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"Nouveaux dérivés oolohïoiqueo et thiooolohioique. et procède de préparation." La présente invention a pour objet de nouveaux dérivée
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oolohiciques et thiocolchiciques ainsi qu'un procédé pour leur préparation*
L'invention a plus particulièrement pour objet les
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dérivés 1-formulés de colchleines et de thiooolohicines de formule générale suivante
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un alco71. 111:4- rieur.
Bo &reiwr. un acyle- .1"118 L.f'.i. . r.,oj)l,::'lc1i.tU. -"'1\W1'0'8'1rj, "'et 2 un o-&1c0111, unS-a1oo718 ou un -S - 8-:1.($ I,);yl e .
O
Les nouveaux composas de l'invention possèdent une
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aotivite biologique intéressante; certains d'entre eux dont notamment la 1-formyl oolchioine et la 1-formol thioooloh1oine exercent une action antimitotique accentuée et peuvent être d'autre part utilisés industriellement en agriculture pour les modifica-
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tions de la mitose et la création de polypioldes soit par épandage de solutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit par traitement préalable des semences avec les produits purs ou dilués dans un solvant ou sur un support.
Le procédé de préparation de ces composés,également objet de la présente invention, repose sur la constation inatten-
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due que l'action du 1,1-dichloroéther méth1ique sur les oolchi- cines et thiocolchioines en présence d'un catalyseur approprié sélective conduit a une formulation/de la position 1 du compose colohioique sans provoquer une dégradation de sa structure complexe, bien que l'on opère en milieu acide, ni une substitution parasite sur
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annule 11 mots le noyau 0.
Brouté 1 mot On croit actuellement, sans vouloir s'engager pour Appxouv6 *"#" autant sur des considérations théoriques$ que la réaction procède selon le schéma partiel que voici
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Le procède selon l'invention est caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir le 1,1-dichlorcéther méthyllique sur une côchicine eu thiccolchicine en opérant! dans un solvant approprié et en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe constitué par le chlorure stannique et le chlorure d'aluminium, puis cn ajoute de l'eau et isole le produit formé selon les procédés connus.
La réaction peut être conduite 4 la température ambiante ou aux environs de la température ambiante.
Le meilleur catalyseur paraît être le oKbrure stannique, Toutefois le chlorure d'aluminium permet aussi l'obtention des. @ produits.
Comme solvants, on emploie avantageusement des solvants chlorés, de préférence le chlorure de méthylène ou le chloroforme.
La réaction dure généralement entre 1 et 18 heures, après quoi on décompose le complexe réactionnel par l'eau et isole le dérivé formylé par les procédés usuels * notamment par extraction avec un solvant, comme par exemple le chlorure de méthylène, suivie de distillation sous vide du solvant.
Dans le cas des produits difficilement cristallisables, on peut avoir recours pour leur isclement à la formation de dérives insolubles tels que semicarbazone ou oxime,que l'on décompose par la suite par hydrolyse pyruvique, chlorhydrique, etc.
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Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la, limiter*
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Exep2le 1 ; I-po:cmyl,- colchigine On dissout 1902 g de caohicine dans 10 cm? de chlorure de méthylène et on ajoute .0,8 om3 de chlorure stannique. On observe la formation d'un abondant précipité jaune et la température
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'élève jusqu'à ,'70 i.
On refroidit à la température ambiante et on ajoute 2,5cm3
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de .,x-.d,ieh7,ord méthyléthere Le précipité change de couleur et de..* tient rouge.
On abandonne pendant deux heures & température ambiante puis ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène, triture pour décomposer le complexe et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau etévapore à sec sous vide.
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On obtient 1,10 4 de 1-ferayl colchicine brute qu'on cris- tallise dans l'aoétate d'éthyle ( rendement ! 70-80 5) B.inatv " 250 0-
Le produit se présente sous forme de cristaux incolores solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'acétate d'éthyle et insolubles dans l'eau et l'éther.
La structure de la 1-formyl colchicine a été prouvée par le spectre N M R.
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Par comparaison avec de nombreux dérivés colohiciques,
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on localise les fonctions -N- 0 OCH, et surtout les pro 013 9 tons en 1 ' 9 ogg 012glet 16. Par rapport à ces produits connus, on trouve chez la 1-formyl colchicine la présence des 2 protons
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.. complexés z2 + 0 et les protons caractéristiques 09 et 16 . Approuvé, Qr Par contre le proton en 01 qui est localisés 370 Hz a disparu.
On constate en outre un nouveau proton aldéhydique à 592 Et*
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Analyse 2.,Ha, ,s . 7,44 Calcula: 0% 64,62 B% 5,90 1% 2 23
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<tb> Trouvât <SEP> 64,4 <SEP> 6,0 <SEP> 3,2
<tb>
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Ce composé n'out pas décrit dans la litt4r&tu à Préparation de 1 ' oxiee de la, l-forayl eolohjoiM ,
On introduit à température ambiante dans une solution de 650 mg de sude dans 6 cm3 d'eau:
1,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine
14,5 cm3 d'éthanol
5 g de 1-formyl colchicine et abandonne la solution jaune obtenue pendant 4 heures à tempé- rature ambiante.
On verse ensuite, dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide*
On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, de ajoute/l'éther, abandonne à 0 C pendant une heure, essore, lave à l'acétate d'éthyle-éther et sèche.
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On obtient 4,11 g d'oxime de la 1-formyl oolohioint, soit un. rendement de 81%.
Le produit se présente sous forme de cristaux jaune*
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solubles dans le chloroforme, l'acétone, l'ethanol, les acides et les alcalis dilués aqueux, très peu solubles dans l'éther, le benzène,
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et l'eau, F. - 190 200 00 a j48 ( - O,59K| ohloroforaK))
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Ajouté 1 mot âaalzog 023%ë7xa a 442,, Approuves, ca... CJ..I..Ol44of,'l 0% t4' B% ',92 N% 6", Trouvé : 62,4 6,1 6,1
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
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Exemple 2 : 1-Formyl thiocpolochicine On dissout 1,19 g de thiooolohioine dans 8 cm3 de chlorure de méthylène et on ajoute 0,8 cm3 de chlorure stannique.
Il se Pro- duit une prise en masse du mélange réactionnel qui devient rouge et la température s'élève jusqu'à 50 C. On refroidit à la température et on ajoute ambiante/2,5 cm3 de 1,1-dichloro méthyléther. On laisse réagir pen- dant trois heures et observe un dégagement d'acide chlorhydrique. On verse alors sur glace, triture avec de l'eau et au chlorure de méthy- lène, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau et au bicarbonate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide.
On obtient 1,21 g de 1-formyl thiocolchicine qu'on purifie par formation de l'oxime ou de la semicarbazone.
La 1-formyl thiocochicine n'est pas décrite dans la litté- rature* a) Oxime de la 1-formyl thiocolchicine On chauffe 2 g d'acétate de sodium anhydre dans 30 cm3 d'éthanol au reflux. On ajoute 1 g de chloydrate d'hydroxylamine puis 500 mg de 1-formyl thiocolchicine brute précédemment obtenue et maintient au reflux pendant une heure trente.
On refroidit à la température ambiante, ajoute de l'eau et extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, filtre et distille. à sec sous vide,
On dissout le résidu obtenu dans le chlorure de méthylène; réduit à petit volume et ajoute de l'acétate d'éthyle.
On obtient 400 mg d'oxime de 1-formyl thicoclchicine,
F> 210 C avec décomposition, dont les constantes ne changent plus
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par cristallisation.
Ajouté 3 mots pzdu.t éartr aou zozo o.tattc aun$a Approuvé* q, Le produit se présente sous tome de cristaux aulnes, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'acétate d'éthyle et insoluble. dans l'eau et l'éther.
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I ' 1,P6'B2S.. 498,93 Calculé 0% 60,24 M6 5172 '6,11 0% 6,99 Trouvé 60,5 5<9 9t9 6tg
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<tb>
<tb>
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ce composé n'est pas décrit dans la litteraturet b) eemiarbazone de 1'0 t i i e On chauffe 400 ME d'acétate de sodium anbydre dama 10 44 d'éthabol au reflux, ajoute 200 me de oh1o hrat. 4..,miol b..14' puis 110 mg de l-formyl th1oooloh1oin. brute preoedeameat obtenue
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et maintient le reflux pendant une heure trente.
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On glaoe, ajoute de l'eau, extrait partablorute de méthylène et concentre à petit volume. On èâooro la eemisaN'&aeeM de 1-formyl thiooolohicine ( rendement t 80%) ? ' 210*0 av@* déoomposition.
Le produit se présente sous forme de orîotaux aa..,
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peu solubles dans le chloroforme et insolubles dans l'eau et 1 ' éther.
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Analyse ! 1 24B2a06N4S . 500,56 Calculé ! 1 0% 57t58 M4 5163 N% 11,20 su 6,40 Ú.1 Trouvé s 57,3 3t8 11,2 6$5
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Oe composé n'est pas décrit dans la 11tt'raturl,
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jouté mat REVBHDICATION8 jouté mot . ppelluvé 1 "do le- zoo dérivé i 1-formyl6a de ooobi01n. et; de th1ooo1oMo1=.... *! de formule générale suivante. Il
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un alcoyle infë- un a01' ' rieur, Rp 4n l hyftMtfVtByftlooyli inf6riutjuc" ou Lui -wiaiwâ.' rieur, ;:: el..;rl. t&fbb..."" ".U....L' #oaiaiaa''U''U'uwX:-<ia * eg\et 2 un w0-alooy.o, un -a-alooyle ou un -S-alcoyle 0 2 - La l-formyl colchicine.
3 - La l-formyl thiocolchicine.
4 - Procédé do préparation de dérivés 1-formylés de chicines et de thiccelchieines de formule suivant I , caractérisé en ce que l'on fait reagir le 1,1-diohloro éther méthy lique sur une colchicine ou thiocolchicine correspondant$ en opérant dans un solvant approprié et en présence d'un catalyseur chlir -si dans le groupe constitué par le chlorure stannique et le chlorure d'aluminium, puis on ajoute de l'eau et isole le déri- -vé 1-formylé obtenu.
5 - Procédé selon la revendication 4 , caractérisé en ce que le employé est un solvant solvant/chloré et notamment le chlorure de méthylène ou le chl reforme* 6 - Procédé suivant les revendications 4 et 5 , caractérisé en ce que le produit de départ étant la colchicine, on obtient la 1-formyl colchicine.
7 - Procédé suivant les revendications 4 et 5 , caractérisé en ce que le produit de départ étant la thiocolchicine, on obtient la 1-formyl thiooolohioine.
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mule 11 mots 86 - L'oxime de la 1-formyl cophioine.
2 rëf. 9* -, L'oxime de la 1-formyl thiocolchloine. jouté & mots 'Approuvés C.- 10"'- La aem1oarbazone de la 1-forayl thiooolohioine.