Procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique. La présente invention est relative<B>à</B> un procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique nouvelle.
On sait que de nombreuses fonctions et comportements du corps humain sont réglés dans une large mes-Lire par une grande va riété d'enzymes. L'une de ces nombreuses en zymes est appelée anhydrase carbonique, car elle, intervient dans le métabolisme de l'anhy dride carbonique. Cette enzyme a également d'autres fonctions; elle peut catalyser la con version de l'anhydride carbonique en acide carbonique. On pense que l'excrétion d'acides par les reins est due<B>à</B> cette fonction de l'an- hydrase carbonique.
L'excrétion d'acides par les reins est un processus grâce auquel le corps conserve nor malement son sel. Le maintien d'une propor tion constante de sel dans l'eau du corps est d'une importance exceptionnelle pour la santé générale, Dans certains cas cependant, un excès de sel et d'eau s'accumule dans les tissus, provoquant une affection nommée #dème. On la rencontre souvent accompagnée d'une défaillance congestive du c#ur. L'excès d'eau et de sel provoque un gonflement<B>dé-</B> sagréable des tissus et soumet le c#ur <B>à</B> un effort supplémentaire. Pour combattre cette affection, on utilise parfois clés agents dits diurétiques, pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel.
Ces agents ont été jusqu'ici pour la plupart des dérivés du mer cure. Comme ces composés contiennent du mercure, ils ne sont pas sans présenter une certaine toxicité si on en fait un usage pro longé, et, de plus, on doit les administrer par injection.
Peu après le début de l'utilisation<B>à</B> grande échelle de la sulfanilamide, Mann et Keilin [ Nature , 146, 164 (1940)] trou vèrent qu'elle, mais aucun des autres sulfa mides, inhibait spécifiquement l'enzyme an- hydrase carbonique.
Jusqu'à ces dernières annéesj, on a utilisé expérimentalement la sulfanilamide dans plusieurs cas de défail lance congestive du c#ur. Bien que la sulfa- iiilamide, aide<B>à</B> augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est pas suffisam ment active pour être administrée avec séeu- rité en doses adéquates.
On a trouvé que la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, dont la préparation fait l'ob jet de l'invention, présente une activité bien plus grande que la sulfanilamide comme inhi biteur de l'anhydrase carbonique et pourrait se révéler précieuse pour le traitement d'in fections, d'#dèmes associés<B>à</B> des défaillances congestives du coeur et d'autres troubles dans lesquels l'inhibition de l'anhydrase carboni que doit intervenir.
Selon la présente invention, on prépare la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, qui présente la formule suivante:
EMI0001.0032
en faisant réagir un halogénure de 2-acétyl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-stilfonyle avec de l'ammoniac.
Ledit halogénure de sulfonyle peut être obtenu en faisant agir un excès d'halogène sur le 2-acétylamino-5-mercapto-1,3,4-thiadi- azole en solution aqueuse acide, l'halogène, par exemple le chlore, étant ajouté<B>à</B> une vi tesse telle que la température ne s'élève pas de façon excessive, et jusqu'à ce qu'un excès soit présent dans le mélange réactionnel. Pen dant la chloruration, on maintient de préfé rence la température dans l'intervalle de <B>-10 à 250 C.</B> En revanche, pendant la réac tion entre l'halogénure<B>de</B> sulfonyle et l'am moniac, on peut élever la température jus qu'à environ<B>600<I>C.</I></B>
L'exemple suivant montre comment on peut réaliser l'invention.
<I>Exemple:</I> Le produit de départ est préparé comme suit: On dissout 4 parties de 2-ae6tylamino-5- mercapto-1,3,4-thiadiazole dans<B>66</B> parties d'acide chlorhydrique<B>à 33</B> %. On agite la solution dans un bain refroidissant, tandis qu'on introduit du chlore par un tube capil laire jusqu'à ce que la couleur du mélange réactionnel indique nettement un excès de chlore dissous. Environ une heure et demie est nécessaire pour cette opération. On maintient la température au-dessous de<B>100<I>C,</I></B> et de préférence au-dessous de 51, <B>C.</B> On filtre le solide précipité et on le lave<B>à</B> l'eau glacée. On peut sécher et purifier le produit brut par recristallisation dans le chlorure d'éthylène.
Le composé pur est un solide cristallin blanc, fondant<B>à</B> 1941) <B>C,</B> avec décomposition, lors qu'on le chauffe rapidement.
On ajoute graduellement<B>à</B> un grand excès d'ammoniac liquide (environ<B>70</B> par ties) le chlorure de 2-acétylamino-1,3,4-t.hia- diazol-3-sulfonyle brut, humide, ainsi pré paré. Après environ une heure, on laisse éva porer l'excès d'ammoniac et on reprend le ré sidu dans une petite quantité d'hydroxyde d'ammonium étendu. On traite l'extrait au charbon actif, on le filtre et on acidifie fai blement le filtrat, tout en le refroidissant. On tiltre le produit précipité et on le recristallise dans un peu d'eau. Le composé pur est un solide cristallin blanc, fondant<B>à</B> 2591, C, avec décomposition.
Le rendement en sulfonamide est de<B>85</B> 1/o de la théorie, calculés sur le com posé mercapto utilisé pour préparer le pro duit de départ.