Procédé de préparation d'une nouvelle lactone contenant du brome
L'objet de la présente invention est un procédé de préparation de la lactone de l'acide 8p-hydroxy- 2a-bromo-3p, 5p-époxy-1, 2,3,4,4aa, 5,8,8aa-octahy dronaphtalène-lp-carboxylique de formule :
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cette lactone étant un produit industriel nouveau utilisable comme intermédiaire dans la synthèse de la réserpine notamment en vue de sa transformation aisée en lactone de l'acide 8ss-hydroxy-2a-méthoxy- 3ss, 5p-epoxy-1, 2,3,4,4aa, 5,8,8aa-octahydronaphta lène-lp-carboxylique de formule :
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terme intermédiaire clé dans la synthèse de la réser- pine par lequel passent les deux synthèses publiées par Woodward et Coll. (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2.023 et 2.657).
Dans son brevet français intitulé Procédé de préparation d'une nouvelle lactone , la titulaire a décrit la préparation de la lactone du lss-carboxy-5, 3- hydroxy-8-céto-1, 4,4aa, 5,8,8aa-hexahydronaphtalène ouvrant un accès facile à l'hydroxy-lactone de formule :
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Selon Woodward (J. Am. Chem. Soc., 1956,78, 2.657), on transforme cette hydroxy-lactone de formule I en méthoxy-lactone de formule III, avec un faible rendement (de l'ordre de 40 %) par un traitement au brome dans le méthanol suivi d'un traitement au méthylate de sodium, sans isolement d'un dérivé brome intermédiaire.
Selon le procédé de la présente invention, on transforme par contre cette hydroxy-lactone en bromo-lactone de formule II, non décrite jusqu'ici dans la littérature, avec des rendements de l'ordre de 90 %. Cette nouvelle bromo-lactone de formule II présente un grand intért, car elle se laisse transformer avec des rendements supérieurs à 90'% en méthoxy-lactone de formule III, qui devient ainsi aisément accessible à l'échelle industrielle au départ de la bromo-lactone de formule II.
Selon la présente invention, on prépare la bromolactone de formule II en faisant réagir l'hydroxy- lactone de formule I avec un N-bromoimide, comme par exemple le N-bromosuccinimide, ou un Nbromoamide à la température ordinaire au sein d'un solvant inerte vis-à-vis du brome, tel que par exem ple l'alcool butylique tertiaire ou l'acide acétique, en ce qu'on isole le produit de la réaction par précipi- tation dans l'eau, et en ce qu'on purifie, par empatage avec un solvant aqueux puis à l'eau. Comme le montre l'exemple, ce produit peut tre transformé avec un rendement de 93 % en méthoxy-lactone de formule III.
Dans les exemples suivants, les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne.
Exemple
Préparation de la lactone de l'acide 8ss-hydroxy-
2a-bromo-3F"5ss-époxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 5, 8, 8aa-
octahydronaphtalene-lp-carboxylique de for-
mule 11
Sous agitation mécanique, on met en suspension 200 g de lactone 1,8 de l'acide 5ss, 8ss-dihydroxy- 1,4,4aa, 5,8,8aa-hexahydronaphtalène-1 -carboxylique (F. 1210 C) dans 500 cm3 d'alcool butylique tertiaire anhydre et introduit par fractions, au cours d'une heure environ, 189 g de N-bromosuccinimide, tout en maintenant l'agitation. La bromo-lactone de formule II cristallise au fur et à mesure de sa formation.
L'introduction terminée, on continue l'agitation encore trente minutes à 250 C et ajoute 1000 cm d'eau et continue l'agitation encore trente minutes. On essore la bromo-lactone de formule II qui a précipité, l'empâte à deux reprises avec de l'alcool butylique tertiaire à 33 % puis on la lave par empâtage à l'eau. Après séchage, on obtient 254 g de bromo-lactone de formule II, soit un rendement de 90 %, F. 127 C. Le produit est insoluble dans l'eau.
Analyse : ClIHmOBr = 271
Calculé : C 48, 73 % H 4, 09 % O 17,70 %
Br 29,47 %
Trouvé : C 48,9 % H 4,2 % O 17,8 %
Br 30,0 %
Préparation de la lactone de l'acide 8p-hydroxy-
2a-m6thoxy-3p, 5p-jpoxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 5, 8, 8aa-
octahydronaphtalène-l-carboxylique de for-
mule Ill
500 g de bromo-lactone de formule II, préparés selon l'exemple 1, sont introduits dans 6250 cm3 de méthanol absolu sous agitation mécanique.
On introduit petit à petit, tout en maintenant l'agitation méca- nique et en évitant que la température ne dépasse 200 C, une solution de méthylate de sodium à 5 g de sodium % correspond à 42,5 g de sodium de façon que le pH reste neutre et ajoute ensuite une nouvelle quantité de la mme solution de méthylate équivalent à 2,5 g de soduim et continue l'agitation encore trois heures à 200 C. On neutralise l'alcalinité par de l'acide acétique et évapore à sec sous vide.
Le résidu cristallin est repris par du chlorure de méthylène et filtré. La partie insoluble renfermant les sels minéraux est jetée. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec sous vide.
Le résidu est repris par le méthanol ; on laisse cristalliser, glace et essore. Après séchage, on obtient 370 g (soit un rendement de 90 % de produit cherché), F. 103 C. Par concentration des eaux mères on obtient un deuxième jet de cristalli- sation pesant 12 g (soit un rendement de 3 %). La lactone de formule III ainsi obtenue est peu soluble dans l'eau et les alcools, soluble dans les solvants chlorés.