SU1599375A1 - Способ получени 13 @ -метил(этил)-3-метокси-17 @ -ацетокси-гона-1,3,5(10),8,14-пентаена - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  полупродуктов дл  стероидов, в частности получени  13β-метил-17β-ацетокси-гона-1,3,5(10),8,14-пентаена дл  использовани  в полном синтезе стероидов. Цель - упрощение процесса. Последний ведут ацетилированием уксусным ангидридом 13β-метил(этил)-3-метокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10),9,11-тетраен-14-он-17-ола при температуре от 40°С до кипени  уксусного ангидрида в присутствии каталитических количеств сильной неорганической кислоты с последующим добавлением воды (лучше до достижени  концентрации 80-90%) до концентрации уксусной кислоты 70-90 мас.% при 75-85°С (происходит циклизаци ). Эти услови  обеспечивают повышение эффективности процесса за счет исключени  необходимости выделени  промежуточного продукта ацетилировани . Дальнейшую циклизацию ведут с невысоким количеством воды, что в свою очередь упрощает операции выделени  целевого продукта (с чистотой до 90-94%) и сокращает врем . 1 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  13/5-метил (этил)-З-метокси- 17/9-ацетокси-гона-1 ,3,5 (10) ,8,14- пентаена из 13;5-алкил-3-метокси-8,14- секо-гона-1,3,5(10),9,11-тетраен-14- он-17|1-ола одностадийным процессом ацилировани  (циклизации), 1Зл-алкил- 3-метокси-17/з-ацилокси-гона-1,3,3(10) , 8,14-пентаен  вл етс  важным промежуточным продуктом полного синтеза стероидов . .

В разработке полного синтеза рацемических стероидов (Торгов И.В. и др. Tetrahedron Letters. 1963, 1333-1558 (СА.58, 9161), а также Н. Smith и др.

Experientia 20(8), 418-419 (1964), J. Chem. Soc. 1963, 3072; J. Chem.Soc, 1964, 4472-4492) примен ют реакции конденсации дл  превращени  производных 13/5-апкил-3 -метокси-8,14-ceкo- гoнa-1,3,3(10), 9(11)-тeтpaeн-14,17 диона в производстве 11-13 -алкш1-3- метокси-гона-1,3,3(10),8,14-пентаен- 17-она кислотами, предпочтительно сол ной кислотой, в спиртах и соответственно п-толуолсульфоновои кислотой в бейзоле..

В дальнейшей разработке полных синтезов стероидов используют вместо названных производных 8,14-секо-14,17ел со CD со

sj

диона полученные из этого способом микробиологического восстановлени  ошически активные производные 8,14- секо--14-он-1 7р-ола с применением кислот в спиртах или бензоле дл  реакций коиденса1;ии и получают оптически активные производные пентаенола как промежуточные продукты дл  синтеза естественного 3-метилового эфира эстради- ола (H,Kosmol и др. Liebigs Ann.Chem, 701, 1967, с. 198.

Однако Проведенные исследовани  (С. Rufer и др. Liebigs Ann. Chem. 701 ,1967 ,с .206 и Liebigs Ann.Chem

702,1967 ,141) показали,что использование этих оптически активных производных 13 -алкш1-3-метокси-гона-1,2,5(10), 9(11)-тетраен-14-он-1 в реакции конденсации св зано с дополнительными проблемами, которые, в частности, в 13 этиловом р ду привод т к значительным потер м выхода. Выходы чистого продукта составл ют у 1ЗА-этил-3- метоксн-гона-1,3,5(10),8,14-пентаен- только 15%, по сравнению с этим в 13 метиловом р ду достигают такого же выхода, как в синтезе раце мических продуктов.

При превращении оптически активных 8,14-секопроизводных в соответствующие производные 1 7уЗ-ацетокси-14-она и последующей конденса1щи в производные 1 7 -ацетокси-пентаена в 13/ -мети- ловом р ду было достигнуто увеличение вькода до 91%. Значительное увеличени выхода было достигнуто также.в тиловом р ду при превращении в 13|5-мв тил-З-метокси-1 7/5|-ацетокси гона-1 ,3,5 (10),8,14-пентаен по сравнению с не- ацилированными продуктами. Известно, что (С. Rufer и др. Liebigs Ann., Chem 701, 1967, с. 206) общий- выход естественного З-метИиГювого эфира эстрадиола через стадийную конденсацию оптически активного 8,14-секо-14-он-17й ола, последующую гидрогенизацию и восстановление Бирча составл ет 37%, а при использовании соответствующих aIfl лиpo- ванных производных 17у -ацетоксй-8,14- секо-14-он может быть увеличен до 55% Ацилирование производных 13 -алкил З-метокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10), 9(11)-тетраен-14-ОН-17д-ола провод т с уксусным ангидридом и пиридином в бензоловых растворах при комнатной температуре. После полного ацилирова- ни  реакционные растворы подают в во

Q c

0

5

ду, экстрагируют, а смесь пиридин/ i /уксусньш ангидрид удал ют из бензолового экстракта путем промывани  в 1 н. сол ной кислоте, воде, растворе ЫаНСОз, воде и NaCl растворах. К получаемым бензоловым экстрактам производных 13й-алкил-3-метокси-1 ацетокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10), 9(11)-14-она прибавл ют п-толуолсуль- фоновую кислоту и дл  циклизации до тетрациклических производных 13уЗ-ал- кил-3-метокси-.1 7у5-ацетокси-гона- 1 ,3,5(10),8,14-пентаеиа нагревают на обратном потоке. Дл  вьщелени  продуктов реакции охлажденные растворы извлекают встр хиванием с NaHCO раствором и водой, затем концентрируют и кристаллизуют из метанола. Выход 55%.

Такой способ .работы очень трудоемкий , так как примен емые реакции аци- лировани  требуют 48 ч (техническое оборудование используетс  не оптимально из-за длительного времени пребывани  в нем реакционной смеси.

Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса получени  производных 13 -алкил-З-метокси-17 -ацетокси-гона- 1 ,3,5(10) ,8,14-пентаена как промежуточных продуктов дл  синтеза производных гонатриена.

Согласно изобретению 1 3/5 метил- (этил)-3-метокси-17р-ацетокси-гона- 1 ,3,5, (10),8,14-пентаен получают как конечный продукт из 13/ -метил(этил)-. З-метокси-8,14-секо-гона-1,3,5(10), 9(1-1)-тетраен-14-ОН-1 путем аце- тилировани  с ангидридом уксусной кислоты через соответствующее 17А- ацилоксисоединение и последующей циклизации таким образом, что указанное исходное соединение сначала ацетили- руют при температуре от до точки кипени  уксусного ангидрида и без промежуточного выделени  провод т циклизацию ацетилоксисоединени  до конечного продукта прибавлением воды к реакционной смеси при 55-90 С. На стадии циклизации добавл ют столько воды, чтобы получилс  70-90%-ньц1 раствор карбоновой кислоты. Дл  вьщелени  реакционного продукта реакционную смесь охпаждают, прибавл ют воды и несколько раз экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные экстракты про- мьшают до бескислотиости, затем сгущают под вакуумом и остаток перегонки довод т в метаноле до кристалли-

зации. Выделение продукта кристаллизации и очистка маточных растворов дают выход пор дка 89-92%.(от теории)

При разложении уксусного ангидрида происходит частично циклизаци  ацили- рованных 8j 14-секопроизводных до 13уЗ13/5-алкил-3-метоксн-17 -ацетокси-гона- алк1ш-3-метокси-17А-ацетокси-гона 1.3.5(10.8.и-прнт,-, Г«-.„..,,„„,„. 5 Ь3,5(10),8,14-пептаена, котора  полностью завершаетс  в течение 1 ч дальнейшей реакцией в пределах температур 40-90 с, предпочтительно 70-85 С. 0 Предлагаемый способ ацилировани  и циклизации в однососудном реетше без промежуточной очистки по сравнению с известным сокращает врем  реакции ацилировани  от 4ё ч до максимум 1,5ч, а также не требуетс  промежуточна  очистка дл  удалени  пиридина и уксусного ангидрида или уксусной кислоты перед проведением реакции циклиза15

1 ,3,5(10),8,14-пентаена (относительно использованных производных 13/ -апкил- З-метркси-8,14-секо-гона-1,3,5(10), 9(11)-тетраен-14-он-1 7/з-ола с содержанием чистого продукта 90-94%).

В услови х согласно изобретению в первой фазе реакции в уксусном ангидриде с добавлением кислот происходит только ацилирование используемых продуктов, хот  можно вести работу при повьшенных температурах до точки кипени  производных карбоновой кислоты . I

Требуемое дл  этой фазы реакции врем  реакции зависит от используемых температур реакции - от комнатной температуры до точек кипени  исполь- ;3уемых производных карбоновой кисло- ;ты. Оптимальное врем  реакции дости- ;гаетс  при температурах реакции 75- 25 130°С, предпочтительно 95-115 С. В этих услови х врем  реакции по ацили- рованию составл ет максимум до ч. По истечении времени реакции ацилировани , которое в общем составл ет 30 до 1 ч, прибавлением к реакционной смеси расчетного количества воды непревратившийс  уксусньш ангидрид прев- рацаетсп в уксусную кислоту или же устанавливаетс  на водную уксусную с .кислоту. Требуемое количество воды определ етс  используемым количеством уксусного ангидрида, его, как правило, выбирают таким, чтобы после полного разложени  уксусного ангидрида бьша 40 получена 70%-на  водна  до 100%-ной уксусной кислоты, предпочтительно 80- 90%-на  уксусна  кислота. Прибавление воды к реакционной смеси провод т при температурах реакции , предпоч- 45 тительно 65-90 С. При таких температурах реакции во врем  прибавлени  воды происходит немедленное разложение уксусного ангидрида на уксусную кислоту, реакцию удобно регулировать 50 в этих услови х также дополнительным охлаждением. Разложение остаточного уксусного ангидрида не должно происходить при температуре ниже , так

ции

Дл  выделени  продуктов реакции к реакционной смеси прибавл ют воду, экстрагируют хлороформом отделенные хлороформные фазы промывают водой до бескислотности, сушат над сульфатом натри , концентрируют в вакууме, а остаток довод т до кристаллизации прибавлением метанола,

Выход составл ет после вьщелеыи  и очистки продуктов маточных растворов 89-92% от теории относительно использованного дл  реакции производного 13/5-алкил-3-метокси-8,14-секо-гона- 1,3,5(10)9(11) -тетраен-14-он-1 7/}-ола с содержанием чистого продукта 90-94%, При использовании специально очищенных исходных материалов получен выход пор дка 95-96% от теории.

Таким образом, предлагаемый способ технически, простой, работу можно вести в гораздо более высоких концентраци х , 1 кг секостероида можно превратить в 1,5-2 л реакционной среды по сравнению с превращением 1 кг секостероида в 12-15 л реакционной среды. При этом требуетс  6-7 ч общего времени реакции до Кристаллизации конечного продукта по сравнению с общим временем реакции не менее 58-62 ч с промежуточной очисткой (после ацилировани ) до кристаллизации конечного продукта.

Все это позвол ет оптимально загрузить техническое оборудование, а

как при этом имеет место очень медлен-55 также оптимально использовать рабочее ное паз. г, „.. рс1иичее

ное разложение, которое затем при малейшем нагревании может произойти весьма спонтанно и его трудно держать под контролем.

врем ,

Прим е р. 13; г-Этил-3-метокси- 1 7/э-ацет окси-гона-1,3,5(10) ,8,14-пентаен .

При разложении уксусного ангидрида происходит частично циклизаци  ацили- рованных 8j 14-секопроизводных до 13уЗалк1ш-3-метокси-17А-ацетокси-гона Ь3,5(10),8,14-пептаена, котора  полностью завершаетс  в течение 1 ч дальнейшей реакцией в пределах температур 40-90 с, предпочтительно 70-85 С. Предлагаемый способ ацилировани  и циклизации в однососудном реетше без промежуточной очистки по сравнению с известным сокращает врем  реакции ацилировани  от 4ё ч до максимум 1,5ч также не требуетс  промежуточна  чистка дл  удалени  пиридина и укусного ангидрида или уксусной кислоы перед проведением реакции циклиза 5 0

15

ции

Дл  выделени  продуктов реакции к реакционной смеси прибавл ют воду, экстрагируют хлороформом отделенные хлороформные фазы промывают водой до бескислотности, сушат над сульфатом натри , концентрируют в вакууме, а остаток довод т до кристаллизации прибавлением метанола,

Выход составл ет после вьщелеыи  и очистки продуктов маточных растворов 89-92% от теории относительно использованного дл  реакции производного 13/5-алкил-3-метокси-8,14-секо-гона- 1,3,5(10)9(11) -тетраен-14-он-1 7/}-ола с содержанием чистого продукта 90-94% При использовании специально очищенны исходных материалов получен выход пор дка 95-96% от теории.

Таким образом, предлагаемый способ технически, простой, работу можно вести в гораздо более высоких концентраци х , 1 кг секостероида можно превратить в 1,5-2 л реакционной среды по сравнению с превращением 1 кг секостероида в 12-15 л реакционной среды. При этом требуетс  6-7 ч общего времени реакции до Кристаллизации конечного продукта по сравнению с общим временем реакции не менее 58-62 ч с промежуточной очисткой (после ацилировани ) до кристаллизации конечного продукта.

Все это позвол ет оптимально загрузить техническое оборудование, а

также оптимально использовать рабочее рс1иичее

также оптимально использовать рабочее рс1иичее

врем ,

Прим е р. 13; г-Этил-3-метокси- 1 7/э-ацет окси-гона-1,3,5(10) ,8,14-пентаен .

К 250,0 г 13/ -этил-3-метокси-8,14- с4ко-гона-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14- о4-17р-ола прибавл ют 250 мл уксус- нбго ангидрида, смесь устанавливают при перемешивании на температуру 105- llo c, при этой температуре прибав- лйют 1,5 мл сол ной кислоты и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакци- смесь устанавливают на и в 1 течение 30 мин прибавл ют 50 мл вфдьГ и после этого перемешивают еще в течение 1 ч. Затем реакционную смесь о шждают До комнатной температуры, прибавл ют 300 мл хлороформа и 1л вЬды и хорошо перемешивают. Хлороформ нЬ1й экстракт отдел ют и водную фазу е|це три раза дополнительно зкстраги- ,каждь1й раз использу  по 150 мл хлороформа. Хлороформные экстракты соедин ют, промывают водой до бескис- лэтности, сушат над сульфатом натри  и концентрируют под вакуумом. Остаток П1ерегонки раствор ют после полного отделени  хлороформа приблизительно В 700 мл хлороформа и этот раствор к|онцентрируют тогда до объема около 4рО мл, причем происходит кристалли- 13д-этил-3-метокси-1 7р-ацетокси r loHa-l ,3,5(10) ,8,14-пентаена. Продукт цставл ют на ночь при , затем от- сасьшают, хорошо промывают холодньм йак лед метанолой и всасывают досуха. Выход 242,0 г.

Получаегшй маточный раствор почти полностью концентрируют, к остатку Прибавл ют метанол и дают кристаллизоватьс . Получаемые из этого продук35

Claims (2)

1. Способ получени  13/ -метил- (этил) -З-метокси-1 7у5-ацетокси-гона- 1 ,3,5(10),8,14-пентаена из 1Зр-метил ( этил)-3-метокси-8,14-секо-гпиа-1,3 5(10),9,11-тетраен-14-он-17-ола аце- тилированием уксусным ангидридом до соответствующего 17у9-ацетокси-про изводного с последующей циклизацией до конечного продукта, отличаю щ и и с   тем, что, с целью упроще процесса, ацетилирование провод т п нагревании, от 40°С до температуры ки пени  уксусного ангидрида в присутс вии каталитических количеств сильно неорганической кислоты, после чего

ты кристаллизации несколько раз пере- Q осуществл ют циклизацию непосредст- кристаллизовывают из метанола. Выход

5,3 г.

Общий выход 247,3 (92% от теории). Точка плавлени : 76-79 С с/ jj ;

-194° С.45

Пример 2. 13 -Метил-З-меток- си-17д-ацетокси-гона-1,3,5(10),8,14- пентаен.

веннь м добавлением в реакционную см воды до концентрации уксусной кисло 70-90 мас.% при 75-85 С.

2. Способ по п. 1,отличаю щ и и с   тем, что добавление в ре ционную смесь воды ведут до достиже ни  концентрации уксусной кислоты 80-90 мас.%.

К 75,0 г 13д-метш1-3-метокси-8,14- секо-гона-1,3,5(10),9(11)-тeтpaeн-14- oн-17/з-oлa прибавл ют 100 мл уксусного ангидрида и раствор ют при перемешивании и нагревании до 110-125 С. При этой температуре к смеси прибавл ют 0,75 гш сол ной кислоты, затем перемешивают до 1,5 ч и после этого охлаждают до . При этой температуре в течение 15 мин прибавл ют 22м воды, смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч и затем охлаждают до 20°С. Дальнейша  обработка производитс  как описано в примере 1. Выход 71,5 г.

Выделенный из маточного раствора и очиценный продукт имеет выход 2,4 г

Общий выход 73,9 г (91% от теории

Точка плавлени : 87-90 С -184 С.

Формула изобретени 

1. Способ получени  13/ -метил- (этил) -З-метокси-1 7у5-ацетокси-гона- 1 ,3,5(10),8,14-пентаена из 1Зр-метил- (этил)-3-метокси-8,14-секо-гпиа-1,3, 5(10),9,11-тетраен-14-он-17-ола аце- тилированием уксусным ангидридом до соответствующего 17у9-ацетокси-про- изводного с последующей циклизацией до конечного продукта, отличаю- щ и и с   тем, что, с целью упрощени  процесса, ацетилирование провод т при нагревании, от 40°С до температуры кипени  уксусного ангидрида в присутствии каталитических количеств сильной неорганической кислоты, после чего

осуществл ют циклизацию непосредст-

веннь м добавлением в реакционную смесь воды до концентрации уксусной кислоты 70-90 мас.% при 75-85 С.

2. Способ по п. 1,отличаю- щ и и с   тем, что добавление в реакционную смесь воды ведут до достижени  концентрации уксусной кислоты 80-90 мас.%.