Procédé de préparation de stéréoisomères en 5 de la 5-méthyl-réserpme La présente invention a pour objet un procédé de préparation de deux nouveaux dérivés de la, réser- pire, les stéréoisomères en C5 de la 5-méthyl-réser- pine,
de formule XI
EMI0001.0010
Les deux composés ne diffèrent que par la posi tion spatiale du méthyle sur le carbone 5 et l'on dési gnera dans<B>ce</B> qui suit l'isomère dont le pouvoir rotatoire est [a]D = -108() (c = 0,5 %, chloroforme) par 5a-méthyl-réserpine (formule Xla) et par 5b-mé- thyl-réserpine (formule XIb), l'isomère dont [a]2 = -136o (c = 0,25 %,
chloroforme).
De la même façon on fera la distinction des inter médiaires de cette synthèse en les divisant en série a et série b, suivant qu'ils mènent vers la 5a- ou la 5b- méthyl-réserpine.
Le procédé objet de l'invention est caractérisé en ce qu'on condense la 1-(6'-méthoxy-3'-indolyl)-2- propylamine racémique avec l'ester méthylique du 1p-carboxy-méthyl 25-méthoxycarbonyl-3a-méthoxy- 4p-acétoxy-6p-formyl-cyclohexane dextrogyre, traite le mélange d'isomères en C5 de l'ester méthylique de l'acide 18p-ac6toxyi-11,17a-diméthoxy-16p-méthoxy- carbonyl-5-méthyl-2-3,3-4-diséco-A4(z1)
-20a-yohim- bène-3-oïque ainsi obtenu par un borohydrure alcalin pour obtenir un mélange isomère en C5 de 18[P-hy droxy-11,17a-diméthoxy-16p-méthoxycarbonyl-5-mé- thyl-3-oxo-2-3-séco-20a-yohimbanes, saponifie le mé lange isomère obtenu en un mélange isomère en C5 de 16a-carboxy-18µ-hydroxy-11,17a-diméthoxy- 5 -mé- thyl-3-oxo-2-3-séco-2.Oa-yohimbanes,
transforme ce mélange de yohimbanes en mélange de lactones cor respondantes, sépare les deux stéréoisomères eu C5, et continue à soumettre chaque isomère séparément aux opérations suivantes, c'est-à-dire cyclise au moyen d'oxy-chlorure de phosphore en lactones du 16[i-carbo xy-180-hydroxy-11,7a-diméthoxy-5-méthyl-03-20a- yohimbène correspondantes,
réduit ces lactones par un borohydrure alcalin, transforme les lactones des 16p- carboxy-18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy- 5 -méthyl- 20a-yohimbanes formées en leurs isomères 3p par action d'acide formique, soumet à la méthanolyse ces derniers composés et estérifie par le chlorure de 3,4,
5-triméthoxy-benzoyle les 18(3-hydroxy-11,17a-dimé thoxy-16p-méthoxycarbonyl-5-méthyl-3p,20a-yohim- banes obtenus en 5-méthyl-r-serpmes.
La 1-(6'méthoxy-3'-indolyl)-2-propylamine racé mique, l'un des composés de départ utilisés dans le présent procédé, peut être obtenue selon le procédé décrit dans le brevet suisse NI, 369761.
L'autre com posé de départ, l'ester méthylique du 1(3-carboxy-mé thyl-2p-méthoxycarbonyl-3a-méthoxy-40-acétoxy-6a- formyl-cyclohexane racémique, [6120 = -I- 42,50 (c = 1 %, pyridine), peut être obtenu selon le procédé décrit dans le brevet suisse No 372290. Il convient d'effectuer la condensation de ces deux composés au sein d'un solvant neutre tel que le chlorure de mé thylène.
La transformation du produit de condensa tion en composé IV, par réduction de la double liai son en 4(21) et cyclisation consécutive accompagnée de saponification partielle est effectuée de préférence en solution alcoolique à l'aide de borohydrure de potassium.
La séparation des lactones isomères du 16p-carboxy-18a-hydroxy-11,17a-diméthoxy- 5 -mé- thyl-3-oxo-2-3-séco-20a-yohimbane peut se faire grâce à l'insolubilité dans l'acétate d'éthyle de Piso- mère fondant à 2300 C, [ ]D = - 480 (c = 0,5 %, diméthylformamide). La réduction des lactones iso mères du 165-carboxy-18a-hydroxy-11,
17a-dimétho- xy-5-méthyl-A3-20a-yohimbène (base quaternaire) VII est également effectuée de préférence en solution alcoolique à l'aide de borohydrure de potassium.
Les deux stéréoisomères de la 5-méthyl-réserpine lévogyre appartiennent aux composés physiologique- ment actifs de la famille de la réserpine et possèdent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes. Dans les exemples suivants, les points de fusion sont des points de fusion instantanée, déterminés sur bloc de Maquenne. Les températures sont exprimées en degrés centigrades.
<I>Exemple 1</I> <I>a) Préparation de Lester méthylique de l'acide 18(p-</I> acétoxy-11,17a-diméthoxy-16p-méthoxy-carbonyl- 5-méthyl-2-3,3-4-diséco-A4(2r) <I>_</I> 20a-yohimbène-3- oïque <I>(III)</I> <I>A) Libération de la</I> tryptamine <I>à partir de son picrate</I> On ajoute à 10 g de picrate de la 1-(6'méthoxy- 3'-indolyl)-2-propylamine, 1, obtenue selon le procédé décrit dans le brevet suisse No. 369761, 200 ce de chlorure de méthylène et 100 cms de lithine aqueuse à 10% et agite jusqu'à dissolution complète.
Après décantation de la phase organique, on extrait la phase aqueuse deux fois au chlorure de méthylène, lave les liqueurs organiques réunies avec la lithine et à l'eau et sèche sur potasse. On filtre, distille à sec et re- cùeille 6 g d'un résidu fortement solvaté, constitué par l'amine libre.
<I>B) Estérification de (acide du composé II</I> 7,5 g de lp-carboxyméthyl-2S-méthoxy-carbonyl- 3a-m6thoxy-4S-acétoxy-6p-formyl-cyclohexane- dex- trogyre (pyridine), II, en solution dans le chlorure de méthylène, sont méthylés au diazométhane à 0,) C.
La solution est ensuite concentrée sous vide à 50 cm3. <I>C) Condensation</I> On ajoute à la solution du composé II, obtenu selon B) la tryptamine I, obtenue selon A), et aban donne le mélange réactionnel pendant une demi-heure à l'abri de lumière à 00 C.
On laisse ensuite remonter lentement la température à 18 C et après une demi- heure refroidit de nouveau à 50 C. Le composé III ainsi formé est utilisé sans autre purification pour la réduction qu'on effectue au stade suivant de la syn thèse. Ce produit est nouveau.
<I>b) Préparation du</I> 18S-hydroxy-11,17a-diméthoxy- 16p-méthoxycarbonyl-5-méthyl-3-oxo-2 <I>-3</I> -séco- 20a-yohimbane <I>(IV)</I> A la base de Sehiff, <B>111,</B> obtenue à partir de 10 g de picrate de l'amine I et contenue dans<B>100</B> cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 70 cm3 de mé thanol, puis, par petites fractions, 2.,5 g de borohy- drure de potassium.
Le mélange réactionnel est laissé en bain de glace pendant une heure, abandonné à la température ambiante pendant l'heure suivante et chauffé ensuite au reflux pendant 65 minutes. On glace, ajoute de l'acide acétique jusqu'à pH 6, puis de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1 et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés à l'eau et distillés à sec. Le résidu, constitué par le composé IV fortement solvaté, pèse 13 g. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>c) Préparation du</I> 16p-carboxy-18p-hydroxy-11,17a- diméthoxy-5-méthyl-3-oxo-2-3 -séco-20a-yohim- bane <I>(V).</I>
On introduit 13 g de composé IV, obtenu sous forme de résine solvatée, dans une solution contenant 8 cm3 de soude 10 N, 35 ce de méthanol et 18 cm3 d'eau, et chauffe au reflux pendant une heure. Après refroidissement et addition d'eau, on extrait deux fois au chlorure de méthylène, ajoute, sous agitation à la liqueur aqueuse, de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 7, puis de l'acétate d'éthyle et encore de l'acide chlor hydrique jusqu'à pH 1. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave les extraits à l'eau salée, filtre et distille à sec. On répète cette opération une deuxième fois sur les liqueurs aqueuses, saturées de sel.
Les résidus de dis tillation réunis pèsent 8,6 g et sont constitués par le composé V, directement utilisable pour la suite de la synthèse. Ce produit n'est pas décrit dans la litté rature.
<I>d) Préparation de la</I> lactone <I>du</I> 165-carboxy-I8p- hydroxy-11,17a-diméthoxy-5-méthyl-3 -oxo-2 <I>-3</I> - séco-20a-yohimbane <I>(VI) et séparation de ses</I> <I>deux isomères en</I> C;;.
On mélange 8;5 g de composé V, obtenu sous forme d'une résine, 70 cm3 d'acide acétique, 80 crie d'anhydride acétique et 4 g d'acétate de lithium et chauffe à 85o C pendant deux heures et demie. Après addition d'eau, on abandonne la solution formée pen dant d'eux heures à la température ambiante, extrait ensuite au chlorure de méthylène et lave les extraits à l'eau, puis à l'eau saturée de bicarbonate de soude et à l'eau pure.
On filtre, distille à sec sous vide et on obtient 7,5 g de résine solvatée, constituée par le composé VI. On reprend ce résidu par 15 cm3 d7acé- tate d'éthyle, amorce, gratte et essore un premier jet de 1,08 g et un deuxième jet de 0,2 g. F. = 230o C, [a]20 _<B>-480</B> 5 (c = 0,5 %, diméthylformamide, D d'un composé qu'on désignera par Vla.
Ce composé est soluble en diméthylformamide, peu soluble en chloroforme et pyridine et insoluble dans l'éther.
EMI0003.0015
<B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B></I> <SEP> C23H2805N2 <SEP> = <SEP> 412,47
<tb> <I>Calculé:</I> <SEP> C <SEP> 66,97 <SEP> %, <SEP> H <SEP> 6,84 <SEP> %, <SEP> O <SEP> 19,40 <SEP> %,
<tb> N <SEP> 6,79 <SEP> %
<tb> <I>Trouvé:</I> <SEP> C <SEP> 66,8 <SEP> %, <SEP> H <SEP> 6,9 <SEP> %, <SEP> O <SEP> 19,2 <SEP> %
<tb> N <SEP> 6,7 <SEP> % Le spectre I.R. est en accord avec la structure donnée.
On distille, d'autre part, la liqueur-mère à sec et la résine résiduelle de 4,8 g est constituée par l'iso mère VIb, contaminé par l'isomère VIa. On l'utilise sans autre purification pour la suite de la synthèse (voir exemple 2a).
Les deux isomères sont des produits nouveaux. <I>e) Préparation de la lactose du</I> 16(i-carboxy-18a- carboxy-1 Sa-hydroxy-11,17a-diméthoxy-5a-mé- thyl-1\3-20a-yohimbène (Vlla) <I>(base quaternaire).</I> On porte au reflux pendant deux heures 780 mg de lactame, VIa, avec 4 cm3 d'oxychlorure de phos phore et distille ensuite à sec sous vide. La résine rouge obtenue est constituée par le composé VIIa qui est nouveau.
<I>f) Préparation de la lactose du</I> 16(3-carboxy-18p- hydroxy-11,17a-diméthoxy-5a-méthyl-2 0a-yohim - bane (VI1Ia).
On dissout le composé VIIa, obtenu à partir de 780 mg de lactose VIa, dans 10<I>ce</I> de méthanol à 0 C et ajoute par petites fractions du borohydrure de potassium jusqu'à pH 10-11. Il se forme des mous ses. Après addition d'eau, on gratte, essore, sèche et recueille 680 mg (soit 80 %) d'un solvat à point de fusion se situant vers 1350 C - 138 C et 2500 C, [a]D = - 2160 (c = 0,25 %, chloroforme). Ce nou veau produit, VIIIa, est soluble en chloroforme, peu soluble en éthanol ou méthanol et insoluble dans l'éther.
EMI0003.0049
<I>Analyse:</I> <SEP> C23H2804N2 <SEP> = <SEP> 396,47
<tb> <I>Calculé:</I> <SEP> C <SEP> 69,67 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,12 <SEP> % <SEP> O <SEP> 16,14%
<tb> N <SEP> 7,07 <SEP> %
<tb> <I>Trouvé:</I> <SEP> C <SEP> 69,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,0 <SEP> % <SEP> O <SEP> 16,3 <SEP> %
<tb> N <SEP> 7,0 <SEP> % Le spectre I.R. confirme la structure donnée et permet en, particulier de différencier les composés de la série 5a de leurs isomères 5b.
<I>g) Préparation de la lactose du</I> 16(3-carboxy-1 Sa hydroxy-11,17a-diméthoxy-5a-méthyl-3@,20a-yo- himbane (IXa).
2.42 mg de composé VIIIa dans 3 cm3 d'acide formique sont portés au reflux pendant 15 minutes, on glace, ajoute de l'eau et du bicarbonate jusqu'à pH 8, essore, lave et sèche. Rendement: 225 mg (soit 90 %) de composé IXa brut. On le redissout en acétone, filtre, concentre, glace et essore pour recueil lir 140 mg de cristaux fondant à 2800 C, [a]20 = -I- 19o 1 (c = 0,25 %, chloroforme), insolubles dans l'eau et l'éther, peu solubles en acétone et chlo roforme.
EMI0003.0069
<I>Analyse:</I> <SEP> C23H2804N2 <SEP> = <SEP> 396,47
<tb> <I>Calculé:</I> <SEP> C <SEP> 69,67 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,12 <SEP> % <SEP> O <SEP> 16,14%
<tb> N <SEP> 7,07 <SEP> %
<tb> <I>Trouvé:</I> <SEP> C <SEP> 69,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,0 <SEP> % <SEP> O <SEP> 16,4 <SEP> %
<tb> N <SEP> 7,1 <SEP> % Le spectre I.R. confirme la structure donnée. Le composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>h) Préparation du 180-hydroxy-11,17a-diméthoxy-</I> 16(3-méthoxycarbonyl-5a-méthyl-35,20a-yohim- bane (Xa).
On ajoute à 405 mg de lactose IXa, obtenus selon g), dans 12 ce de méthanol, 4 em8 de métha nol contenant 1 mg de sodium par cm3 et chauffe pendant 2 heures au reflux. On refroidit en glaçant, ajoute 25 cm-' d'eau et extrait au chlorure de méthy lène. Les extraits lavés à l'eau, sont distillés à sec et fournissent 480 mg d'une résine constituée par le composé Xa. Ce nouveau produit est directement utilisable pour l'estérification finale.
<I>i) Préparation de la</I> 5a-méthyl-réserpine lévogyre (pyridine) (XIa).
On mélange 480 mg de composé Xa avec 1,2 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle et 5 cm3 de pyridine, et chauffe en vase clos sous atmosphère d'azote pendant 16 heures à 80o C. Après refroidis sement, on ajoute quelques emB d'eau, chauffe à 50 C, puis abandonne la solution obtenue pendant une heure et demie. On extrait ensuite plusieurs fois au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'acide chlorhydrique, au bicarbonate de soude et à l'eau, puis distille à sec et recueille 1,1 g de résine brune.
La résine est reprise par le méthanol, on additionne 0,6 cm3 d'acide nitrique 2N, gratte, glace et essore le nitrate de la 5a-méthyl réserpine, XIa. On le met en suspension dans quelques cm3 dé méthanol et le redissout par addition d'ammoniaque concentrée. On verse dans l'eau, essore, lave et sèche pour obtenir 485 mg (soit 80 % de rendement pour les deux der niers stades) de la 5a-méthyl@réserpine, XIa, F.
_ 150- C environ, [a] D = - 10'80 10 (c = 0,5 %, chloroforme) qui est un composé nouveau, solvaté avec une molécule d'eau, soluble en alcool, acétone, benzène et chloroforme, insoluble dans l'éther.
EMI0004.0001
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C34H4209N2 <SEP> = <SEP> 622,69
<tb> <I>Calculé:</I> <SEP> C <SEP> 65,58 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,80 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,50 <SEP> %
<tb> <I>Trouvé <SEP> :</I> <SEP> C <SEP> 65,4 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,7 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,7 <SEP> % Le spectre I.R. confirme la structure indiquée.
<I>Exemple 2</I> <I>a) Préparation de</I> la lactone <I>du</I> 16p-carboxy-18p- hydroxy-11,17a-diméthoxy-5b -méthyl- ,#,3-20a- yohimbène (VIlb) <I>(base quaternaire).</I>
On introduit 4,8 g de composé VIb, obtenu sous forme d'une résine selon l'exemple 1d, dans 9 cm'- d'oxychlorure de phosphore, porte au reflux pendant deux heures, distille à sec sous vide et reprend le résidu par 30 cm3 de méthanol. Le composé VIIb ainsi obtenu est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Il n'est pas décrit dans la littérature. <I>b) Préparation de la</I> lactone <I>du 16a-carboxy-185-</I> hydroxy-11,17a-diméthoxy-5b-méthyl-20a-yohim- bane lévogyre (pyridine) (VIIIb).
A la solution méthanolique du composé VIIb, on ajoute par petites fractions du borohydrure de po tassium jusqu'à pH 10-11, puis de l'eau. On extrait au chlorure de méthylène, distille les extraits à sec et cristallise le composé VIIIb, dans l'acétate d'éthyle. On essore 630 mg de cristaux, F. = 2400 C, qu'on recristallise en acétate d'éthyle. On obtient 500- mg de cristaux fondant à 2450 C, [a]20 = -900 10 (c = 0,75 %, chloroforme) solubles en chloroforme, insolubles en éther.
EMI0004.0039
<I>Analyse:</I> <SEP> C23H2304N2 <SEP> = <SEP> 396,47
<tb> <I>Calculé:</I> <SEP> C <SEP> <B>69,67</B> <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,12 <SEP> % <SEP> O <SEP> 16,14%
<tb> N <SEP> 7,07 <SEP> %
<tb> <I>Trouvé <SEP> :</I> <SEP> C <SEP> 69,9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,1 <SEP> % <SEP> O <SEP> 16,4 <SEP> %
<tb> N <SEP> 7,1 <SEP> % Le spectre I.R. est en accord avec la structure indiquée et distingue ce produit de l'isomère Sa qui contamine le produit brut et qui est décrit dans l'exemple 1f. Le composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>c) Préparation de la</I> lactone <I>du 16p-carboxy-18p-</I> hydroxy-11,17a-diméthoxy-5b-méthyl-3#,20a-yo- himbane (IXb).
On introduit 200 mg de lactone VIIIb dans 3 cm-' d'acide formique et chauffe au reflux pendant 15 mi nutes. On glace, ajoute de l'eau, du bicarbonate de soude jusqu'à pH 8, essore, lave et sèche. Rende ment: 180 mg (soit 90 %) de composé IXb, F. = 320- C, [a] D = -I- 38,51, (c = 0,25 %, chloroforme) qu'on purifie pour l'analyse (sans que les constantes changent) par dissolution dans l'acétone et filtration. Le nouveau produit est hygroscopique, insoluble dans l'eau et l'éther.
EMI0004.0060
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C23H,8O4N2 <SEP> = <SEP> 396,47
<tb> <I>Calculé:</I> <SEP> C <SEP> 69,67 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,12 <SEP> % <SEP> O <SEP> 16,14%
<tb> N <SEP> 7,07 <SEP> %
<tb> <I>Trouvé <SEP> :</I> <SEP> C <SEP> 69,9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,2 <SEP> % <SEP> O <SEP> 16,3 <SEP> %
<tb> N <SEP> 7,1 <SEP> % Le spectre I.R. confirme la structure donnée. <I>d) Préparation du 18p-hydroxy-11,17a-diméthoxy-</I> 16@-méthoxycarbonyl-5b-méthyl-3p,20a-yohim- bane (X <I>b).</I>
On prépare le mélange de 2.75 mg de composé IXb, 10 cm3 de méthanol, 4 cm3 de tétrahydrofuran et 2,2 cm3 de méthanol contenant 1 mg de sodium par cm3 et chauffe au reflux deux heures et demie. Après refroidissement, on ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits jusqu'à pH 7 et distille à sec. Le résidu, constitué par le composé Xb, pèse 280 mg. II est utilisable sans autre purifi cation pour l'estérification finale.
Pour l'analyse, on cristallise le nouveau composé en acétate d'éthyle, F. = 230o C, [a] D = -<B>1340</B> (c = 0,25 %, chloro forme) et vérifie sa structure par le spectre I.R. qui est concordant.
<I>e) Préparation de la</I> 56-méthyl-réserpine lévogyre <I>(chloroforme)</I> (XIb).
On ajoute à 280 mg de composé Xb brut, 4,5 cm3 de pyridine et 1 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxy- benzoyle et chauffe sous atmosphère d'azote en vase clos 16 heures à 800 C. Après refroidissement, on ajoute quelques cm3 d'eau, abandonne pendant une heure à la température ambiante et sous agitation intermittente et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés successivement par l'acide chlor hydrique, l'eau, le bicarbonate de soude et l'eau et distillés à sec.
Ils fournissent 860 mg d'un résidu qu'on reprend par 4 cm3 de méthanol et précipite par addition d'acide nitrique concentré. On glace, essore, lave au méthanol. Le nitrate de la 5b-méthyl-réserpine fond au-dessus de 2500 C. On le met en suspension dans le méthanol et ajoute de l'ammoniaque. II y a dissolution puis cristallisation de la base libre. On glace, essore, sèche et recueille 190 mg de composé XIb, F. = 250o C, [a1= -136o (c = 0,2.5 20 % , chloroforme).
Le nouveau produit, non décrit dans la littérature, se présente sous forme de cristaux incolo res, solubles en chloroforme, peu solubles en acétone et alcool, insolubles dans l'eau et l'éther.
EMI0004.0101
<I>Analyse:</I> <SEP> C34H4209N2 <SEP> = <SEP> 622,69
<tb> <I>Calculé:</I> <SEP> C <SEP> 65,58 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,80 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,50 <SEP> %
<tb> <I>Trouvé:</I> <SEP> C <SEP> 65,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,8 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,8 <SEP> % Le spectre I.R. confirme la structure indiquée et distingue notamment la 5b-méthyl-réserpine de son isomère Sa par des bandes caractéristiques dans le Fingerprint région .