxy-benzene-cultonamide with 2.5 times the molar quantity of methyl chloroformate, in the presence of ground potassium carbonate and acetone) with 10 grams oyolohexylamine and the mixture is heated for 35
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minutes at .3üC. The reaction product is dissolved in acb. ethyl tate and the solution is shaken several times with
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diluted awo # niaque (1:25).
The alkaline solutions are clarified.,
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combined with animal charcoal and the filtrate acidified with dilute hydrochloric acid. The precision is wrung out with the trunk
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pltd and recrystallized from dilute methanol with the addition of animal charcoal. K- (4-hydroxy-b <nztn <t-Bulfonyl) -t! '- cyclohoxyl-urea is obtained which melts at 192-194 * 0. The compound is identical to the product obtained by the method, the isocyanate (ot. Example 1) or
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by deoulturation of eultonyl-thio-urea. corresponding * (see example 2).
EXKUPLE read 1 N- (4..hydroxy-benz & ne..sul! Onyl) -N'-cyclohoxyl-ur '"11.6 grams of methyl entera of the acid are mixed.
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N- (4¯hydroxy-benzene sulfonyl) ¯carbamic (corcs melting at 160-162 ° C, prepared by reacting di tiet'lifulrOn & mi41 aVlo the methyl ester of 7 acid a 'iu ësnao of ground potassium oarbo- nate and c! aiâ 9tt6 K | 4'ISlnt 'hot eulfonyl-urethane first formed with .q, us, i3, uds of hydro-
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sodium xide) with 5 grams of the cyclohexylate and the mixture is heated for 45 minutes at 140-145 * 0. The sheared mass is treated with dilute ammonia, the insoluble parts are removed by filtration and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid.
After having been recrystallized from methanol, the
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N '- (4-hydroxy-benzene-sulfonyl) -N'-cyclohexyl-urea thus obtained melts at 192-194 * 0 and is identical to the products prepared according to other methods, EXAMPLE 5
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N- (4-hydroxy-benzene-sulfonyl) -N't4 methyl-ayolohexy. ) -zrea 21.6 grams of H- (4-hYdraxy-banéxa alforylj-urea (melting substance at 186-187 ° C, prepared by boiling 4-hydroxy-ben) for 150 minutes are boiled under reflux for 150 minutes. ene-8Ulfonaaidt with potassium cyanate in aqueous ethanol) in 400 milliliters of toluene and 80 milliliters of glycol monomethyl ethers
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in the presence of 6 gram of glacial poetic acid with 18 "Cra & m8.
of 4Hnethyl-oyolQnexylamine, Oa shake the reaction product 8.eo a solution of sodium hydroxide at 1 $ 1 the combined aqueous phases * are clarified by means of entered black and acidified with dilute oh, lorh1drlque acid, dissolve in 1% ammonia, the product which has precipitated, the solution is further clarified
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once with animal charcoal and the filtrate is acidified, drained *
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the precipitate and rooristellized in dilute methanol. We get the N - ('- h1dro-b.nz6n .-. To1) -N' - ('m'th11-o101oh'X11) - urea forms us of .em1-h1dret. with a melting point of 102-10 "0 (amount collected 1 12 sra # me.
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In an analogous manner we obtain, from the
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N- (4-ny <3roxy-benzene-aulfonyl) -urea and cyclopentylamins, the
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It tttff- nt, * ITT (i llXA? Çxyii> & 0jizdii0 'aalfoayl) Kt "O3rolop at7l-uré from a point of ut, i" .axp 8' tapxs yeoristallication dan from 3-'ao <tat <r: * éwibél ## lil '' '1' * ## jettgiftd np @y, Oklobtiont identically, using the oyolohep- # p * r> "t zur 18 N- (4. '' hydï'oxy'-btnzên < t'-eulfonyl) -N '' 'cyoloa!) (tyl'-ur4e
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which melts at 178-17800 after being reort8tftllt.6e in acetate
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ethyl.
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using cyclo-cotyleminop we obtained, Ion the laie method, the N - (. j ... h1dro: xr-benz'n8 ... ul1'onrl) - "- 0701o-ootrl- urea which, after having was recrystallized * 6th from dilute ethanol, all obtained as monohydrate and melts at 12a-0.
En'IotPI3 6t N - '(4 <-hydroxy-benzene-eulfonyl)' - N '<yeloJMtxyl- <n * <e.
In 30 milliliters of acetone are introduced z8 & stirring of '-ao'toxr-benz.ne-.ulton4e and a solution of 8 rema8. of sodium hydroxide in 4 milliliters of water, in the solution
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add drop by drop, stirring and cooling with
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ice, 8.5 grams of c101oheX1l iaooyanete .. stirring is continued until the odor of InDoyanete has disappeared,
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most of it is acetone by evaporation and we listen to water and acid to the residue.
The product is heated (after
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Recriatallization its melting point raised to 17S-1? 4 * C) for 30 minutes on the boiling water bath with 100 ml * of twice normal sodium hydroxide solution, the solution is clarified by means of animal black, we acidify it, we wring it out
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produced and on. reoriatallis8 '' 'me a mixture of ethanol and water. After being dried at 100 ° C, N- (4-hydroxy-b <mxtne- sultontl) -N'-01clohexrl-urea melts at 19 1C ..
EXAMPLE 7: N- (S.h1droX1-benzn8-8ultQn1l) -r.-c: cloh6pt11ur4.
83 grams of methyl 3-hydroxy-benzàM-eulfonyl-oarbamete are mixed with 14 grams of cyoloheptylamine and the mixture is heated for 1 hour in the., ..; :: d of oil at 13 ° C. a clear melt of .cqa,. '.. e. methanol.' '' '' 'p chappe. Allowed to cool, treated with 8veo of aS80- niac to about 1 tonne filter and acidify. * The 8ub8tanoe which precipitates is separated and reoriatalliae from water, adding a little ethanol. N- (3-hyûroiy-bena * ntoiilfoûyl) -H'- 0 , oloh.pt11-u'e obtained melts at 108-110 # 0.
EXAMPLE 8 H-4-hydrrrxr-banzine-aul0ar '. j.'a; vlaheqrxya. .
87.9 grams of 4¯aoéto y¯benJt * tte-sulfonyl¯ r6thyla.rithsne (prepared from 4.-hydro3 (y-benztneeulfonyl'-methyl-urethane and metic anhydride in pyridine) are mixed well) with 9.9 grams of cyoLa3exraasnine and this Oh8Ut .. the mixture for 1 hour in the bath at 150 C. It forms a clear molten mass from which methanol is released, it is allowed to cool,
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the actual product is taken up in 100 milliliters of normal two liver aedium hydroxide aoluv1oa and heated for SO minutes on the wetting water bath.
The solution is clarified by means of animal charcoal and this
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The acidified after cooling, the product which has
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precipitated and was 1 "Oonet 611Iae in a mixture of ethenpl and water. Melting point of N- (4'-hydroxy-benztne-'eulfonyl) -N '<' cyelohexyl-urea: 192-104000 EXHALE 9 1, -hyüroy-benzene-eullanylH 'oyalohexyl..urea, Heated for 4 hours at 10,000 and stirring 1703 grams. Of 4-hydroxy-benzene-aulfonamide with g9.6 grams of powdered potassium carbonate and 250 milliliters of dimethyl - for my help, Insult 55.6 grams of KN-diphenyl-N1- 0101oX71-ur6 are added. and the mixture is heated for a further 4 hours at 100 * 3 while stirring. after having cooled, the reaction mixture is poured into 3 liters of water.
Add a little, the dilute solution of acidum hydroxide to the solution and cool by ice. It is filtered, the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid, the precipitate is filtered off and dissolved and reprecipitated in dilute ammonia, it is crystallized in methanol. After drying it melts at 192-194 C.
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The present invention comprises in particular the) A titra of new industrial products, the hydroxy-
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benz6ne-sulfonyl-ur6oG correspond to the general formula
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in which It represents a reate oyclo-81ky18 containing from 5 to 8 carbon atoms, a residue which may contain double binds.,
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.