Procédé de synthèse d'alcaloïdes de la série de la réserpine La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de substances de la série de la réser pine, par exemple de la réserpine elle-même, de la déserpidine et de la rescinnamine.
Comme on sait, la synthèse de Woodward et Coll. (J. Am. Chem. Soc., 1956, 2023) aboutit à la réser pine par estérification du réserpate de méthyle par l'acide triméthoxybenzoïque utilisé sous forme de chlorure d'acide selon le schéma
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I/ <SEP> <B>1</B> <SEP> N <SEP> CH30
<tb> <B>_J#</B>
<tb> CH3 <SEP> /@ <SEP> N <SEP> % <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> e\ <SEP> -COCI
<tb> H <SEP> H <SEP> ;
'
<tb> CH3Ô
<tb> pyridine
<tb> <B>CH302C</B> <SEP> I <SEP> OH
<tb> <U>i</U>
<tb> ÔCH3
<tb> Réserpate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb> H <SEP> <B>1</B>
<tb> CH3 <SEP> <B><I>N/</I></B>
<tb> H
<tb> H <SEP> OCH3
<tb> O-OC <SEP> <B>-OCH3</B>
<tb> CI-1302C
<tb> ÔCH3 <SEP> OCH3
<tb> Réserpine Le réserpate de méthyle utilisé dans cette syn thèse connue est obtenu à partir du lactame racé mique acétylé de formule
EMI0001.0014
que l'on transforme en réserpate de méthyle par la succession des opérations suivantes a) Cyclisation par l'oxychlorure de phosphore avec formation du squelette du yohimbane ;
b) réduction du composé cyclisé au borohydrure de sodium en 0-acétyl-isoréserpate de méthyle racé mique ; c) dédoublement de ce racémique en 1-0-acétyl-isa- réserpate de méthyle ; d) saponification de ce dernier en acide isoréserpi- que ; e) lactonisation de celui-ci en lactone isoréserpique ;
f) transposition par l'acide pivalique de la lactone isoréserpique en lactone réserpique ; g) méthanolyse de la lactone réserpique en réserpate de méthyle.
Cette fin, de synthèse comporte donc, sans comp ter le dédoublement, 6 étapes jusqu'au réserpate de méthyle et 7 étapes jusqu'à la réserpine.
Or on a trouvé qu'il était possible de simplifier notablement la synthèse de la réserpine en procédant de la manière suivante a) Désacétylation du lactame, optiquement actif, dont la formule est indiquée ci-dessus, en 18p hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-165-carbomé- thoxy-2,3-sécoL20a-yohimbane dextrogyre ;
b) estérification de ce dernier composé par le chlo rure de triméthoxybenzoyle en 18p-(3',4',5'-tri- méthoxybenzoyloxy) -11,17a - diméthoxy- 3 - oxo- 16f3-carbométhoxy-2,3-séco-20a-yohimbane lévo- gyre ; c) cyclisation de ce dernier composé par l'oxychlo- rure de phosphore en 3,4-déhydroréserpine ;
d) réduction de la déhydroréserpine en réserpine par le zinc et l'acide acétique selon les procédés connus.
Cette façon d'opérer qui, en fin de synthèse, sup prime, le dédoublement mis à part, 3 étapes sur 7 augmente considérablement les possibilités d'indus trialisation de la synthèse de la réserpine.
On a, en outre, trouvé que cette synthèse abrégée est applicable d'une manière beaucoup plus générale à la préparation d'autres alcaloïdes de la série de la réserpine, au départ de 18p-hydroxy-17a-méthoxy- 16p-méthoxycarbonyl-3-oxo-2,3-séco-20a-yohimbanes optiquement actifs ou racémiques, substitués ou non dans les positions 9, 10, 11 et 12.
Le procédé faisant l'objet du présent brevet est caractérisé en ce qu'on condense un 18p-hydroxy 17a-méthoxy-165-carbométhoxy-3-ôxo-2,3-séco-20a- yohimbane, dont l'une au moins des positions 9, 10, 11 et 12 peut être substituée par un radical organi que, avec un dérivé fonctionnel d'un acide en pré sence d'une base tertiaire, qu'on isole le 18-ester obtenu, qu'on cyclise le 18-ester en position 2,3, qu'on isole le produit de cyclisation non saturé en position 3,
4 et le purifie par l'intermédiaire de son perchlorate, qu'on isole ce perchlorate et qu'on réduit la double liaison en position 3,4 du produit de cycli- sation.
La suite des réactions que comporte le procédé suivant l'invention est illustrée par le schéma annexé, dans lequel chacun des symboles R,, R,2, R3 et R4 représente de l'hydrogène ou un radical organique, par exemple un. radical méthoxy, et R' représente un radical acyle, par exemple 3,4,5-triméthoxyben- zoyle ou 3,4,5-triméthoxycinnamoyle.
Les alcools de formule II utilisés comme compo- sés de départ dans le présent procédé peuvent être obtenus à partir des lactames correspondantes de for mule I ou à partir des lactones correspondantes de formule VI, par exemple par méthanolyse en pré sence de méthylate de sodium,
mais on peut égale ment substituer à cette méthode d'autres procédés permettant une désacétylation sélective de la lactame I ou l'ouverture de la lactone VI sans toucher à la configuration du squelette.
Bien entendu, il est préférable d'utiliser pour la synthèse l'alcool de formule II à l'état d'énantiomor phe optiquement actif obtenu à partir du lactame de formule I acétylé déjà dédoublé ou à partir de la lactone de formule VI optiquement active,
mais on peut également utiliser l'alcool de formule II à l'état de racémate et procéder au dédoublement par les méthodes connues à l'un des stades faisant l'objet du nouveau procédé.
Le dérivé fonctionnel d'acide utilisé pour la con densation avec l'alcool de formule II peut être, par exemple, un chlorure d'acide, un anhydride ou un anhydride mixte. La condensation est effectuée de préférence en présence de pyridine ou de méthyl- éthylpyridine à titre de base tertiaire. La cyclisation de l'ester de formule III peut être effectuée, par exemple, à l'aide d'oxychlorure de phosphore,
de chlorure de thionyle ou de phosphines. La double liaison en position 3,4 du produit de cyclisation de formule IV peut être réduite par traitement avec le zinc et l'acide acétique.
Par le procédé suivant l'invention, on peut no tamment préparer, au départ du 18S-hydroxy-11,17a diméthoxy-16p-carbométhoxy-3-oxo-2,3-séco-20a-yo- himbane dextrogyre (pyridine) par estérification avec le chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle et cyclisa- tion à l'oxychlorure de phosphore, la 3,4-déhydro- rescinnamine lévogyre (tétrahydrofuran à 50 % d'eau) et,
à partir dû 18p-hydroxy-17a-méthoxy 16p-carbo- méthoxy-3-oxo-2,3-séco-20a-yohimbane dextrogyre (tétrahydrofuran à<B>50%</B> d'eau) par estérification avec le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle et cy- clisation à l'oxychlorure de phosphore, la 3,4-déhy- dro-déserpidine lévogyre (tétrahydrofuran à 50 d'eau).
Il suffit de réduire ces deux composés par les procédés connus comme par exemple par le zinc et l'acide acétique pour obtenir la rescinnamine d'une part et la déserpidine d'autre part.
Pour préparer la réserpine suivant l'invention, on peut procéder comme suit: on estérifie le 18p-hy droxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-l6@-carbométhoxy- 2,3-séco-20a-yohimbane par 1e chlorure de trimé- thoxybenzoyle en présence de pyridine ou de méthyl- éthylpyridine. Le produit estérifié est ensuite cyclisé par chauffage au reflux avec de l'oxychlorure de phosphore en 3,
4-déhydroréserpine isolée sous forme de perchlorate et identique à la déhydroréserpine obtenue par Weisenborn et Diassi (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2022) par oxydation avec l'acétate mercurique de la 3-isoréserpine et isolée sous forme de nitrate. Ce composé peut ensuite être réduit au zinc et à l'acide acétique en réserpine identique au produit nature.
Les exemples suivants illustrent quelques formes d'exécution du procédé selon l'invention. On peut notamment utiliser pour l'estérification des 18p-hy droxy-17a-méthoxy-16p-carbométhoxy-3-oxo-2,3- séco-20a-yohimbanes de départ, d'autres acides sous forme de dérivés fonctionnels se prêtant à l'estérifi cation, effectuer la cyclisation par le chlorure de thionyle ou des phosphines au lieu d'employer l'oxy- chlorure de phosphore et réduire le 3,4-déhydro-alca- loïde formé,
par d'autres agents que le zinc et l'acide acétique sans s'éloigner pour cela du cadre de l'in vention. Les points de fusion indiqués sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Ma- quenne. Exemple 1 <I>a) Préparation du</I> I8p-acétoxy-17a-méthoxy-16(3- carbométhoxy-3-oxo-2,3-séca-20a-yohimbane <I>lé-</I> <I>vogyre</I> (chloroforme), <I>(formule 1, RI</I> = R2 = R3 =R4=H) A une suspension de 8,
5 g de lp-carboxyméthyl 2@-carbométhoxy-3a-méthoxy-45-acétoxy-6@-formyl- cyclohexane dans 34 cm3 de chlorure de méthylène, refroidie à une température entre -10 et 00 C, on ajoute, sous agitation mécanique et sous courant d'azote, une solution de diazométhane dans le chlo rure de méthylène jusqu'à ce que l'on puisse déceler un faible excès de cet agent de méthylation devant estérifier l'acide-aldéhyde de départ.
On distille sous vide, sans dépasser -I- 5o C, le chlorure de méthylène jusqu'à ce qu'on revienne au volume de la suspen sion de départ. On refroidit ensuite à une tempéra ture comprise entre -10 et -15o C et ajoute, sous agitation, 4,8 g de tryptamine et continue l'agitation à la même température pendant trois heures, refroi dit à une température comprise entre -20 et -300 C, dilue par addition de 34 cm3 de méthanol anhydre et ajoute 1,
3 g de borohydrure de potassium et continue l'agitation à -100 C pendant un quart d'heure, puis laisse remonter la température à 200 C en une demi- heure environ. La réduction terminée, on détruit l'excès de borohydrure de potassium par addition d'acide acétique jusqu'à pH 4-5 et évapore à sec sous vide. Le résidu pâteux obtenu est repris par 80 cm3 de chloroforme et 30 cm8 d'eau.
On décante et extrait la couche aqueuse à nouveau au chloro forme, réunit les extraits chloroformiques qu'on lave d'abord à l'acide chlorhydrique 2 N, puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude et enfin à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche l'extrait chloroformique sur sulfate de sodium anhydre, filtre et évapore à sec sous vide. Le résidu est repris à chaud par 60 cm3 d'isopropanol, dont on distille sous vide environ 25 cm3. Le composé de formule I cristallise.
On laisse cristalliser une nuit, essore, lave à l'isopropanol et sèche. On obtient 7,8 g de com posé<B>de</B> formule I, F. 180,5 C, [a]20 = -14,5o 1,5o (c =1 %, chloroforme). Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, peu soluble dans l'alcool, l'éther et le benzène, soluble en acétone et chloroforme.
On le recristallise aisément dans l'iso- propanol ou dans deux volumes de méthylisobutyl- cétone. Le produit ne change pas de point de fusion ni de pouvoir rotatoire après recristallisation.
EMI0003.0066
<I>Analyse:</I> <SEP> C24H300<B><I>6</I></B>N2 <SEP> = <SEP> 442,50
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 65,14% <SEP> H <SEP> 6,83% <SEP> O <SEP> 21,70% <SEP> N <SEP> 6,33%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 65,1 <SEP> 6,8 <SEP> 21,5 <SEP> 6,3 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
<I>b) Préparation du</I> 18(3-hydroxy-17a-méthoxy-16(3- carbométhoxy-3-oxa-2,3-séco-20a-yohimbane <I>dextrogyre</I> (tétrahydrof uran <I>à<B>50%</B> d'eau), for-</I> <I>mule 11 (RI = R2</I> = R3 = R4), <I>à partir du 18(3-</I> acétoxy-17a-méthoxy-16(3-carbaméthoxy-3-oxo- 2,3-séco-20a-yohimbane <I>lévogyre (chloroforme),</I> <I>formule 1 (RI</I> = R2 = R3 = R4 = H) On chauffe pendant une heure au reflux -<B>1,
68</B> g de composé de formule 1 préparé comme décrit ci-dessus ; - 17 cm3 de méthanol<B>;</B> - 3,4 cm3 d'une solution anhydre de méthylate de sodium à 5 g de méthylate de sodium par litre. On refroidit à 20o C, acidifie par addition de 0,1 cm3 d'acide acétique à pH 4-5 et distille sous azote de 10 cm3 de méthanol.
On refroidit le produit de formule II cherché pour le cristalliser. On ajoute lentement et sous agitation 16 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau, essore et sèche. On obtient 1,45 g de produit de formule II cherché (soit un rendement de 94 %), F. 192,5--193,50 C. On recristallise pour l'analyse en méthanol bouillant. F. 1930-1940 C, [a]D _ -I- 38o 1,5o (c =1 %, tétrahydrofuran à 50 % d'eau).
Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, les alcalis dilués aqueux et le benzène, très peu soluble dans l'acétone, le chloroforme et l'éther, peu soluble dans l'éthanol, soluble dans 9 vo lumes de méthanol bouillant, soluble dans le tétra- hydrofuran à 50 % d'eau.
EMI0003.0108
<I>Analyse:</I> <SEP> Cz,H280@N2 <SEP> = <SEP> 400,46
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 65,93% <SEP> H <SEP> 7,05% <SEP> O <SEP> 19,98% <SEP> N <SEP> 7,00%
<tb> Trouvé: <SEP> 66,1 <SEP> 7,0 <SEP> 20,2 <SEP> 7,2 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>c) Préparation du 18(3-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl-</I> oxy)-17a-méthoxy-16(3-carbométhoxy-3-oxo-2,3- séco-20a-yohimbane <I>lévogyre (chloroforme), for-</I> <I>mule III</I> (RI<I>=R2 =</I> R3 <I>=</I> R4 <I>= H et</I> R'= -C6H2(OCH3)3), <I>à partir du 18(p-hydroxy-17a-</I> méthoxy-16(3-carbométhoxy-3-oxo-2,3-séco-20a- yohimbane <I>dextrogyre</I> (tétrahydrofuran ,à <I>50%</I> <I>d'eau),
formule II</I> (RI = R2 = R3 = R4 <I>= H)</I> 6 g de composé de formule II, préparé comme décrit ci-dessus, dissous dans 60 cm3 de pyridine an hydre sont chauffés avec 15 g de chlorure de 3,4,5- triméthoxybenzoyle pendant seize heures à 75o C sous courant d'azote. On refroidit à 20o C, ajoute 60 cm3 d'eau, agite pendant une demi-heure et extrait au chlorure de méthylène.
L'extrait est lavé à l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH 1,5 environ, à l'eau, à l'ammoniaque et à l'eau, séché sur sulfate de ma gnésium puis filtré et évaporé à sec. La résine obte nue est purifiée par chromatographie sur alumine. On la dissout dans le benzène et passe sur 400 g d'alu mine neutre puis procède à une première élution au chlorure de méthylène (800 em3) qui fournit un pro duit résineux.
Une deuxième élution au chlorure de méthylène à 1 % de méthanol fournit un produit partiellement cristallisé qu'on purifie par dissolution dans l'acétone (50- cm3) et précipitation dans 500 cm' d'eau glacée. Le rendement en produit de formule III est de 7g, F. 1300C. [a]20=-400 1,5o (c =1 %, chloroforme). Le produit se présente en prismes microscopiques se solvatant à l'eau. Le com posé est légèrement hygroscopique. Abandonné à l'air, il fixe 1 à 1,7 % d'eau.
Il est insoluble dans l'eau, les acides dilués. aqueux, les alcalis dilués aqueux et l'éther isopropylique, peu soluble dans l'éther et le tétrachlorure de carbone, soluble en benzène et en chloroforme, dans l'acétone et l'étha nol.
EMI0004.0014
<I>Analyse:</I> <SEP> C3,H380gN2 <SEP> = <SEP> 594,64
<tb> Calculé: <SEP> <B>C64,63%</B> <SEP> H6,44% <SEP> 024,22% <SEP> <B>N4,71%</B>
<tb> Trouvé: <SEP> 64,8 <SEP> 6,4 <SEP> 24,5 <SEP> 4,6 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. <I>d) Préparation du 18p-(3',4',5'-trirnéthoxybenzoyl-</I> oxy)-17a-méthoxy-16p-carbométhoxy-3,4-déhy- dro-20a-yohimbane <I>lévogyre (chloroforme), for-</I> <I>mule IV (RI =</I> R2 <I>=</I> R,, = R4 <I>= H et R' =</I> C6H2 (OCH3)3) <I>à</I> partir <I>du 18p-(3',4',,
5'-triméthoxybera-</I> zoyloxy)-17a-métiaoxy-16p-carbométhoxy-3-oxo- 2e-séco-20a-yohimbafze <I>lévogyre (chloroforme),</I> <I>formule III</I> (R1 = R2 = R3 = R4 = H<I>et</I> R'= -C6H2(OCH3)3) On mélange sous agitation et courant d'azote 3 g d'ester de formule III obtenu comme décrit ci-dessus et 6 cm3 d'oxychlorure de phosphore et porte lente ment au reflux. Il y a dissolution.
Après trois heures et demie d'ébullition, on refroidit la solution à 200 C, dilue par 6 cm3 d'acétone et introduit lentement sous agitation dans le mélange de 120 g de glace pilée et de 6 cm- d'acide perchlorique à 550 Bé. On essore le perchlorate jaune du composé de formule IV formé et le lave à l'eau jusqu'à ce que le pH des eaux de la vage atteigne 4.
Pour le débarrasser des traces de phosphate et chlorhydrate de 3,4-déhydroréserpidine qu'il renferme, on le dissout dans 25 cm3 de tétrahy- drofuran à 50 % d'eau et ajoute la solution obtenue à 350 cm3 de mélange glace-eau contenant 10 cm3 d'acide perchlorique à 550 Bé, agite dix minutes et essore le précipité cristallin jaune. On lave à l'eau jusqu'à pH 3-4 des. eaux de lavage et sèche sous vide.
On obtient 3,25 g, soit un rendement de 94 %, de perchlorate de formule IV pouvant être employé directement pour sa réduction en déserpidine. Pour l'analyse, on le purifie par dissolution en chloroforme ou chlorure de méthylène et addition d'acétate d'éthyle.
Le produit se présente alors sous forme de petits bâtonnets jaune clair<B>;</B> il est solvaté à 4 à 4,5 dont 2 % représentent de l'eau en provenance de l'atmosphère, F. 214o C [a]D =-500 3 (c =1 %, tétrahydrofuran aqueux à 55 % d'eau), pour le pro duit solvaté, ce qui correspond à un [c] <B>D</B> =-520 3 pour la substance sèche.
Le produit est insoluble dans l'eau, l'éther, le benzène et l'alcool absolu, peu soluble dans l'éthanol aqueux et le chloroforme, très soluble en chlorure de méthylène et tétrahydrofuran aqueux à 50 % d'eau. Le spectre U.V. déterminé et calculé sur le produit sec en acide chlorhydrique alcoolique N/10 montre
EMI0004.0069
h <SEP> max. <SEP> : <SEP> 356 <SEP> mu <SEP> E <SEP> = <SEP> 24.400
<tb> 1 <SEP> max. <SEP> : <SEP> 253-254 <SEP> mu <SEP> s <SEP> =15.800
EMI0004.0070
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C32H;,-,012N2C1= <SEP> 677,10
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,76 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,51 <SEP> % <SEP> <B>028,36%</B>
<tb> N <SEP> 4,13 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 5,24 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> C <SEP> 56,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,5 <SEP> % <SEP> <B>028,7</B> <SEP> %
<tb> N <SEP> 4,3 <SEP> % <SEP> C15,2 Par réduction de ce perchlorate au zinc et à l'acide acétique, selon la méthode de Weisenborn et Diassi (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2022), on ob tient la déserpidine pure.
Exemple 2 <I>a) Préparation du 18(p-(3',4',5'-triméthoxycinnamoyl-</I> oxy)-11,17a-dimétizoxy-165-carbométhoxy-3-oxo- 2,3-séco-20a-yolzimbane dextrogyre <I>(chloroforme),</I> <I>formule 111</I> (RI = R, = R4 <I>= H,</I> R3 <I>=</I> OCH3 <I>et</I> <I>R' = -CH =</I> CH-C6H#'(OCH3)3), <I>à partir du</I> 18G-lzydroxy-11,17a-dimétlioxy-16@-carbomé- thoxy-3-oxo-2,3-séco-20a-yohimbane,
<I>formule 11</I> (R1= R2 <I>=</I> R4 <I>= H et</I> R3 = OCH3) On estérifie dans les conditions décrites à l'exem ple 1, 1 g de composé de formule II dextrogyre (py- ridine) (R = OCH3), R' = H) par 2,8 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle. Après chromatogra phie et séparation de la fraction riche en composé de formule III cherché,
on évapore à sec et reprend par le minimum d'acétone et ajoute la solution à une grande quantité d'eau. On essore, empâte dans 15 à 20 cm3 d'eau glacée, essore et sèche sous vide à 700 C. Le rendement en produit, suffisamment pur pour la cyclisation par l'oxychlorure de phosphore, est de 67 %. Pour obtenir le produit pur pour ana lyse, on procède à une deuxième cristallisation dans l'acétone aqueuse. Après séchage sous vide à 70o C, F. 123-125o C, [ ]D = -f- 7- 1,5- (chloroforme).
Le composé non séché retient environ 1,7 % d'eau de solvatation. Le composé de formule III ainsi obtenu est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, les alcalis dilués aqueux et l'éther, très solu ble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloro forme.
EMI0005.0001
<I>Analyse:</I> <SEP> Cg5H4201oN2 <SEP> = <SEP> 650,71
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 64,59% <SEP> H <SEP> 6,51% <SEP> O <SEP> 24,58% <SEP> N <SEP> 4,31%
<tb> Trouvé: <SEP> 64,5 <SEP> 6,5 <SEP> 24,7 <SEP> 4,2 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>b) Préparation de la</I> 3,4-déhydrorescinnamine <I>lévo-</I> <I>gyre</I> (tétrahydrof uran <I>à 50 % d'eau), formule IV</I> <I>(RI =</I> R2 <I>= R4 = H, R3 =</I> OCH3 <I>et</I> R'=-CH <I>=</I> CH-C6H2(OCH3)3), <I>à partir du 18(p-(3',4',5'-</I> triméthoxycinnamoyloxy)-11,17a-diméthoxy-16(3- carbométhoxy-3-oxo-2,3-séco-20a-yohimbane <I>dextrogyre (chloroforme), formule III</I> (RI = R2 =R4=H,
R3=OCH3 <I>et</I> R'=-CH=CH -C6H2(OCH3)3) A 2 g de composé de formule III, préparé comme décrit ci-dessus, complètement désolvaté, on ajoute 4 cm3 d'oxychlorare de phosphore sous courant d'azote et sans interrompre le courant gazeux, on fait bouillir, à reflux, pendant deux heures.
On laisse refroidir à la température ambiante, dilue par 2 cm3 d'acétone et verse rapidement dans un mélange de 80 g de glace et de 4 cm3 d'acide perchlorique à 55o Bé. La suspension jaune clair formée est essorée, empâtée dans 15 à 20 cm3 d'eau à plusieurs reprises jusqu'à ce que le pH des eaux de lavage soit de 4-5.
On essore et sèche sous vide et obtient, avec un rendement théorique, 2,26 g de perchlorate de 3,4- déhydroréscinnamine.
Pour l'analyse, on. purifie ce perchlorate par dis solution en chlorure de méthylène et addition de benzène jusqu'à trouble persistant qu'on poursuit jusqu'à trois volumes de benzène par rapport au chlorure de méthylène. Après refroidissement, on essore, filtre et lave au benzène et sèche, F. 190o C 2. Le produit est solvaté à environ 8 % dont 5 % représentent de l'eau en provenance de l'atmosphère, [ 120 = -1160 3 (c =1 %, tétrahydrofuran à 55 % d'eau) ce qui correspond, pour le produit désolvaté, à un [a] D = -126o 3.
Le spectre U.V. sur un produit solvaté à 6,6 %, déterminé dans l'acide chlorhydrique éthanolique N/10, montre
EMI0005.0046
1, <SEP> max. <SEP> 314 <SEP> m#t
<tb> E <SEP> = <SEP> 19.900 <SEP> soit <SEP> en <SEP> produit <SEP> désolvaté <SEP> 21.400
<tb> ). <SEP> max. <SEP> 268 <SEP> mu
<tb> = <SEP> 9.550 <SEP> soit <SEP> en <SEP> produit <SEP> désolvaté <SEP> <B>10.250</B>
<tb> a, <SEP> max. <SEP> 389 <SEP> mu
<tb> s <SEP> = <SEP> 22.850 <SEP> soit <SEP> en <SEP> produit <SEP> désolvaté <SEP> 24.500 Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, l'éther et le benzène, peu soluble dans l'alcool, très soluble dans l'acétone et le chloro forme.
EMI0005.0048
<I>Analyse:</I> <SEP> C35H4lOl3N2Cl <SEP> = <SEP> 733,22
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,33 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,64 <SEP> % <SEP> <B>028,37%</B>
<tb> N <SEP> 3,62 <SEP> % <SEP> C14,83 <SEP> %
EMI0005.0049
Trouvé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 57,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,8 <SEP> % <SEP> <B>028,1</B> <SEP> %
<tb> N <SEP> 3,8 <SEP> % <SEP> C15,1 <SEP> % Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Par réduction de ce perchlorate au zinc et à l'acide acétique, selon la méthode mentionnée à l'exemple 1, on obtient la rescinnamine.
Exemple 3 ai)<I>Préparation du</I> 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy- 3 <I>-</I> oxo -16(3 <I>-</I> carbométhoxy-2,3 -séco-2 0a-yohim- bane <I>dextrogyre de .
formule II (RI =</I> R2 <I>=</I> R4 <I>= H,</I> R3 <I>=</I> OCH3, <I>à partir du</I> 18(3-acétoxy-11, <I>17a -</I> diméthoxy <I>-3 -</I> oxo -16(3 <I>-</I> carbométhoxy <I>-</I> 2,3- séco-20a-yohimbane <I>dextrogyre de formule 1</I> (RI = R2 = R4 = H<I>et</I> R3 <I>=</I> OCH3) On prépare une solution de 120 cm3 de méthanol anhydre renfermant 0,
1 g de méthylate de sodium et après y avoir dissous à chaud 10 g de composé de formule I, [a120 = -f- 31o 2 (c = 0,5 %, éthanol), préparé par le procédé décrit dans le brevet français No 1199218, et consistant en une cyclisation du produit de condensation de l'ester méthylique lévo gyre du lp-carboxyméthyl-2(3-méthoxycarbonyl-3a- méthoxy-44i-acétoxy-6[i-formyl-cyclohexane avec la 6-méthoxytryptamine, on chauffe au reflux pendant 1 heure.
On refroidit ensuite et acidifie à pH 5 par addition d'acide acétique (environ 1 em3). On con centre à demi-volume environ par distillation du solvant et refroidit à environ 100 C. Le composé de formule II cristallise. On achève la précipitation par addition de 100 cms d'eau, essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 8,1 g de composé de formule II (soit un rendement de 89<B>%).</B> On recristallise dans le méthanol F. 188-189 C, [a]20 =-f- 310 (c = 0,5 %, pyridine).
EMI0005.0098
<I>Analyse:</I> <SEP> C23H3006N2 <SEP> = <SEP> 430
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 64,16% <SEP> H <SEP> 7,02% <SEP> O <SEP> 22,30% <SEP> N <SEP> 6,51%
<tb> Trouvé: <SEP> 63,9 <SEP> 7,1 <SEP> 22,4 <SEP> 6,5 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
<I>a2) Préparation du</I> 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3- oxo-16(3-carbométhoxy-2,3-séco-20a-yohimbane <I>dextrogyre, formule 11</I> (RI = R2 <I>=</I> R4 <I>= H et</I> R3 <I>=</I> OCH3), <I>à partir de la</I> lactone <I>lévogyre du</I> 180-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16G-car- boxy-2,3-séco-20a-yohimbane, <I>formule VI (RI</I> <I>=</I> R2 <I>=</I> R4 <I>= H et</I> R3 <I>=</I> OCH3)
2 g de lactone de formule VI, F.<B>1750C,</B> [a]20 <B>-830</B> (c=0,25%, éthanol) sont dissous dans 100 cm3 de méthanol anhydre et on ajoute 12 cm3 d'une solution de méthylate de sodium renfermant 1 mg<B>de</B> Na par cm3 de méthanol. On chauffe 2 heu res à reflux, refroidit à 20o C, acidifie par l'acide acé tique jusqu'à pH 5 et chasse le méthanol sous vide.
Le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène, et la solution est lavée à l'ammoniaque diluée jus qu'à pH 10, puis à l'eau, et finalement on sèche sur sulfate de magnésium. Après filtration et distillation du chlorure de méthylène, on fait recristalliser le résidu dans l'acétone et obtient 2 g (soit un rende ment de<B>92%)</B> de composé de formule II identique à tout point de vue au produit obtenu conformément à l'alinéa al) de cet exemple.
a3) <I>Préparation du</I> 18j1-hydroxy-11,17a-diméthoxy- 3-oxo-165-carbométhoxy-2,3-séco-20a-yohimbane <I>racémique, formule II</I> (RI = R2 = RI = H<I>et</I> R3 <I>=</I> OCH3), <I>à partir de la</I> lactone <I>racémique du</I> I8P-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16p-car- boxy-2,3-séco-20a-yohimbane, <I>formule VI (RI</I> = R2 <I>= RI = H et</I> R3 = OCH3) On opère conformément à l'alinéa a2) de cet exemple,
mais en utilisant comme matière première la lactone de formule VI racémique. Le composé de formule II racémique obtenu, F. 175o C puis 198 2000 C, se présente en cristaux blancs insolubles dans l'eau et l'éther, solubles en chloroforme et benzène.
EMI0006.0022
<I>Analyse:</I> <SEP> C23H3oO6N2 <SEP> = <SEP> 430
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 64,16% <SEP> H <SEP> 7,02% <SEP> O <SEP> 22,30% <SEP> N <SEP> 6,51%
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 64,1 <SEP> 7,0 <SEP> 21,8 <SEP> 6,6 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. b1) Préparation <I>du 18(3-(3',4',5'-triméthoxy-benzoyl-</I> oxy)-11,17a-diméthoxy-3-oxa-16(3-carbométhoxy- 2,3-séco-20a-yohimbane <I>lévogyre, formule<B>111</B></I> <I>(RI =</I> R2 <I>= RI = H,</I> R,, <I>=</I> OCH, <I>et</I> R' = -C6H2 (OCH3)3) <I>à partir du 18p-hydroxy-11,17a-dimé-</I> tlzoxy-3-oxo-16p-carbométhoxy-2,
3-séco-20a-yo- himbane <I>dextrogyre, formule II (RI =</I> R2 <I>= RI</I> <I>= H et</I> R3 <I>=</I> OCH3) 8 g de composé de formule II, F. 188-189C, [a]D = -I- 310 (c = 0,5 %, -pyridine) obtenu selon l'alinéa al) ou<B>0)</B> de cet exemple, dissous dans 80 cm- de pyridine sont chauffés avec 20 g de chlo rure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle pendant 16 heures à 75o C sous courant d'azote.
On refroidit à 200 C et ajoute 80 cm3 d'eau, agite pendant 1/s heure et extrait au chlorure de méthylène. L'extrait est lavé à l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH 1,5 envi ron, à l'eau, à l'ammoniaque, à l'eau, séché sur sul fate de magnésium, puis filtré et évaporé à sec. La résine obtenue est purifiée par chromatographie sur alumine. On la dissout dans le benzène et passe sur 500 g d'alumine neutre.
Une première élution avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène fournit 2 g de résine, ne cristallisant pas directement. Une deuxième élution avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène à 1 % de méthanol fournit, après distillation à sec, reprise par 80 cm3 d'acétone et précipitation dans 600 cm2 d'eau, essorage et séchage, 8 g soit un ren dement de 69 % du composé de formule III cherché.
Le composé de formule III ainsi obtenu présente les constantes suivantes : F. 126-129o C, [a]D =-37o (c =1 %, chloroforme).
EMI0006.0069
<I>Analyse:</I> <SEP> C33H3,OloN2 <SEP> = <SEP> 624,67
<tb> Calculé: <SEP> <B>C63,5% <SEP> H6,3% <SEP> 025,67%</B> <SEP> N4,49%
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 63,3 <SEP> 6,4 <SEP> 26,6 <SEP> 4,4 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. b=) <I>Préparation du 18(3-(3',4',5'-triméthoxy-benzoyl-</I> oxy)-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16p-carbométhoxy- 2,3-séco-20a-yohirnbane <I>racémique, formule 1l1</I> <I>(RI =</I> R2 = RI<I>= H,</I> R3 <I>=</I> OCH3 <I>et R' =</I> -C6H2 (OCH3)3), <I>à partir du 18p-hydroxy-11,17a-dimé-</I> tizoxy-3-oxo-16(3-carbométhoxy-2,3-séco-20(X-yo- himbane <I>racémique,
formule 11 (RI =</I> R2 = RI <I>= H,</I> R 3 = OCH3) 800 mg de composé de formule II racémique obtenu selon l'alinéa a3) de cet exemple sont estéri fiés dans les conditions décrites à l'alinéa b1) de cet exemple.
L'extrait dans le chlorure de méthylène lavé et séché comme indiqué est évaporé à sec, repris dans le benzène et chromatographié sur 50 g d'alumine neutre. L'élution par 100 cm3 de chlorure de méthy lène fournit 200 mg d'une résine ne cristallisant pas par reprise aux solvants.
Une deuxième élution avec 100<I>ce</I> de chlorure de méthylène à 1 % de métha nol fournit après distillation à sec et cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther, 800 mg de composé de. formule III racémique, soit un rende ment de 69 %, F. 178 C. Une nouvelle cristallisa tion dans le même mélange de solvants élève le point de fusion à 180o C.
EMI0006.0099
<I>Analyse:</I> <SEP> C33H33016N2 <SEP> = <SEP> 624,67
<tb> Calculé: <SEP> <B>C63,5% <SEP> H6,3% <SEP> 025,67%</B> <SEP> N4,49%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 63,6 <SEP> 6,4 <SEP> 25,0 <SEP> 4,8 Le produit insoluble dans l'eau et l'éther, soluble en acétone, benzène et chloroforme, n'est pas décrit dans la littérature.
<I>c) Préparation de la</I> 3,4-déhydroréserpine, <I>formule</I> <I>IV</I> (RI=R,=R,=H, R3=OCH3 <I>et R'=</I> -Cr,H2(OCH3),), <I>à partir du 18[3-(3',4',5'-trimé-</I> thoxy-benzoyloxy)-11,17a-diméthaxy-3-axa-16p- carbaméthoxy-2,3-séco-20a-yohimbane lévagyre, <I>formule 111 (RI =</I> R2 <I>= RI = H,</I> R3 <I>=</I> OCH, <I>et</I> <I>R' -</I> -C6H2(OCH3)3)
On chauffe au reflux sous azote pendant deux heures une solution de 4 g de composé de formule III, [a]D =-37-, obtenu selon l'alinéa b1) de cet exemple, dans 8 cm3 d'oxychlorure de phosphore. La teinte de la solution, verte au début, vire au rouge orangé foncé. La solution refroidie est introduite sous agitation et sous atmosphère d'azote dans un mé lange de 150 g de glace et 8 cm-3 d'acide perchlorique à 55,) Bé. On essore et lave à l'eau.
Après séchage sous vide on obtient 4,46 g de perchlorate brut de 3,4-déhydroréserpine, soit un rendement de 98 %. Le produit peut être purifié par recristallisation en le dissolvant dans le chloroforme ou le chlorure de méthylène et en ajoutant ensuite du benzène ou de l'acétate d'éthyle.
Le perchlorate de 3,4-déhydroré- serpine ainsi purifié fond à 2300 C, [a]=-1280 (c D =1 %, tétrahydrofuran aqueux à 55 % d'eau) et peut être transformé en tout dérivé connu de la 3,4- déhydroréserpine.
EMI0007.0008
<I>Analyse:</I> <SEP> <B>C33H39013N2Cl</B> <SEP> = <SEP> 707,11
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 56,05% <SEP> H <SEP> 5,56% <SEP> N <SEP> 3,96%
<tb> Trouvé: <SEP> 56,01 <SEP> 5,62 <SEP> 4,04 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Spectre U.V. dans l'alcool à 95 % ;
1, max. = 390 m#t, 266 m[t ; E = 25.000, 17.000.
Par réduction de ce perchlorate par le zinc et l'acide acétique selon Weisenborn et Diassi, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2022, on obtient la réserpine pure.