Procédé de préparation d'un nouveau dérivé coichicique
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau dérivé colchicique, le dés acétylamino-N-méthyl-colchicéinamide de formule:
EMI1.1
Le produit obtenu par le procédé objet de l'invention est doté de propriétés biologiques intéressantes. I1 possède notamment une action antimitotique importante.
I1 peut être utilisé pour le traitement des leucémies myéloïdes, des néoplasies cutanées, des tumeurs digestives et des carcinomes en général.
Le désacétylamino-N-méthyl-colcliicéinamide est utilisé par voie buccale, transcutanée ou en applications locales.
La posologie utile s'échelonne entre 1 et 25 par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Le procédé de préparation du désacétylamino
N-méthyl-colchicéinamide, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir la monométhylamine sur la désacétylamino-colchicine de formule:
EMI1.2
et isole le désacétylamino-N-méthyl-colchicéinamide.
Dans ses modes d'exécution, le procédé ci-dessus peut encore être effectué dans les conditions - sui- vantes:
- la réaction est conduite en milieu aqueux;
- la réaction est conduite à la température
ambiante ou aux environs de la température
ambiante.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple
Préparation du désacétylamino-N-méthyl
colchicéinamide, I
On dissout 100 mg de désacétylamino-colchicine de formule II, dans 4 cm3 de méthanol à 50 /o d'eau, ajoute 2 cm3 d'une solution aqueuse de monométhylamine à 36 oxo et abandonne pendant seize heures à la température ambiante. On verse dans l'eau saturée de chlorure de sodium, extrait au chlo rure de méthylène, lave à l'eau la solution méthylénique que l'on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide.
On obtient par recristallisation dans l'éther 85 mg de désacétylamino-Nméthyl-colchicéinamide de formule I, sous forme d'un produit cristallisé en prismes jaunes, soluble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau, les acides et alcalis dilués aqueux, fondant à 2100 C.
Analyse: C2oH230JIN= 341,4
Calculé : C 70,36 O/o H 6,8 O/o N 4,1 /o
Trouvé : C 70,6 O/o H 6,8 /o N 4,2 Olo
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
La désacétylamino-colchicine employée comme matière première peut être obtenue comme suit:
On traite 6 g de désacétylamino-colchicéine obtenue selon K. Schreiber et Coll., Helvetica Chim.
Acta, 44, 540, (1961), en solution dans le chlorure de méthylène avec une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène jusqu'à excès persistant, détruit l'excès de réactif avec quelques gouttes d'acide acétique et évapore à sec sous vide.
Le mélange brut obtenu est chromatographié sur silicate de magnésium. Par élution au chlorure de méthylène, on obtient la désacétylamino-colchicine de formule II (F. = 182-1840 C), qui cristallise dans l'acétate d'éthyle.
Par élution au mélange chlorure de méthylèneéther (1:1), puis au mélange chlorure de méthylèneéther (1:1) à 1 0/o de méthanol, on obtient la désacétylamino-isocolchicine (F. = 1480 C), qui cristallise dans l'éther.
Process for preparing a new coichicic derivative
The present invention relates to a process for the preparation of a novel colchicium derivative, dice acetylamino-N-methyl-colchiceinamide of formula:
EMI1.1
The product obtained by the process which is the subject of the invention is endowed with interesting biological properties. In particular, it has an important antimitotic action.
It can be used for the treatment of myeloid leukemias, skin neoplasms, digestive tumors and carcinomas in general.
Deacetylamino-N-methyl-colcliiceinamide is used orally, transcutaneously or in local applications.
The useful dosage ranges between 1 and 25 per day in adults depending on the route of administration.
The process for preparing deacetylamino
N-methyl-colchiceinamide, object of the invention, is characterized in that the monomethylamine is reacted with deacetylamino-colchicine of formula:
EMI1.2
and isolates deacetylamino-N-methyl-colchiceinamide.
In its embodiments, the above process can still be carried out under the following conditions:
- the reaction is carried out in an aqueous medium;
- the reaction is carried out at the temperature
ambient or around the temperature
ambient.
The following example illustrates the invention without however limiting it.
Example
Preparation of deacetylamino-N-methyl
colchiceinamide, I
100 mg of deacetylamino-colchicine of formula II are dissolved in 4 cm3 of methanol at 50 / o of water, 2 cm3 of an aqueous solution of monomethylamine at 36 oxo is added and left for sixteen hours at room temperature. Poured into water saturated with sodium chloride, extracted with methylene chloride, the methylene solution washed with water, which is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo.
By recrystallization in ether, 85 mg of deacetylamino-N-methyl-colchiceinamide of formula I are obtained in the form of a product crystallized in yellow prisms, soluble in alcohol, acetone, benzene and chloroform, slightly soluble in ether, insoluble in water, dilute aqueous acids and alkalis, melting at 2100 C.
Analysis: C2oH230JIN = 341.4
Calculated: C 70.36 O / o H 6.8 O / o N 4.1 / o
Found: C 70.6 O / o H 6.8 / o N 4.2 Olo
This compound is not described in the literature.
Deacetylamino-colchicine used as raw material can be obtained as follows:
6 g of deacetylamino-colchiceine obtained according to K. Schreiber et al., Helvetica Chim.
Acta, 44, 540, (1961), dissolved in methylene chloride with a solution of diazomethane in methylene chloride until an excess persists, destroys the excess of reagent with a few drops of acetic acid and evaporates to dryness under vacuum.
The crude mixture obtained is chromatographed on magnesium silicate. By elution with methylene chloride, the deacetylamino-colchicine of formula II (m.p. = 182-1840 C) is obtained, which crystallizes from ethyl acetate.
By elution with a methylene ether chloride mixture (1: 1), then with a methylene ether chloride mixture (1: 1) at 1 0 / o of methanol, deacetylamino-isocolchicine (F. = 1480 C) is obtained, which crystallizes in l 'ether.