Procédé de synthèse d'alcaloïdes de la série de la réserpine La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de substances de la série de la réser pine, par exemple de la réserpine elle-même, de la déserpidine et de la rescinnamine.
Comme on sait, la synthèse de Woodward et Coll. (J. Am. Chem. Soc., 1956, 2023) aboutit à la réser pine par estérification du réserpate de méthyle par l'acide triméthoxybenzoïque utilisé sous forme de chlorure d'acide selon le schéma
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I/ <SEP> <B>1</B> <SEP> N <SEP> CH30
<tb> <B>_J#</B>
<tb> CH3 <SEP> /@ <SEP> N <SEP> % <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> e\ <SEP> -COCI
<tb> H <SEP> H <SEP> ;
'
<tb> CH3Ô
<tb> pyridine
<tb> <B>CH302C</B> <SEP> I <SEP> OH
<tb> <U>i</U>
<tb> ÔCH3
<tb> Réserpate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb> H <SEP> <B>1</B>
<tb> CH3 <SEP> <B><I>N/</I></B>
<tb> H
<tb> H <SEP> OCH3
<tb> O-OC <SEP> <B>-OCH3</B>
<tb> CI-1302C
<tb> ÔCH3 <SEP> OCH3
<tb> Réserpine Le réserpate de méthyle utilisé dans cette syn thèse connue est obtenu à partir du lactame racé mique acétylé de formule
EMI0001.0014
que l'on transforme en réserpate de méthyle par la succession des opérations suivantes a) Cyclisation par l'oxychlorure de phosphore avec formation du squelette du yohimbane ;
b) réduction du composé cyclisé au borohydrure de sodium en 0-acétyl-isoréserpate de méthyle racé mique ; c) dédoublement de ce racémique en 1-0-acétyl-isa- réserpate de méthyle ; d) saponification de ce dernier en acide isoréserpi- que ; e) lactonisation de celui-ci en lactone isoréserpique ;
f) transposition par l'acide pivalique de la lactone isoréserpique en lactone réserpique ; g) méthanolyse de la lactone réserpique en réserpate de méthyle.
Cette fin, de synthèse comporte donc, sans comp ter le dédoublement, 6 étapes jusqu'au réserpate de méthyle et 7 étapes jusqu'à la réserpine.
Or on a trouvé qu'il était possible de simplifier notablement la synthèse de la réserpine en procédant de la manière suivante a) Désacétylation du lactame, optiquement actif, dont la formule est indiquée ci-dessus, en 18p hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-165-carbomé- thoxy-2,3-sécoL20a-yohimbane dextrogyre ;
b) estérification de ce dernier composé par le chlo rure de triméthoxybenzoyle en 18p-(3',4',5'-tri- méthoxybenzoyloxy) -11,17a - diméthoxy- 3 - oxo- 16f3-carbométhoxy-2,3-séco-20a-yohimbane lévo- gyre ; c) cyclisation de ce dernier composé par l'oxychlo- rure de phosphore en 3,4-déhydroréserpine ;
d) réduction de la déhydroréserpine en réserpine par le zinc et l'acide acétique selon les procédés connus.
Cette façon d'opérer qui, en fin de synthèse, sup prime, le dédoublement mis à part, 3 étapes sur 7 augmente considérablement les possibilités d'indus trialisation de la synthèse de la réserpine.
On a, en outre, trouvé que cette synthèse abrégée est applicable d'une manière beaucoup plus générale à la préparation d'autres alcaloïdes de la série de la réserpine, au départ de 18p-hydroxy-17a-méthoxy- 16p-méthoxycarbonyl-3-oxo-2,3-séco-20a-yohimbanes optiquement actifs ou racémiques, substitués ou non dans les positions 9, 10, 11 et 12.
Le procédé faisant l'objet du présent brevet est caractérisé en ce qu'on condense un 18p-hydroxy 17a-méthoxy-165-carbométhoxy-3-ôxo-2,3-séco-20a- yohimbane, dont l'une au moins des positions 9, 10, 11 et 12 peut être substituée par un radical organi que, avec un dérivé fonctionnel d'un acide en pré sence d'une base tertiaire, qu'on isole le 18-ester obtenu, qu'on cyclise le 18-ester en position 2,3, qu'on isole le produit de cyclisation non saturé en position 3,
4 et le purifie par l'intermédiaire de son perchlorate, qu'on isole ce perchlorate et qu'on réduit la double liaison en position 3,4 du produit de cycli- sation.
La suite des réactions que comporte le procédé suivant l'invention est illustrée par le schéma annexé, dans lequel chacun des symboles R,, R,2, R3 et R4 représente de l'hydrogène ou un radical organique, par exemple un. radical méthoxy, et R' représente un radical acyle, par exemple 3,4,5-triméthoxyben- zoyle ou 3,4,5-triméthoxycinnamoyle.
Les alcools de formule II utilisés comme compo- sés de départ dans le présent procédé peuvent être obtenus à partir des lactames correspondantes de for mule I ou à partir des lactones correspondantes de formule VI, par exemple par méthanolyse en pré sence de méthylate de sodium,
mais on peut égale ment substituer à cette méthode d'autres procédés permettant une désacétylation sélective de la lactame I ou l'ouverture de la lactone VI sans toucher à la configuration du squelette.
Bien entendu, il est préférable d'utiliser pour la synthèse l'alcool de formule II à l'état d'énantiomor phe optiquement actif obtenu à partir du lactame de formule I acétylé déjà dédoublé ou à partir de la lactone de formule VI optiquement active,
mais on peut également utiliser l'alcool de formule II à l'état de racémate et procéder au dédoublement par les méthodes connues à l'un des stades faisant l'objet du nouveau procédé.
Le dérivé fonctionnel d'acide utilisé pour la con densation avec l'alcool de formule II peut être, par exemple, un chlorure d'acide, un anhydride ou un anhydride mixte. La condensation est effectuée de préférence en présence de pyridine ou de méthyl- éthylpyridine à titre de base tertiaire. La cyclisation de l'ester de formule III peut être effectuée, par exemple, à l'aide d'oxychlorure de phosphore,
de chlorure de thionyle ou de phosphines. La double liaison en position 3,4 du produit de cyclisation de formule IV peut être réduite par traitement avec le zinc et l'acide acétique.
Par le procédé suivant l'invention, on peut no tamment préparer, au départ du 18S-hydroxy-11,17a diméthoxy-16p-carbométhoxy-3-oxo-2,3-séco-20a-yo- himbane dextrogyre (pyridine) par estérification avec le chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle et cyclisa- tion à l'oxychlorure de phosphore, la 3,4-déhydro- rescinnamine lévogyre (tétrahydrofuran à 50 % d'eau) et,
à partir dû 18p-hydroxy-17a-méthoxy 16p-carbo- méthoxy-3-oxo-2,3-séco-20a-yohimbane dextrogyre (tétrahydrofuran à<B>50%</B> d'eau) par estérification avec le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle et cy- clisation à l'oxychlorure de phosphore, la 3,4-déhy- dro-déserpidine lévogyre (tétrahydrofuran à 50 d'eau).
Il suffit de réduire ces deux composés par les procédés connus comme par exemple par le zinc et l'acide acétique pour obtenir la rescinnamine d'une part et la déserpidine d'autre part.
Pour préparer la réserpine suivant l'invention, on peut procéder comme suit: on estérifie le 18p-hy droxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-l6@-carbométhoxy- 2,3-séco-20a-yohimbane par 1e chlorure de trimé- thoxybenzoyle en présence de pyridine ou de méthyl- éthylpyridine. Le produit estérifié est ensuite cyclisé par chauffage au reflux avec de l'oxychlorure de phosphore en 3,
4-déhydroréserpine isolée sous forme de perchlorate et identique à la déhydroréserpine obtenue par Weisenborn et Diassi (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2022) par oxydation avec l'acétate mercurique de la 3-isoréserpine et isolée sous forme de nitrate. Ce composé peut ensuite être réduit au zinc et à l'acide acétique en réserpine identique au produit nature.
Les exemples suivants illustrent quelques formes d'exécution du procédé selon l'invention. On peut notamment utiliser pour l'estérification des 18p-hy droxy-17a-méthoxy-16p-carbométhoxy-3-oxo-2,3- séco-20a-yohimbanes de départ, d'autres acides sous forme de dérivés fonctionnels se prêtant à l'estérifi cation, effectuer la cyclisation par le chlorure de thionyle ou des phosphines au lieu d'employer l'oxy- chlorure de phosphore et réduire le 3,4-déhydro-alca- loïde formé,
par d'autres agents que le zinc et l'acide acétique sans s'éloigner pour cela du cadre de l'in vention. Les points de fusion indiqués sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Ma- quenne. Exemple 1 <I>a) Préparation du</I> I8p-acétoxy-17a-méthoxy-16(3- carbométhoxy-3-oxo-2,3-séca-20a-yohimbane <I>lé-</I> <I>vogyre</I> (chloroforme), <I>(formule 1, RI</I> = R2 = R3 =R4=H) A une suspension de 8,
5 g de lp-carboxyméthyl 2@-carbométhoxy-3a-méthoxy-45-acétoxy-6@-formyl- cyclohexane dans 34 cm3 de chlorure de méthylène, refroidie à une température entre -10 et 00 C, on ajoute, sous agitation mécanique et sous courant d'azote, une solution de diazométhane dans le chlo rure de méthylène jusqu'à ce que l'on puisse déceler un faible excès de cet agent de méthylation devant estérifier l'acide-aldéhyde de départ.
On distille sous vide, sans dépasser -I- 5o C, le chlorure de méthylène jusqu'à ce qu'on revienne au volume de la suspen sion de départ. On refroidit ensuite à une tempéra ture comprise entre -10 et -15o C et ajoute, sous agitation, 4,8 g de tryptamine et continue l'agitation à la même température pendant trois heures, refroi dit à une température comprise entre -20 et -300 C, dilue par addition de 34 cm3 de méthanol anhydre et ajoute 1,
3 g de borohydrure de potassium et continue l'agitation à -100 C pendant un quart d'heure, puis laisse remonter la température à 200 C en une demi- heure environ. La réduction terminée, on détruit l'excès de borohydrure de potassium par addition d'acide acétique jusqu'à pH 4-5 et évapore à sec sous vide. Le résidu pâteux obtenu est repris par 80 cm3 de chloroforme et 30 cm8 d'eau.
On décante et extrait la couche aqueuse à nouveau au chloro forme, réunit les extraits chloroformiques qu'on lave d'abord à l'acide chlorhydrique 2 N, puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude et enfin à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche l'extrait chloroformique sur sulfate de sodium anhydre, filtre et évapore à sec sous vide. Le résidu est repris à chaud par 60 cm3 d'isopropanol, dont on distille sous vide environ 25 cm3. Le composé de formule I cristallise.
On laisse cristalliser une nuit, essore, lave à l'isopropanol et sèche. On obtient 7,8 g de com posé<B>de</B> formule I, F. 180,5 C, [a]20 = -14,5o 1,5o (c =1 %, chloroforme). Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, peu soluble dans l'alcool, l'éther et le benzène, soluble en acétone et chloroforme.
On le recristallise aisément dans l'iso- propanol ou dans deux volumes de méthylisobutyl- cétone. Le produit ne change pas de point de fusion ni de pouvoir rotatoire après recristallisation.
EMI0003.0066
<I>Analyse:</I> <SEP> C24H300<B><I>6</I></B>N2 <SEP> = <SEP> 442,50
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 65,14% <SEP> H <SEP> 6,83% <SEP> O <SEP> 21,70% <SEP> N <SEP> 6,33%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 65,1 <SEP> 6,8 <SEP> 21,5 <SEP> 6,3 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
<I>b) Préparation du</I> 18(3-hydroxy-17a-méthoxy-16(3- carbométhoxy-3-oxa-2,3-séco-20a-yohimbane <I>dextrogyre</I> (tétrahydrof uran <I>à<B>50%</B> d'eau), for-</I> <I>mule 11 (RI = R2</I> = R3 = R4), <I>à partir du 18(3-</I> acétoxy-17a-méthoxy-16(3-carbaméthoxy-3-oxo- 2,3-séco-20a-yohimbane <I>lévogyre (chloroforme),</I> <I>formule 1 (RI</I> = R2 = R3 = R4 = H) On chauffe pendant une heure au reflux -<B>1,
68</B> g de composé de formule 1 préparé comme décrit ci-dessus ; - 17 cm3 de méthanol<B>;</B> - 3,4 cm3 d'une solution anhydre de méthylate de sodium à 5 g de méthylate de sodium par litre. On refroidit à 20o C, acidifie par addition de 0,1 cm3 d'acide acétique à pH 4-5 et distille sous azote de 10 cm3 de méthanol.
On refroidit le produit de formule II cherché pour le cristalliser. On ajoute lentement et sous agitation 16 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau, essore et sèche. On obtient 1,45 g de produit de formule II cherché (soit un rendement de 94 %), F. 192,5--193,50 C. On recristallise pour l'analyse en méthanol bouillant. F. 1930-1940 C, [a]D _ -I- 38o 1,5o (c =1 %, tétrahydrofuran à 50 % d'eau).
Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, les alcalis dilués aqueux et le benzène, très peu soluble dans l'acétone, le chloroforme et l'éther, peu soluble dans l'éthanol, soluble dans 9 vo lumes de méthanol bouillant, soluble dans le tétra- hydrofuran à 50 % d'eau.
EMI0003.0108
<I>Analyse:</I> <SEP> Cz,H280@N2 <SEP> = <SEP> 400,46
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 65,93% <SEP> H <SEP> 7,05% <SEP> O <SEP> 19,98% <SEP> N <SEP> 7,00%
<tb> Trouvé: <SEP> 66,1 <SEP> 7,0 <SEP> 20,2 <SEP> 7,2 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>c) Préparation du 18(3-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl-</I> oxy)-17a-méthoxy-16(3-carbométhoxy-3-oxo-2,3- séco-20a-yohimbane <I>lévogyre (chloroforme), for-</I> <I>mule III</I> (RI<I>=R2 =</I> R3 <I>=</I> R4 <I>= H et</I> R'= -C6H2(OCH3)3), <I>à partir du 18(p-hydroxy-17a-</I> méthoxy-16(3-carbométhoxy-3-oxo-2,3-séco-20a- yohimbane <I>dextrogyre</I> (tétrahydrofuran ,à <I>50%</I> <I>d'eau),
formule II</I> (RI = R2 = R3 = R4 <I>= H)</I> 6 g de composé de formule II, préparé comme décrit ci-dessus, dissous dans 60 cm3 de pyridine an hydre sont chauffés avec 15 g de chlorure de 3,4,5- triméthoxybenzoyle pendant seize heures à 75o C sous courant d'azote. On refroidit à 20o C, ajoute 60 cm3 d'eau, agite pendant une demi-heure et extrait au chlorure de méthylène.
L'extrait est lavé à l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH 1,5 environ, à l'eau, à l'ammoniaque et à l'eau, séché sur sulfate de ma gnésium puis filtré et évaporé à sec. La résine obte nue est purifiée par chromatographie sur alumine. On la dissout dans le benzène et passe sur 400 g d'alu mine neutre puis procède à une première élution au chlorure de méthylène (800 em3) qui fournit un pro duit résineux.
Une deuxième élution au chlorure de méthylène à 1 % de méthanol fournit un produit partiellement cristallisé qu'on purifie par dissolution dans l'acétone (50- cm3) et précipitation dans 500 cm' d'eau glacée. Le rendement en produit de formule III est de 7g, F. 1300C. [a]20=-400 1,5o (c =1 %, chloroforme). Le produit se présente en prismes microscopiques se solvatant à l'eau. Le com posé est légèrement hygroscopique. Abandonné à l'air, il fixe 1 à 1,7 % d'eau.
Il est insoluble dans l'eau, les acides dilués. aqueux, les alcalis dilués aqueux et l'éther isopropylique, peu soluble dans l'éther et le tétrachlorure de carbone, soluble en benzène et en chloroforme, dans l'acétone et l'étha nol.
EMI0004.0014
<I>Analyse:</I> <SEP> C3,H380gN2 <SEP> = <SEP> 594,64
<tb> Calculé: <SEP> <B>C64,63%</B> <SEP> H6,44% <SEP> 024,22% <SEP> <B>N4,71%</B>
<tb> Trouvé: <SEP> 64,8 <SEP> 6,4 <SEP> 24,5 <SEP> 4,6 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. <I>d) Préparation du 18p-(3',4',5'-trirnéthoxybenzoyl-</I> oxy)-17a-méthoxy-16p-carbométhoxy-3,4-déhy- dro-20a-yohimbane <I>lévogyre (chloroforme), for-</I> <I>mule IV (RI =</I> R2 <I>=</I> R,, = R4 <I>= H et R' =</I> C6H2 (OCH3)3) <I>à</I> partir <I>du 18p-(3',4',,
5'-triméthoxybera-</I> zoyloxy)-17a-métiaoxy-16p-carbométhoxy-3-oxo- 2e-séco-20a-yohimbafze <I>lévogyre (chloroforme),</I> <I>formule III</I> (R1 = R2 = R3 = R4 = H<I>et</I> R'= -C6H2(OCH3)3) On mélange sous agitation et courant d'azote 3 g d'ester de formule III obtenu comme décrit ci-dessus et 6 cm3 d'oxychlorure de phosphore et porte lente ment au reflux. Il y a dissolution.
Après trois heures et demie d'ébullition, on refroidit la solution à 200 C, dilue par 6 cm3 d'acétone et introduit lentement sous agitation dans le mélange de 120 g de glace pilée et de 6 cm- d'acide perchlorique à 550 Bé. On essore le perchlorate jaune du composé de formule IV formé et le lave à l'eau jusqu'à ce que le pH des eaux de la vage atteigne 4.
Pour le débarrasser des traces de phosphate et chlorhydrate de 3,4-déhydroréserpidine qu'il renferme, on le dissout dans 25 cm3 de tétrahy- drofuran à 50 % d'eau et ajoute la solution obtenue à 350 cm3 de mélange glace-eau contenant 10 cm3 d'acide perchlorique à 550 Bé, agite dix minutes et essore le précipité cristallin jaune. On lave à l'eau jusqu'à pH 3-4 des. eaux de lavage et sèche sous vide.
On obtient 3,25 g, soit un rendement de 94 %, de perchlorate de formule IV pouvant être employé directement pour sa réduction en déserpidine. Pour l'analyse, on le purifie par dissolution en chloroforme ou chlorure de méthylène et addition d'acétate d'éthyle.
Le produit se présente alors sous forme de petits bâtonnets jaune clair<B>;</B> il est solvaté à 4 à 4,5 dont 2 % représentent de l'eau en provenance de l'atmosphère, F. 214o C [a]D =-500 3 (c =1 %, tétrahydrofuran aqueux à 55 % d'eau), pour le pro duit solvaté, ce qui correspond à un [c] <B>D</B> =-520 3 pour la substance sèche.
Le produit est insoluble dans l'eau, l'éther, le benzène et l'alcool absolu, peu soluble dans l'éthanol aqueux et le chloroforme, très soluble en chlorure de méthylène et tétrahydrofuran aqueux à 50 % d'eau. Le spectre U.V. déterminé et calculé sur le produit sec en acide chlorhydrique alcoolique N/10 montre
EMI0004.0069
h <SEP> max. <SEP> : <SEP> 356 <SEP> mu <SEP> E <SEP> = <SEP> 24.400
<tb> 1 <SEP> max. <SEP> : <SEP> 253-254 <SEP> mu <SEP> s <SEP> =15.800
EMI0004.0070
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C32H;,-,012N2C1= <SEP> 677,10
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,76 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,51 <SEP> % <SEP> <B>028,36%</B>
<tb> N <SEP> 4,13 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 5,24 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> C <SEP> 56,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,5 <SEP> % <SEP> <B>028,7</B> <SEP> %
<tb> N <SEP> 4,3 <SEP> % <SEP> C15,2 Par réduction de ce perchlorate au zinc et à l'acide acétique, selon la méthode de Weisenborn et Diassi (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2022), on ob tient la déserpidine pure.
Exemple 2 <I>a) Préparation du 18(p-(3',4',5'-triméthoxycinnamoyl-</I> oxy)-11,17a-dimétizoxy-165-carbométhoxy-3-oxo- 2,3-séco-20a-yolzimbane dextrogyre <I>(chloroforme),</I> <I>formule 111</I> (RI = R, = R4 <I>= H,</I> R3 <I>=</I> OCH3 <I>et</I> <I>R' = -CH =</I> CH-C6H#'(OCH3)3), <I>à partir du</I> 18G-lzydroxy-11,17a-dimétlioxy-16@-carbomé- thoxy-3-oxo-2,3-séco-20a-yohimbane,
<I>formule 11</I> (R1= R2 <I>=</I> R4 <I>= H et</I> R3 = OCH3) On estérifie dans les conditions décrites à l'exem ple 1, 1 g de composé de formule II dextrogyre (py- ridine) (R = OCH3), R' = H) par 2,8 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle. Après chromatogra phie et séparation de la fraction riche en composé de formule III cherché,
on évapore à sec et reprend par le minimum d'acétone et ajoute la solution à une grande quantité d'eau. On essore, empâte dans 15 à 20 cm3 d'eau glacée, essore et sèche sous vide à 700 C. Le rendement en produit, suffisamment pur pour la cyclisation par l'oxychlorure de phosphore, est de 67 %. Pour obtenir le produit pur pour ana lyse, on procède à une deuxième cristallisation dans l'acétone aqueuse. Après séchage sous vide à 70o C, F. 123-125o C, [ ]D = -f- 7- 1,5- (chloroforme).
Le composé non séché retient environ 1,7 % d'eau de solvatation. Le composé de formule III ainsi obtenu est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, les alcalis dilués aqueux et l'éther, très solu ble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloro forme.
EMI0005.0001
<I>Analyse:</I> <SEP> Cg5H4201oN2 <SEP> = <SEP> 650,71
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 64,59% <SEP> H <SEP> 6,51% <SEP> O <SEP> 24,58% <SEP> N <SEP> 4,31%
<tb> Trouvé: <SEP> 64,5 <SEP> 6,5 <SEP> 24,7 <SEP> 4,2 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>b) Préparation de la</I> 3,4-déhydrorescinnamine <I>lévo-</I> <I>gyre</I> (tétrahydrof uran <I>à 50 % d'eau), formule IV</I> <I>(RI =</I> R2 <I>= R4 = H, R3 =</I> OCH3 <I>et</I> R'=-CH <I>=</I> CH-C6H2(OCH3)3), <I>à partir du 18(p-(3',4',5'-</I> triméthoxycinnamoyloxy)-11,17a-diméthoxy-16(3- carbométhoxy-3-oxo-2,3-séco-20a-yohimbane <I>dextrogyre (chloroforme), formule III</I> (RI = R2 =R4=H,
R3=OCH3 <I>et</I> R'=-CH=CH -C6H2(OCH3)3) A 2 g de composé de formule III, préparé comme décrit ci-dessus, complètement désolvaté, on ajoute 4 cm3 d'oxychlorare de phosphore sous courant d'azote et sans interrompre le courant gazeux, on fait bouillir, à reflux, pendant deux heures.
On laisse refroidir à la température ambiante, dilue par 2 cm3 d'acétone et verse rapidement dans un mélange de 80 g de glace et de 4 cm3 d'acide perchlorique à 55o Bé. La suspension jaune clair formée est essorée, empâtée dans 15 à 20 cm3 d'eau à plusieurs reprises jusqu'à ce que le pH des eaux de lavage soit de 4-5.
On essore et sèche sous vide et obtient, avec un rendement théorique, 2,26 g de perchlorate de 3,4- déhydroréscinnamine.
Pour l'analyse, on. purifie ce perchlorate par dis solution en chlorure de méthylène et addition de benzène jusqu'à trouble persistant qu'on poursuit jusqu'à trois volumes de benzène par rapport au chlorure de méthylène. Après refroidissement, on essore, filtre et lave au benzène et sèche, F. 190o C 2. Le produit est solvaté à environ 8 % dont 5 % représentent de l'eau en provenance de l'atmosphère, [ 120 = -1160 3 (c =1 %, tétrahydrofuran à 55 % d'eau) ce qui correspond, pour le produit désolvaté, à un [a] D = -126o 3.
Le spectre U.V. sur un produit solvaté à 6,6 %, déterminé dans l'acide chlorhydrique éthanolique N/10, montre
EMI0005.0046
1, <SEP> max. <SEP> 314 <SEP> m#t
<tb> E <SEP> = <SEP> 19.900 <SEP> soit <SEP> en <SEP> produit <SEP> désolvaté <SEP> 21.400
<tb> ). <SEP> max. <SEP> 268 <SEP> mu
<tb> = <SEP> 9.550 <SEP> soit <SEP> en <SEP> produit <SEP> désolvaté <SEP> <B>10.250</B>
<tb> a, <SEP> max. <SEP> 389 <SEP> mu
<tb> s <SEP> = <SEP> 22.850 <SEP> soit <SEP> en <SEP> produit <SEP> désolvaté <SEP> 24.500 Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, l'éther et le benzène, peu soluble dans l'alcool, très soluble dans l'acétone et le chloro forme.
EMI0005.0048
<I>Analyse:</I> <SEP> C35H4lOl3N2Cl <SEP> = <SEP> 733,22
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,33 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,64 <SEP> % <SEP> <B>028,37%</B>
<tb> N <SEP> 3,62 <SEP> % <SEP> C14,83 <SEP> %
EMI0005.0049
Trouvé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 57,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,8 <SEP> % <SEP> <B>028,1</B> <SEP> %
<tb> N <SEP> 3,8 <SEP> % <SEP> C15,1 <SEP> % Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Par réduction de ce perchlorate au zinc et à l'acide acétique, selon la méthode mentionnée à l'exemple 1, on obtient la rescinnamine.
Exemple 3 ai)<I>Préparation du</I> 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy- 3 <I>-</I> oxo -16(3 <I>-</I> carbométhoxy-2,3 -séco-2 0a-yohim- bane <I>dextrogyre de .
formule II (RI =</I> R2 <I>=</I> R4 <I>= H,</I> R3 <I>=</I> OCH3, <I>à partir du</I> 18(3-acétoxy-11, <I>17a -</I> diméthoxy <I>-3 -</I> oxo -16(3 <I>-</I> carbométhoxy <I>-</I> 2,3- séco-20a-yohimbane <I>dextrogyre de formule 1</I> (RI = R2 = R4 = H<I>et</I> R3 <I>=</I> OCH3) On prépare une solution de 120 cm3 de méthanol anhydre renfermant 0,
1 g de méthylate de sodium et après y avoir dissous à chaud 10 g de composé de formule I, [a120 = -f- 31o 2 (c = 0,5 %, éthanol), préparé par le procédé décrit dans le brevet français No 1199218, et consistant en une cyclisation du produit de condensation de l'ester méthylique lévo gyre du lp-carboxyméthyl-2(3-méthoxycarbonyl-3a- méthoxy-44i-acétoxy-6[i-formyl-cyclohexane avec la 6-méthoxytryptamine, on chauffe au reflux pendant 1 heure.
On refroidit ensuite et acidifie à pH 5 par addition d'acide acétique (environ 1 em3). On con centre à demi-volume environ par distillation du solvant et refroidit à environ 100 C. Le composé de formule II cristallise. On achève la précipitation par addition de 100 cms d'eau, essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 8,1 g de composé de formule II (soit un rendement de 89<B>%).</B> On recristallise dans le méthanol F. 188-189 C, [a]20 =-f- 310 (c = 0,5 %, pyridine).
EMI0005.0098
<I>Analyse:</I> <SEP> C23H3006N2 <SEP> = <SEP> 430
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 64,16% <SEP> H <SEP> 7,02% <SEP> O <SEP> 22,30% <SEP> N <SEP> 6,51%
<tb> Trouvé: <SEP> 63,9 <SEP> 7,1 <SEP> 22,4 <SEP> 6,5 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
<I>a2) Préparation du</I> 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3- oxo-16(3-carbométhoxy-2,3-séco-20a-yohimbane <I>dextrogyre, formule 11</I> (RI = R2 <I>=</I> R4 <I>= H et</I> R3 <I>=</I> OCH3), <I>à partir de la</I> lactone <I>lévogyre du</I> 180-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16G-car- boxy-2,3-séco-20a-yohimbane, <I>formule VI (RI</I> <I>=</I> R2 <I>=</I> R4 <I>= H et</I> R3 <I>=</I> OCH3)
2 g de lactone de formule VI, F.<B>1750C,</B> [a]20 <B>-830</B> (c=0,25%, éthanol) sont dissous dans 100 cm3 de méthanol anhydre et on ajoute 12 cm3 d'une solution de méthylate de sodium renfermant 1 mg<B>de</B> Na par cm3 de méthanol. On chauffe 2 heu res à reflux, refroidit à 20o C, acidifie par l'acide acé tique jusqu'à pH 5 et chasse le méthanol sous vide.
Le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène, et la solution est lavée à l'ammoniaque diluée jus qu'à pH 10, puis à l'eau, et finalement on sèche sur sulfate de magnésium. Après filtration et distillation du chlorure de méthylène, on fait recristalliser le résidu dans l'acétone et obtient 2 g (soit un rende ment de<B>92%)</B> de composé de formule II identique à tout point de vue au produit obtenu conformément à l'alinéa al) de cet exemple.
a3) <I>Préparation du</I> 18j1-hydroxy-11,17a-diméthoxy- 3-oxo-165-carbométhoxy-2,3-séco-20a-yohimbane <I>racémique, formule II</I> (RI = R2 = RI = H<I>et</I> R3 <I>=</I> OCH3), <I>à partir de la</I> lactone <I>racémique du</I> I8P-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16p-car- boxy-2,3-séco-20a-yohimbane, <I>formule VI (RI</I> = R2 <I>= RI = H et</I> R3 = OCH3) On opère conformément à l'alinéa a2) de cet exemple,
mais en utilisant comme matière première la lactone de formule VI racémique. Le composé de formule II racémique obtenu, F. 175o C puis 198 2000 C, se présente en cristaux blancs insolubles dans l'eau et l'éther, solubles en chloroforme et benzène.
EMI0006.0022
<I>Analyse:</I> <SEP> C23H3oO6N2 <SEP> = <SEP> 430
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 64,16% <SEP> H <SEP> 7,02% <SEP> O <SEP> 22,30% <SEP> N <SEP> 6,51%
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 64,1 <SEP> 7,0 <SEP> 21,8 <SEP> 6,6 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. b1) Préparation <I>du 18(3-(3',4',5'-triméthoxy-benzoyl-</I> oxy)-11,17a-diméthoxy-3-oxa-16(3-carbométhoxy- 2,3-séco-20a-yohimbane <I>lévogyre, formule<B>111</B></I> <I>(RI =</I> R2 <I>= RI = H,</I> R,, <I>=</I> OCH, <I>et</I> R' = -C6H2 (OCH3)3) <I>à partir du 18p-hydroxy-11,17a-dimé-</I> tlzoxy-3-oxo-16p-carbométhoxy-2,
3-séco-20a-yo- himbane <I>dextrogyre, formule II (RI =</I> R2 <I>= RI</I> <I>= H et</I> R3 <I>=</I> OCH3) 8 g de composé de formule II, F. 188-189C, [a]D = -I- 310 (c = 0,5 %, -pyridine) obtenu selon l'alinéa al) ou<B>0)</B> de cet exemple, dissous dans 80 cm- de pyridine sont chauffés avec 20 g de chlo rure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle pendant 16 heures à 75o C sous courant d'azote.
On refroidit à 200 C et ajoute 80 cm3 d'eau, agite pendant 1/s heure et extrait au chlorure de méthylène. L'extrait est lavé à l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH 1,5 envi ron, à l'eau, à l'ammoniaque, à l'eau, séché sur sul fate de magnésium, puis filtré et évaporé à sec. La résine obtenue est purifiée par chromatographie sur alumine. On la dissout dans le benzène et passe sur 500 g d'alumine neutre.
Une première élution avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène fournit 2 g de résine, ne cristallisant pas directement. Une deuxième élution avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène à 1 % de méthanol fournit, après distillation à sec, reprise par 80 cm3 d'acétone et précipitation dans 600 cm2 d'eau, essorage et séchage, 8 g soit un ren dement de 69 % du composé de formule III cherché.
Le composé de formule III ainsi obtenu présente les constantes suivantes : F. 126-129o C, [a]D =-37o (c =1 %, chloroforme).
EMI0006.0069
<I>Analyse:</I> <SEP> C33H3,OloN2 <SEP> = <SEP> 624,67
<tb> Calculé: <SEP> <B>C63,5% <SEP> H6,3% <SEP> 025,67%</B> <SEP> N4,49%
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 63,3 <SEP> 6,4 <SEP> 26,6 <SEP> 4,4 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. b=) <I>Préparation du 18(3-(3',4',5'-triméthoxy-benzoyl-</I> oxy)-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16p-carbométhoxy- 2,3-séco-20a-yohirnbane <I>racémique, formule 1l1</I> <I>(RI =</I> R2 = RI<I>= H,</I> R3 <I>=</I> OCH3 <I>et R' =</I> -C6H2 (OCH3)3), <I>à partir du 18p-hydroxy-11,17a-dimé-</I> tizoxy-3-oxo-16(3-carbométhoxy-2,3-séco-20(X-yo- himbane <I>racémique,
formule 11 (RI =</I> R2 = RI <I>= H,</I> R 3 = OCH3) 800 mg de composé de formule II racémique obtenu selon l'alinéa a3) de cet exemple sont estéri fiés dans les conditions décrites à l'alinéa b1) de cet exemple.
L'extrait dans le chlorure de méthylène lavé et séché comme indiqué est évaporé à sec, repris dans le benzène et chromatographié sur 50 g d'alumine neutre. L'élution par 100 cm3 de chlorure de méthy lène fournit 200 mg d'une résine ne cristallisant pas par reprise aux solvants.
Une deuxième élution avec 100<I>ce</I> de chlorure de méthylène à 1 % de métha nol fournit après distillation à sec et cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther, 800 mg de composé de. formule III racémique, soit un rende ment de 69 %, F. 178 C. Une nouvelle cristallisa tion dans le même mélange de solvants élève le point de fusion à 180o C.
EMI0006.0099
<I>Analyse:</I> <SEP> C33H33016N2 <SEP> = <SEP> 624,67
<tb> Calculé: <SEP> <B>C63,5% <SEP> H6,3% <SEP> 025,67%</B> <SEP> N4,49%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 63,6 <SEP> 6,4 <SEP> 25,0 <SEP> 4,8 Le produit insoluble dans l'eau et l'éther, soluble en acétone, benzène et chloroforme, n'est pas décrit dans la littérature.
<I>c) Préparation de la</I> 3,4-déhydroréserpine, <I>formule</I> <I>IV</I> (RI=R,=R,=H, R3=OCH3 <I>et R'=</I> -Cr,H2(OCH3),), <I>à partir du 18[3-(3',4',5'-trimé-</I> thoxy-benzoyloxy)-11,17a-diméthaxy-3-axa-16p- carbaméthoxy-2,3-séco-20a-yohimbane lévagyre, <I>formule 111 (RI =</I> R2 <I>= RI = H,</I> R3 <I>=</I> OCH, <I>et</I> <I>R' -</I> -C6H2(OCH3)3)
On chauffe au reflux sous azote pendant deux heures une solution de 4 g de composé de formule III, [a]D =-37-, obtenu selon l'alinéa b1) de cet exemple, dans 8 cm3 d'oxychlorure de phosphore. La teinte de la solution, verte au début, vire au rouge orangé foncé. La solution refroidie est introduite sous agitation et sous atmosphère d'azote dans un mé lange de 150 g de glace et 8 cm-3 d'acide perchlorique à 55,) Bé. On essore et lave à l'eau.
Après séchage sous vide on obtient 4,46 g de perchlorate brut de 3,4-déhydroréserpine, soit un rendement de 98 %. Le produit peut être purifié par recristallisation en le dissolvant dans le chloroforme ou le chlorure de méthylène et en ajoutant ensuite du benzène ou de l'acétate d'éthyle.
Le perchlorate de 3,4-déhydroré- serpine ainsi purifié fond à 2300 C, [a]=-1280 (c D =1 %, tétrahydrofuran aqueux à 55 % d'eau) et peut être transformé en tout dérivé connu de la 3,4- déhydroréserpine.
EMI0007.0008
<I>Analyse:</I> <SEP> <B>C33H39013N2Cl</B> <SEP> = <SEP> 707,11
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 56,05% <SEP> H <SEP> 5,56% <SEP> N <SEP> 3,96%
<tb> Trouvé: <SEP> 56,01 <SEP> 5,62 <SEP> 4,04 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Spectre U.V. dans l'alcool à 95 % ;
1, max. = 390 m#t, 266 m[t ; E = 25.000, 17.000.
Par réduction de ce perchlorate par le zinc et l'acide acétique selon Weisenborn et Diassi, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2022, on obtient la réserpine pure.
Method for the Synthesis of Reserpine Series Alkaloids The present invention relates to a method for preparing substances of the reserpine series, for example, reserpine itself, deserpidine and rescinnamine.
As we know, the synthesis of Woodward et al. (J. Am. Chem. Soc., 1956, 2023) results in the reserpine by esterification of methyl reserpate with trimethoxybenzoic acid used in the form of acid chloride according to the scheme
EMI0001.0010
I / <SEP> <B> 1 </B> <SEP> N <SEP> CH30
<tb> <B> _J # </B>
<tb> CH3 <SEP> / @ <SEP> N <SEP>% <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> e \ <SEP> -COCI
<tb> H <SEP> H <SEP>;
'
<tb> CH3Ô
<tb> pyridine
<tb> <B> CH302C </B> <SEP> I <SEP> OH
<tb> <U> i </U>
<tb> ÔCH3
<tb> Methyl <SEP> Reserpate <SEP>
<tb> H <SEP> <B> 1 </B>
<tb> CH3 <SEP> <B><I>N/</I> </B>
<tb> H
<tb> H <SEP> OCH3
<tb> O-OC <SEP> <B> -OCH3 </B>
<tb> CI-1302C
<tb> ÔCH3 <SEP> OCH3
<tb> Reserpine The methyl reserpate used in this known synthesis is obtained from the acetylated racemic lactam of formula
EMI0001.0014
which is converted into methyl reserpate by the succession of the following operations a) Cyclization with phosphorus oxychloride with formation of the yohimbane skeleton;
b) reduction of the compound cyclized with sodium borohydride to racy methyl O-acetylisoreserpate; c) resolution of this racemate in methyl 1-O-acetyl-isa-reserpate; d) saponification of the latter to isoreserpic acid; e) lactonization of the latter into isoreserpic lactone;
f) transposition by pivalic acid of the isoreserpic lactone into the reserpic lactone; g) methanolysis of the reserpic lactone to methyl reserpate.
This end of synthesis therefore comprises, without counting the resolution, 6 steps up to methyl reserpate and 7 steps up to reserpine.
However, it was found that it was possible to significantly simplify the synthesis of reserpine by proceeding as follows a) deacetylation of the optically active lactam, the formula of which is indicated above, to 18p hydroxy-11,17a-dimethoxy -3-oxo-165-carbomethoxy-2,3-secoL20α-yohimbane dextrorotatory;
b) esterification of the latter compound by 18p- (3 ', 4', 5'-tri-methoxybenzoyloxy) -11,17a-dimethoxy-3-oxo-16f3-carbomethoxy-2,3-seco chloride Levogyrous -20α-yohimbane; c) cyclization of the latter compound with phosphorus oxychloride to 3,4-dehydroreserpine;
d) reduction of dehydroreserpine to reserpine with zinc and acetic acid according to known methods.
This way of operating which, at the end of the synthesis, suppresses, apart from the splitting, 3 steps out of 7 considerably increases the possibilities of industrialization of the synthesis of reserpine.
It has, moreover, been found that this abridged synthesis is applicable in a much more general manner to the preparation of other alkaloids of the reserpine series, starting from 18p-hydroxy-17a-methoxy-16p-methoxycarbonyl-3 Optically active or racemic -oxo-2,3-seco-20a-yohimbanes, substituted or not in positions 9, 10, 11 and 12.
The process forming the subject of the present patent is characterized in that one condenses an 18p-hydroxy 17a-methoxy-165-carbomethoxy-3-ôxo-2,3-seco-20a-yohimbane, of which at least one of the positions 9, 10, 11 and 12 may be substituted by an organic radical, with a functional derivative of an acid in the presence of a tertiary base, which is isolated the 18-ester obtained, which is cyclized on 18 -est in position 2,3, that the unsaturated cyclization product is isolated in position 3,
4 and purified by means of its perchlorate, this perchlorate is isolated and the double bond is reduced at position 3,4 of the cyclization product.
The sequence of reactions that the process according to the invention comprises is illustrated by the appended diagram, in which each of the symbols R ,, R, 2, R3 and R4 represents hydrogen or an organic radical, for example one. methoxy radical, and R 'represents an acyl radical, for example 3,4,5-trimethoxybenzoyl or 3,4,5-trimethoxycinnamoyl.
The alcohols of formula II used as starting compounds in the present process can be obtained from the corresponding lactams of formula I or from the corresponding lactones of formula VI, for example by methanolysis in the presence of sodium methylate,
but it is also possible to substitute for this method other methods allowing a selective deacetylation of lactam I or the opening of lactone VI without affecting the configuration of the backbone.
Of course, it is preferable to use for the synthesis the alcohol of formula II in the state of optically active enantiomor obtained from the acetylated lactam of formula I already resolved or from the optically active lactone of formula VI. ,
but it is also possible to use the alcohol of formula II in the racemate state and to carry out the resolution by the known methods at one of the stages forming the subject of the new process.
The functional acid derivative used for the condensation with the alcohol of formula II can be, for example, an acid chloride, an anhydride or a mixed anhydride. The condensation is preferably carried out in the presence of pyridine or of methyl-ethylpyridine as tertiary base. Cyclization of the ester of formula III can be effected, for example, using phosphorus oxychloride,
thionyl chloride or phosphines. The double bond at position 3,4 of the cyclization product of formula IV can be reduced by treatment with zinc and acetic acid.
By the process according to the invention, one can in particular prepare, starting from 18S-hydroxy-11,17a dimethoxy-16p-carbomethoxy-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbane dextrorotatory (pyridine) by esterification with 3,4,5-trimethoxycinnamoyl chloride and cyclization with phosphorus oxychloride, levorotatory 3,4-dehydro-rescinnamine (tetrahydrofuran at 50% water) and,
from dextrorotatory 18p-hydroxy-17a-methoxy 16p-carbo-methoxy-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbane (<B> 50% </B> tetrahydrofuran) by esterification with 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride and cyclization with phosphorus oxychloride, levorotatory 3,4-dehydro-deserpidine (50 water tetrahydrofuran).
It suffices to reduce these two compounds by known processes such as, for example, zinc and acetic acid to obtain rescinnamine on the one hand and deserpidine on the other hand.
To prepare the reserpine according to the invention, one can proceed as follows: the 18p-hy droxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16 @ -carbomethoxy-2,3-seco-20a-yohimbane is esterified with 1e chloride trimethoxybenzoyl in the presence of pyridine or methyl ethylpyridine. The esterified product is then cyclized by heating under reflux with phosphorus oxychloride in 3,
4-dehydroreserpine isolated in the form of perchlorate and identical to the dehydroreserpine obtained by Weisenborn and Diassi (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2022) by oxidation with mercuric acetate of 3-isoreserpine and isolated in the form nitrate. This compound can then be reduced with zinc and acetic acid to reserpine identical to the natural product.
The following examples illustrate some embodiments of the process according to the invention. In particular, it is possible to use for the esterification of the starting 18p-hy droxy-17a-methoxy-16p-carbomethoxy-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbanes, other acids in the form of functional derivatives suitable for esterification, carry out cyclization with thionyl chloride or phosphines instead of using phosphorus oxychloride and reduce the 3,4-dehydroalkaloid formed,
by agents other than zinc and acetic acid without departing for this from the scope of the invention. The melting points indicated are instantaneous melting points determined on a Maquenne block. Example 1 <I> a) Preparation of </I> I8p-acetoxy-17a-methoxy-16 (3-carbomethoxy-3-oxo-2,3-seca-20a-yohimbane <I> l- </I> < I> vogyre </I> (chloroform), <I> (formula 1, RI </I> = R2 = R3 = R4 = H) Has a suspension of 8,
5 g of 1p-carboxymethyl 2 @ -carbomethoxy-3a-methoxy-45-acetoxy-6 @ -formyl- cyclohexane in 34 cm3 of methylene chloride, cooled to a temperature between -10 and 00 C, added, with mechanical stirring and under a stream of nitrogen, a solution of diazomethane in methylene chloride until a slight excess of this methylating agent to esterify the starting acid-aldehyde can be detected.
The methylene chloride is distilled off under vacuum, without exceeding -I-5 ° C., until it returns to the volume of the starting suspension. Then cooled to a temperature between -10 and -15o C and added, with stirring, 4.8 g of tryptamine and continued stirring at the same temperature for three hours, cooling said to a temperature between -20 and -300 C, diluted by adding 34 cm3 of anhydrous methanol and add 1,
3 g of potassium borohydride and continue stirring at -100 C for a quarter of an hour, then allow the temperature to rise to 200 C in about half an hour. When the reduction is complete, the excess potassium borohydride is destroyed by adding acetic acid to pH 4-5 and evaporated to dryness in vacuo. The pasty residue obtained is taken up in 80 cm3 of chloroform and 30 cm8 of water.
The aqueous layer is decanted and extracted again with chloroform, the chloroform extracts are combined which are washed first with 2N hydrochloric acid, then with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and finally with water until to neutrality. The chloroform extract is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under vacuum. The residue is taken up hot in 60 cm3 of isopropanol, about 25 cm3 of which is distilled under vacuum. The compound of formula I crystallizes.
Allowed to crystallize overnight, filtered off, washed with isopropanol and dried. 7.8 g of compound <B> of </B> formula I, F. 180.5 C, [a] 20 = -14.5o 1.5o (c = 1%, chloroform) are obtained. The product is insoluble in water, dilute aqueous acids, sparingly soluble in alcohol, ether and benzene, soluble in acetone and chloroform.
It is readily recrystallized from isopropanol or from two volumes of methyl isobutyl ketone. The product does not change melting point or optical rotation after recrystallization.
EMI0003.0066
<I> Analysis: </I> <SEP> C24H300 <B> <I> 6 </I> </B> N2 <SEP> = <SEP> 442.50
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 65.14% <SEP> H <SEP> 6.83% <SEP> O <SEP> 21.70% <SEP> N <SEP> 6.33%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 65.1 <SEP> 6.8 <SEP> 21.5 <SEP> 6.3 This product is not described in the literature.
<I> b) Preparation of </I> 18 (3-hydroxy-17a-methoxy-16 (3- carbomethoxy-3-oxa-2,3-seco-20a-yohimbane <I> dextrorotatory </I> (tetrahydrof uran <I> at <B> 50% </B> water), form- </I> <I> mule 11 (RI = R2 </I> = R3 = R4), <I> from 18 (3- </I> acetoxy-17a-methoxy-16 (3-carbamethoxy-3-oxo- 2,3-seco-20a-yohimbane <I> levorotatory (chloroform), </I> <I> formula 1 (RI </I> = R2 = R3 = R4 = H) Heat for one hour at reflux - <B> 1,
68 </B> g of compound of formula 1 prepared as described above; - 17 cm3 of methanol <B>; </B> - 3.4 cm3 of an anhydrous solution of sodium methoxide containing 5 g of sodium methoxide per liter. Cooled to 20o C, acidified by adding 0.1 cm3 of acetic acid to pH 4-5 and distilled under nitrogen 10 cm3 of methanol.
The desired product of formula II is cooled in order to crystallize it. Slowly added and with stirring 16 cm3 of water, filtered off, washed with water, filtered off and dried. 1.45 g of desired product of formula II are obtained (ie a yield of 94%), mp 192.5--193.50 C. The mixture is recrystallized for analysis in boiling methanol. F. 1930-1940 C, [a] D _ -I- 38o 1.5o (c = 1%, 50% tetrahydrofuran).
The product is insoluble in water, dilute aqueous acids, dilute aqueous alkalis and benzene, very slightly soluble in acetone, chloroform and ether, slightly soluble in ethanol, soluble in 9 vol lumes of boiling methanol, soluble in tetrahydrofuran at 50% water.
EMI0003.0108
<I> Analysis: </I> <SEP> Cz, H280 @ N2 <SEP> = <SEP> 400,46
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 65.93% <SEP> H <SEP> 7.05% <SEP> O <SEP> 19.98% <SEP> N <SEP> 7.00%
<tb> Found: <SEP> 66.1 <SEP> 7.0 <SEP> 20.2 <SEP> 7.2 This compound is not described in the literature.
<I> c) Preparation of 18 (3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl- </I> oxy) -17a-methoxy-16 (3-carbomethoxy-3-oxo-2,3- seco- 20a-yohimbane <I> levorotatory (chloroform), for- </I> <I> mule III </I> (RI <I> = R2 = </I> R3 <I> = </I> R4 <I > = H and </I> R '= -C6H2 (OCH3) 3), <I> from 18 (p-hydroxy-17a- </I> methoxy-16 (3-carbomethoxy-3-oxo-2 , 3-seco-20a- yohimbane <I> dextrorotatory </I> (tetrahydrofuran, <I> 50% </I> <I> water),
formula II </I> (RI = R2 = R3 = R4 <I> = H) </I> 6 g of compound of formula II, prepared as described above, dissolved in 60 cm3 of anhydrous pyridine are heated with 15 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride for sixteen hours at 75 ° C. under a stream of nitrogen. Cooled to 20o C, added 60 cm3 of water, stirred for half an hour and extracted with methylene chloride.
The extract is washed with dilute hydrochloric acid to approximately pH 1.5, with water, ammonia and water, dried over magnesium sulphate then filtered and evaporated to dryness. The resin obtained is purified by chromatography on alumina. It is dissolved in benzene and passed through 400 g of neutral aluminum and then proceeds to a first elution with methylene chloride (800 em3) which provides a resinous product.
A second elution with methylene chloride at 1% methanol gives a partially crystallized product which is purified by dissolving in acetone (50-cm 3) and precipitating in 500 cm 3 of ice-water. The yield of product of formula III is 7 g, mp 1300C. [a] 20 = -400 1.5o (c = 1%, chloroform). The product is presented in microscopic prisms which solvate in water. The compound is slightly hygroscopic. Left in the air, it fixes 1 to 1.7% of water.
It is insoluble in water, dilute acids. aqueous, dilute aqueous alkalis and isopropyl ether, sparingly soluble in ether and carbon tetrachloride, soluble in benzene and chloroform, in acetone and ethanol.
EMI0004.0014
<I> Analysis: </I> <SEP> C3, H380gN2 <SEP> = <SEP> 594.64
<tb> Calculated: <SEP> <B> C64.63% </B> <SEP> H6.44% <SEP> 024.22% <SEP> <B> N4.71% </B>
<tb> Found: <SEP> 64.8 <SEP> 6.4 <SEP> 24.5 <SEP> 4.6 This compound is not described in the literature. <I> d) Preparation of 18p- (3 ', 4', 5'-trirnethoxybenzoyl- </I> oxy) -17a-methoxy-16p-carbomethoxy-3,4-dehy- dro-20a-yohimbane <I> levorotatory (chloroform), for- </I> <I> mule IV (RI = </I> R2 <I> = </I> R ,, = R4 <I> = H and R '= </I> C6H2 (OCH3) 3) <I> to </I> from <I> of 18p- (3 ', 4' ,,
5'-trimethoxybera- </I> zoyloxy) -17a-metiaoxy-16p-carbomethoxy-3-oxo- 2e-seco-20a-yohimbafze <I> levorotatory (chloroform), </I> <I> formula III </ I> (R1 = R2 = R3 = R4 = H <I> and </I> R '= -C6H2 (OCH3) 3) 3 g of ester of formula III obtained are mixed with stirring and a stream of nitrogen, obtained as described. above and 6 cm3 of phosphorus oxychloride and slowly brings to reflux. There is dissolution.
After three and a half hours of boiling, the solution is cooled to 200 ° C., diluted with 6 cm3 of acetone and slowly introduced with stirring into the mixture of 120 g of crushed ice and 6 cm of perchloric acid at 550 Bé . The yellow perchlorate of the compound of formula IV formed is filtered off and washed with water until the pH of the water of the cow reaches 4.
To rid it of traces of 3,4-dehydroreserpidine phosphate and hydrochloride that it contains, it is dissolved in 25 cm3 of tetrahydrofuran at 50% water and the solution obtained is added to 350 cm3 of ice-water mixture containing 10 cm3 of perchloric acid at 550 Bé, stirred for ten minutes and filtered off the yellow crystalline precipitate. Washed with water until pH 3-4. wash water and vacuum dry.
3.25 g are obtained, ie a yield of 94%, of perchlorate of formula IV which can be used directly for its reduction to deserpidine. For analysis, it is purified by dissolving in chloroform or methylene chloride and adding ethyl acetate.
The product is then in the form of small light yellow sticks <B>; </B> it is solvated at 4 to 4.5 of which 2% represents water from the atmosphere, F. 214o C [a ] D = -500 3 (c = 1%, aqueous tetrahydrofuran at 55% water), for the solvated product, which corresponds to a [c] <B> D </B> = -520 3 for the dry substance.
The product is insoluble in water, ether, benzene and absolute alcohol, sparingly soluble in aqueous ethanol and chloroform, very soluble in methylene chloride and aqueous tetrahydrofuran at 50% water. The U.V. spectrum determined and calculated on the dry product in alcoholic hydrochloric acid N / 10 shows
EMI0004.0069
h <SEP> max. <SEP>: <SEP> 356 <SEP> mu <SEP> E <SEP> = <SEP> 24.400
<tb> 1 <SEP> max. <SEP>: <SEP> 253-254 <SEP> mu <SEP> s <SEP> = 15.800
EMI0004.0070
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C32H;, -, 012N2C1 = <SEP> 677,10
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 56.76 <SEP>% <SEP> H <SEP> 5.51 <SEP>% <SEP> <B> 028.36% </B>
<tb> N <SEP> 4.13 <SEP>% <SEP> Cl <SEP> 5.24 <SEP>%
<tb> Found <SEP>:
<SEP> C <SEP> 56.8 <SEP>% <SEP> H <SEP> 5.5 <SEP>% <SEP> <B> 028.7 </B> <SEP>%
<tb> N <SEP> 4.3 <SEP>% <SEP> C15.2 By reduction of this perchlorate with zinc and acetic acid, according to the method of Weisenborn and Diassi (J. Am. Chem. Soc. , 1956, 78, 2022), pure deserpidine is obtained.
Example 2 <I> a) Preparation of 18 (p- (3 ', 4', 5'-trimethoxycinnamoyl- </I> oxy) -11,17a-dimetizoxy-165-carbomethoxy-3-oxo- 2,3- dextrorotatory seco-20a-yolzimban <I> (chloroform), </I> <I> formula 111 </I> (RI = R, = R4 <I> = H, </I> R3 <I> = </ I> OCH3 <I> and </I> <I> R '= -CH = </I> CH-C6H #' (OCH3) 3), <I> from </I> 18G-lzydroxy-11 , 17a-dimethylioxy-16 @ -carbomethoxy-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbane,
<I> formula 11 </I> (R1 = R2 <I> = </I> R4 <I> = H and </I> R3 = OCH3) Esterification is carried out under the conditions described in example 1, 1 g of compound of formula II dextrorotatory (pyridine) (R = OCH3), R '= H) per 2.8 g of 3,4,5-trimethoxycinnamoyl chloride. After chromatography and separation of the fraction rich in the desired compound of formula III,
it is evaporated to dryness and taken up in the minimum of acetone and the solution is added to a large quantity of water. It is filtered off, impasted in 15 to 20 cm3 of ice-cold water, filtered off and dried under vacuum at 700 C. The yield of product, sufficiently pure for cyclization with phosphorus oxychloride, is 67%. To obtain the pure product for analysis, a second crystallization is carried out from aqueous acetone. After drying in vacuo at 70o C, mp 123-125o C, [] D = -f- 7-1.5- (chloroform).
The non-dried compound retains about 1.7% of water of solvation. The compound of formula III thus obtained is insoluble in water, dilute aqueous acids, dilute aqueous alkalis and ether, very soluble in alcohol, acetone, benzene and chloroform.
EMI0005.0001
<I> Analysis: </I> <SEP> Cg5H4201oN2 <SEP> = <SEP> 650,71
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 64.59% <SEP> H <SEP> 6.51% <SEP> O <SEP> 24.58% <SEP> N <SEP> 4.31%
<tb> Found: <SEP> 64.5 <SEP> 6.5 <SEP> 24.7 <SEP> 4.2 This compound is not described in the literature.
<I> b) Preparation of </I> 3,4-dehydrorescinnamine <I> levo- </I> <I> gyre </I> (tetrahydrof uran <I> at 50% water), formula IV </I> <I> (RI = </I> R2 <I> = R4 = H, R3 = </I> OCH3 <I> and </I> R '= - CH <I> = </ I > CH-C6H2 (OCH3) 3), <I> from 18 (p- (3 ', 4', 5'- </I> trimethoxycinnamoyloxy) -11,17a-dimethoxy-16 (3-carbomethoxy-3 -oxo-2,3-seco-20a-yohimbane <I> dextrorotatory (chloroform), formula III </I> (RI = R2 = R4 = H,
R3 = OCH3 <I> and </I> R '= - CH = CH -C6H2 (OCH3) 3) To 2 g of compound of formula III, prepared as described above, completely desolvated, 4 cm3 of phosphorus oxychlorare under a stream of nitrogen and without interrupting the gas stream, the mixture is boiled at reflux for two hours.
Allowed to cool to room temperature, diluted with 2 cm3 of acetone and quickly poured into a mixture of 80 g of ice and 4 cm3 of perchloric acid at 55o Bé. The light yellow suspension formed is filtered off and impasted in 15 to 20 cm3 of water several times until the pH of the washing water is 4-5.
It is filtered off and dried under vacuum to obtain, with a theoretical yield, 2.26 g of 3,4-dehydrorescinnamine perchlorate.
For the analysis, we. purify this perchlorate by dissolving methylene chloride and adding benzene until persistent cloudiness is continued up to three volumes of benzene relative to methylene chloride. After cooling, it is filtered off, filtered and washed with benzene and dried, F. 190 ° C. 2. The product is solvated at approximately 8%, of which 5% represents water coming from the atmosphere, [120 = -1160 3 ( c = 1%, tetrahydrofuran at 55% water) which corresponds, for the desolvated product, to a [a] D = -126o 3.
The U.V. spectrum on a 6.6% solvated product, determined in N / 10 ethanolic hydrochloric acid, shows
EMI0005.0046
1, <SEP> max. <SEP> 314 <SEP> m # t
<tb> E <SEP> = <SEP> 19.900 <SEP> or <SEP> in <SEP> product <SEP> desolvated <SEP> 21.400
<tb>). <SEP> max. <SEP> 268 <SEP> mu
<tb> = <SEP> 9.550 <SEP> or <SEP> in <SEP> product <SEP> desolvated <SEP> <B> 10.250 </B>
<tb> a, <SEP> max. <SEP> 389 <SEP> mu
<tb> s <SEP> = <SEP> 22.850 <SEP> or <SEP> in <SEP> product <SEP> desolvated <SEP> 24.500 The product is insoluble in water, dilute aqueous acids, ether and benzene, sparingly soluble in alcohol, very soluble in acetone and chloro forms.
EMI0005.0048
<I> Analysis: </I> <SEP> C35H4lOl3N2Cl <SEP> = <SEP> 733.22
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 57.33 <SEP>% <SEP> H <SEP> 5.64 <SEP>% <SEP> <B> 028.37% </B>
<tb> N <SEP> 3.62 <SEP>% <SEP> C14.83 <SEP>%
EMI0005.0049
Found <B>: </B> <SEP> C <SEP> 57.2 <SEP>% <SEP> H <SEP> 5.8 <SEP>% <SEP> <B> 028.1 </B> <SEP>%
<tb> N <SEP> 3.8 <SEP>% <SEP> C15.1 <SEP>% This product is not described in the literature. By reduction of this perchlorate with zinc and acetic acid, according to the method mentioned in Example 1, rescinnamine is obtained.
Example 3 ai) <I> Preparation of </I> 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy- 3 <I> - </I> oxo -16 (3 <I> - </I> carbomethoxy-2 , 3 -seco-2 0a-yohim- bane <I> dextrorotatory of.
formula II (RI = </I> R2 <I> = </I> R4 <I> = H, </I> R3 <I> = </I> OCH3, <I> from </I> 18 (3-acetoxy-11, <I> 17a - </I> dimethoxy <I> -3 - </I> oxo -16 (3 <I> - </I> carbomethoxy <I> - </I> 2,3- seco-20a-yohimbane <I> dextrorotatory of formula 1 </I> (RI = R2 = R4 = H <I> and </I> R3 <I> = </I> OCH3) A solution of 120 cm3 of anhydrous methanol containing 0,
1 g of sodium methoxide and after having dissolved therein 10 g of compound of formula I, [a120 = -f- 31o 2 (c = 0.5%, ethanol), prepared by the process described in French patent No 1199218, and consisting of a cyclization of the condensation product of the levogyre methyl ester of lp-carboxymethyl-2 (3-methoxycarbonyl-3a-methoxy-44i-acetoxy-6 [i-formyl-cyclohexane with 6-methoxytryptamine, refluxed for 1 hour.
Then cooled and acidified to pH 5 by adding acetic acid (about 1 em3). The solvent is distilled off to about half the volume and cooled to about 100 ° C. The compound of formula II crystallizes. The precipitation is completed by adding 100 cms of water, filtered off, washed with water and dried.
8.1 g of compound of formula II are obtained (i.e. a yield of 89 <B>%). </B> The mixture is recrystallized from methanol F. 188-189 C, [a] 20 = -f-310 (c = 0.5%, pyridine).
EMI0005.0098
<I> Analysis: </I> <SEP> C23H3006N2 <SEP> = <SEP> 430
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 64.16% <SEP> H <SEP> 7.02% <SEP> O <SEP> 22.30% <SEP> N <SEP> 6.51%
<tb> Found: <SEP> 63.9 <SEP> 7.1 <SEP> 22.4 <SEP> 6.5 This product is not described in the literature.
<I> a2) Preparation of </I> 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy-3- oxo-16 (3-carbomethoxy-2,3-seco-20a-yohimbane <I> dextrorotatory, formula 11 < / I> (RI = R2 <I> = </I> R4 <I> = H and </I> R3 <I> = </I> OCH3), <I> from </I> lactone <I> levorotatory </I> 180-hydroxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16G-carboxyl-2,3-seco-20a-yohimbane, <I> formula VI (RI </I> <I> = </I> R2 <I> = </I> R4 <I> = H and </I> R3 <I> = </I> OCH3)
2 g of lactone of formula VI, F. <B> 1750C, </B> [a] 20 <B> -830 </B> (c = 0.25%, ethanol) are dissolved in 100 cm3 of anhydrous methanol and 12 cm3 of a sodium methoxide solution containing 1 mg <B> of </B> Na per cm3 of methanol is added. The mixture is heated for 2 hours at reflux, cooled to 20 ° C., acidified with acetic acid to pH 5 and the methanol removed in vacuo.
The residue is dissolved in methylene chloride, and the solution is washed with dilute ammonia to pH 10, then with water, and finally dried over magnesium sulfate. After filtration and distillation of the methylene chloride, the residue is recrystallized from acetone to obtain 2 g (ie a yield of <B> 92%) </B> of compound of formula II identical in all respects to product obtained in accordance with paragraph al) of this example.
a3) <I> Preparation of </I> 18j1-hydroxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-165-carbomethoxy-2,3-seco-20a-yohimbane <I> racemic, formula II </I> ( RI = R2 = RI = H <I> and </I> R3 <I> = </I> OCH3), <I> from the </I> racemic </I> lactone <I> of the </I> I8P- hydroxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16p-carboxy-2,3-seco-20a-yohimbane, <I> formula VI (RI </I> = R2 <I> = RI = H and < / I> R3 = OCH3) We operate in accordance with paragraph a2) of this example,
but using as raw material the lactone of racemic formula VI. The compound of racemic formula II obtained, mp 175 ° C then 198 2000 C, is in white crystals insoluble in water and ether, soluble in chloroform and benzene.
EMI0006.0022
<I> Analysis: </I> <SEP> C23H3oO6N2 <SEP> = <SEP> 430
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 64.16% <SEP> H <SEP> 7.02% <SEP> O <SEP> 22.30% <SEP> N <SEP> 6.51%
<tb> Found <SEP>:
<SEP> 64.1 <SEP> 7.0 <SEP> 21.8 <SEP> 6.6 This compound is not described in the literature. b1) Preparation <I> of 18 (3- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyl- </I> oxy) -11,17a-dimethoxy-3-oxa-16 (3-carbomethoxy- 2, 3-seco-20a-yohimbane <I> levorotatory, formula <B> 111 </B> </I> <I> (RI = </I> R2 <I> = RI = H, </I> R, , <I> = </I> OCH, <I> and </I> R '= -C6H2 (OCH3) 3) <I> from 18p-hydroxy-11,17a-dim- </I> tlzoxy -3-oxo-16p-carbomethoxy-2,
3-seco-20a-yo- himbane <I> dextrorotatory, formula II (RI = </I> R2 <I> = RI </I> <I> = H and </I> R3 <I> = </ I> OCH3) 8 g of compound of formula II, F. 188-189C, [a] D = -I- 310 (c = 0.5%, -pyridine) obtained according to paragraph al) or <B> 0 ) </B> of this example, dissolved in 80 cm- of pyridine are heated with 20 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride for 16 hours at 75 ° C. under a stream of nitrogen.
Cooled to 200 C and added 80 cm3 of water, stirred for 1 / s hour and extracted with methylene chloride. The extract is washed with dilute hydrochloric acid to approximately pH 1.5, with water, with ammonia, with water, dried over magnesium sulphate, then filtered and evaporated to dryness. The resin obtained is purified by chromatography on alumina. It is dissolved in benzene and passed through 500 g of neutral alumina.
A first elution with 1000 cm3 of methylene chloride gives 2 g of resin, which does not crystallize directly. A second elution with 1000 cm3 of methylene chloride at 1% methanol gives, after dry distillation, taken up in 80 cm3 of acetone and precipitation in 600 cm2 of water, draining and drying, 8 g, i.e. a yield of 69 % of the desired compound of formula III.
The compound of formula III thus obtained exhibits the following constants: mp 126-129o C, [a] D = -37o (c = 1%, chloroform).
EMI0006.0069
<I> Analysis: </I> <SEP> C33H3, OloN2 <SEP> = <SEP> 624.67
<tb> Calculated: <SEP> <B> C63.5% <SEP> H6.3% <SEP> 025.67% </B> <SEP> N4.49%
<tb> Found <SEP>:
<SEP> 63.3 <SEP> 6.4 <SEP> 26.6 <SEP> 4.4 This product has not been described in the literature. b =) <I> Preparation of 18 (3- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyl- </I> oxy) -11,17a-dimethoxy-3-oxo-16p-carbomethoxy- 2,3 -seco-20a-yohirnbane <I> racemic, formula 1l1 </I> <I> (RI = </I> R2 = RI <I> = H, </I> R3 <I> = </I> OCH3 <I> and R '= </I> -C6H2 (OCH3) 3), <I> from 18p-hydroxy-11,17a-dim- </I> tizoxy-3-oxo-16 (3-carbomethoxy -2,3-seco-20 (Racemic X-yo-himbane <I>,
formula 11 (RI = </I> R2 = RI <I> = H, </I> R 3 = OCH3) 800 mg of racemic compound of formula II obtained according to paragraph a3) of this example are esterified in the conditions described in paragraph b1) of this example.
The extract in methylene chloride, washed and dried as indicated, is evaporated to dryness, taken up in benzene and chromatographed on 50 g of neutral alumina. Elution with 100 cm3 of methylene chloride provides 200 mg of a resin which does not crystallize on absorption in solvents.
A second elution with 100 <I> cc </I> of methylene chloride containing 1% methanol gives, after dry distillation and crystallization from an ethyl acetate-ether mixture, 800 mg of compound. Racemic formula III, yield 69%, mp 178 C. Further crystallization from the same mixture of solvents raises the melting point to 180o C.
EMI0006.0099
<I> Analysis: </I> <SEP> C33H33016N2 <SEP> = <SEP> 624.67
<tb> Calculated: <SEP> <B> C63.5% <SEP> H6.3% <SEP> 025.67% </B> <SEP> N4.49%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 63.6 <SEP> 6.4 <SEP> 25.0 <SEP> 4.8 The product insoluble in water and ether, soluble in acetone, benzene and chloroform, is not described in the literature.
<I> c) Preparation of </I> 3,4-dehydroreserpine, <I> formula </I> <I> IV </I> (RI = R, = R, = H, R3 = OCH3 <I > and R '= </I> -Cr, H2 (OCH3),), <I> from 18 [3- (3', 4 ', 5'-trim- </I> thoxy-benzoyloxy) - 11,17a-dimethaxy-3-axa-16p- carbamethoxy-2,3-seco-20a-yohimbane levagyre, <I> formula 111 (RI = </I> R2 <I> = RI = H, </I> R3 <I> = </I> OCH, <I> and </I> <I> R '- </I> -C6H2 (OCH3) 3)
A solution of 4 g of compound of formula III, [a] D = -37-, obtained according to subparagraph b1) of this example, in 8 cm3 of phosphorus oxychloride is heated under reflux under nitrogen for two hours. The color of the solution, initially green, turns to dark orange-red. The cooled solution is introduced, with stirring and under a nitrogen atmosphere, into a mixture of 150 g of ice and 8 cm-3 of 55% perchloric acid. It is filtered off and washed with water.
After drying under vacuum, 4.46 g of crude 3,4-dehydroreserpine perchlorate is obtained, ie a yield of 98%. The product can be purified by recrystallization by dissolving it in chloroform or methylene chloride and then adding benzene or ethyl acetate.
The 3,4-dehydroreserpine perchlorate thus purified melts at 2300 C, [a] = - 1280 (c D = 1%, aqueous tetrahydrofuran at 55% water) and can be converted into any known derivative of 3 , 4- dehydroreserpine.
EMI0007.0008
<I> Analysis: </I> <SEP> <B> C33H39013N2Cl </B> <SEP> = <SEP> 707.11
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 56.05% <SEP> H <SEP> 5.56% <SEP> N <SEP> 3.96%
<tb> Found: <SEP> 56.01 <SEP> 5.62 <SEP> 4.04 This product is not described in the literature. U.V. spectrum in 95% alcohol;
1, max. = 390 m # t, 266 m [t; E = 25,000, 17,000.
By reduction of this perchlorate with zinc and acetic acid according to Weisenborn and Diassi, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2022, pure reserpine is obtained.