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Lf pëMJTte invention a pour objet la'préparation de 1I1 NI .. (t,étl'uh,yclro;furfuryl-malonyl) -5 f,'6-dihyctro-be nzo-
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(o)cinnoline qui eut un compose nouveau de formule:
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et de ael a de ce cDmpos6 avec .des basas..
4e npuve4lú eamposé PQ$sèQ@ des t'rop,..j,&!t p"4r()-
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logiques intéressantes. Il exerce une action analgésique et antiphlogistique prononcée et, par conséquent, peut être utilisé pour combattre des maladies inflammatoires, en par- tioulier les affections rhumatismales.-
Il est digne de remarque que le nouveau composé possède des propriétés acides et peut, par conséquent, former des sels avec des.bases, telles que les hydroxydes
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de potassium, de lithium, de baryum, de triméthylammoniuni, de triéthylaifimonium et le dihydroxyde d'rxyrtbis(i:ximcthylarn- monium)-hexane. En particulier les sels alcalins sont, en règle générale, solubles en clair dans l'eau, sans qu'un excès de la base correspondante soit nécessaire.
Les solu- tions aqueuses de ces sels ne sont que faiblement alcalines et conviennent supérieurement pour des injections intra- musculaires ou sous-cutanées. Les sels et l'acide libre peuvent aussi être administres par voie buccale; sous forme solide, par exemple après transformation en pastilles, dragées ou en capsules de satine. Quelques-uns des sels facilement hydrosolubles, du nouveau composé, sont des agents solubilisants efficaces et peuvent être utilisas pour la préparation de solutions aqueuses relativement concentrées de remèdes peu solubles dans l'eau belles que,
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par exemple, .'o.minopyrineo Suivant la présente invention, 10..N, N'-(tétra.llyd1.'o furfuryl-malonyl)-5t6-dihydro-benso(o)oinnolinG et ses oels ,
sont préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogùne, un métal alcalin ou un radical aoyle, avec des composés capables de remplacer, directement ou par étapes, les deux radicaux R1 et R2 par le radical divalent:
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et, le cas échéant, à transformer de manière usuelle la
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\ N, lY'-.(ttxahydrouruxy3.-maltny2 -5, 6-dihydro-benzo( o) crxi.o- line obtenue, en l'un de ses sels avec une base.
Le mot "directement" se rapporte à celles des syn- thèses dans lesquelles on fait réagir un composé de formu- le Il'avec un composé cédant le radical de formule III, en une phase unique, pour former directement un compose de formule I.
L'expression "par étapes" a trait à celles des synthèses dans lesquelles on prépare d'abord, par réaction d'un composé de formule II avec un composé cédant le radi-
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cal malonyle -OC-CÜ2-COw, de la ia, N'-.rnr.onyl-.5, 6-dihydxo. benzo(o)cïnno.ïre et on introduit dans ce produit inter- médiaire le radical tétrahydrofurfuryle pour obtenir la composé de formule I, ou dans lesquelles on prépare, par
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réaction d'un compoùà de formula 11 #c; 11.t (; )".±10 ,: " ", le radical de àlori<ni'Lo :
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dans laquelle Y désigne un groupe fonctionnel scinndalbe, un produit intermédiaire de formule:
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dans laquelle R1 et Y ont la signification, déjà. définie
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et on soumet ce produit inte1.'m{;diaire à la oyclisationo Suivant une variante d'exécution du présent procédé, on condense à chaud de la 5,6.-ctiydro--beïsc3o- cinnoline, soiy'carnme telle sois sous forme d'un dérive id-acylé ou N,NI-diacyl6 , avec un ester daeirie 4tr4I3cl-a. furfurylmaionïcue9 en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, un composé capable de remplacer un atome d'hydrogène mobile par un atome métallique.
Comme agent de condensation tombant sons cette définition: on peut utiliser, par exemple, l'éthylate de sodium, le butylate tertiaire de po tassium, l'amidure de sodium et le phényl-lithium. L'agent de condensation préféré
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esi: l'alaoolai;a d.e sodium. Comme d6-,iv6,s ac'r16s. on peu!; employer, par exemple .La u...aa;y.-.S,C--flrt,,c3lc-1?fnsa(:.p
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oinnol1na et la ii,fi'N>dà.acétyl.-5,6-diiiydro-i>onzo(o)<,inno.- line. Par rapport à la 5,6.d.hydxo-bcnzo( c) Cin.Xlo;l..ne non" acylée, les dérivés acylés possèdent l'avantage de la stabilité.
Etant donné que la 5,6-dihydro-benzo(c)oiniioline se transforme très facilement en benzo(o)oinnoline sous l'action d'agents oxydant s même faibles, tels que par exem-
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ple l'air, il est recom:nandable d'effectuer la réaction entre le oomposé de cinnoline et l'ester d'acide malonique Substitué, en l'absence d'oxygène, par exemple dans une atmosphère d'azote ou d'hydrogène.
Si l'on utilise comme matière de départ la 5,6-
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d3,hydxo-benzo(c)c.nno.ine sous sa forme non-acyléc, il est avantageux, en raison de l'instabilité de ce composé, de préparer fraîchement la matière de départ et de la faire réagir immédiatement, dans le même réacteur, avec le composé
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cédant le radical tétrahydrofurfuryl-mnlonyle.
Ainsi, on peut par exemple hydrogéner de la benzo(c)c.nnolino ? la température ambiante en présence de tét2ahydrofurfuryl.- malono.te diéthylique et de plus d'l mole d' alooolat,e de sodium, dissous dans de l' éthanol, en présence d'un capta- lyseur d'hydrogénation tel que le platine ou le palladium, au moyen d'hydrogène sec, pour obtenir la 5,6-dihydro-
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( )Gi1i1 line que l'on peut condenser directement par chauffage, sans l'isoler au préalable, pour former la liellf- (tétrahydrofurfuryl-"malonyl)-5,6-.dihydro-benso(o) oinnoline.
Il est ainsi possible de transformer directement, de ma-
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nière simple, dans un seul réacteur, la bonzo(c)*Oinnolirie en elp.N'--(t6trahydrofurfuryl-,("alonYl)-5e6-dihydro-ben.-,o- ( o ) c i.nno 1 ine
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Les sels alcalins de J.a ,6..dihyaro-bJ.!.(- oinnoline que l'on peut obtenir de 11::lni'.}:.: p;rtamc; a 3.-.' :..t' de bcmo(Q)ci1molil1e et des totaux alcaiinr, t:t?s.'C:Lc:j ;: 1?; en agitant les composants etc xE;acti.aa2 : la temp6r;:!..u '.'.;
::.11:-' biante, en présence de solvants appropries tolu que, I);r exemple, l'éther, sont également utilisables pou.!. la réaction avec les composés cédant le radical h:t}:.iJl:1 }.::D"', fur.fl1ryl..malonyle '" suivant une autre -craz 2 awt d'exécution du prient procédé, on peut également utiliser de l'acide W:,wlvgf'c... furfuryl-malonique comme composé capable de céder le =<.a- dical té.trahydrofùrfnryl-iroa?onylea On obtient ainsi; r,;:r exemple, f .à, partir de U-acétyl-5, 6-dj,hydro-benzo (c) c:l"[,!J.Ü iH':: et d'acide tetrahydrofurfuxyl-malonique, par cha.ar'v:
:r e-n
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présence d'un agent de condensation acide tel que, par
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exemple le tri chlorure de phosphore ou le chlorure due thionyle, la fIpïl'-{tralldxoi'txïu.xy.--;na.LC)ny? }.>5g âihydxo--bcna (c) oirmolin e Suivant une au-tre variante d'exception- du pré- sent procède, il est en outre possible de transformée la ld, PI' r nlony2, fia.hydxoben4a (c} c.nin:l.:.rtû que l'on l'd'LOt obtenir, par exemple, selon l'une quelconque jj¯ey vj=j,;;jj. d' exécution du procédé 11récédemlilent d6cTites en CO;IijiO(
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de formule 1 puisque, ainsi qu'il est connu, le groupe
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CH2 dans le radical malonyle est facilement al(}oylab1.t, comme dans le cas du malonate diethylique.
az ci.I c:i.Lrr
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peut être effectuée d'après des méthodes connues en
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11cGmê:l!le3, per exemple à l'aide dl csters T.é<1cti..t:;:. .<;. l'alcool tétrahydrofurfurylique avec den acides ni;;.-;.- 1,..
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ques, des acides halogènehydriques ou l'acide sulfurique.
Parmi ces esters réactifs, on citera à titre d'exemples le p-toluène-sulfonate de tétrahydrofurfuryle, le méthane- sulfonate de tétrahydrofurfuryle, le bromure de tétrahydro- furfuryle, le sulfate di-tétrahydrofufufylique, etc. Il est toutefois plus avantageux d'effectuer une alcoylation réductrice dans une atmosphère d'hydrogène, en présence de furfural ou de tétrahydrofurfural, dans de l'acide acé- tique cristallisable ou dans de l'éthanol, en présence de catalyseurs tels que, par exemple, le platine, le palla- dium ou le nickel Raney, et en présence d'agents de con- densation tels que l'acétate de pipéridine ou l'asiate, d'au, monium.
On peut aussi effectuer l'alcoylation réductrice par étapes, en condensant la N,N'-malonyl-5,6-dihydro- benzo(c)oinnoline avec du tétrahydrofurfural pour obtenir un composé de formule:
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et en hydrogénant ensuite la double liaison #C= CH -. Dans oe cas, il convient d'effectuer l'hydrogénation avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.
Enfin, on peut aussi réaliser le procédé suivant la présente invention, en faisant réagir de la 5,6-dihydro- benzo(c)cinnoline avec un composé capable de céder le radical de formule!
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dans lquelle Y désigne un groupe fonctionnel scindable, en présence d'un agent de condensation, pour obtenir un pro- duit intermédiaire de formule:
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et en soumettant ce produit intermédiaire à la cyclisation avec scission de HY. Comme composé capable de céder le radical de formule V, on peut utiliser, par exemple, un chlorure de semi-ester.
Les composés utilisés comme matières de départ pour la mise en oeuvre du procédé selon la présente inven- tion sont connus ou peuvent être préparés d'après des méthodes connues.Les N-aoyl- et N,N'-diacyl-5,6-dihydro- benzo(c)cinnolines qui sont particulièrement utiles comme matières de départ, en raison de leur stabilité, peuvent être obtenues à partir de 5,6-dihyro-benzo(c)cinnoline par traitement de celle-ci avec des agents acylants tels que, par exemple l'anhydride acétique, le cétène, le chlorure de benzoyle ou le chlorure de butyryle.
Dans ce qui suit, la relation entre "partie en poids" et "partie en volume!! est la même que celle qui
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existe entre le gramme etle centimètre cube.Les tempé-
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ratures sont données en deerds centigrades.
La N-.aaé.ty7.w,6-dï.hydrobeno(o)c.rnol.n,e utili- sable comme matière de départ peut être, obtenue comme suit On mélange 2,2 parties en poids de chlorhydrate de 5,6-
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dihydro-benzo(o)ainnol.ne, 3 parties en volume d'anhydride acétique et 9 parties en volume de pyridine, à l'abri de l'humidité, dans une atmosphère d'azote absolument exempt d'oxygène. Sous l'influence d'une faible augmentation de la température due à la réaction exothermique, une solution limpide se forme rapidement. Après quelques minutes, des cristaux commencent à se séparer de la solution.
On laisse reposer le.mélange pendant quelques heures à la température ambiante et ensuite on le verse sur un mélange de 10 parties en volume d'acide chlorhydrique concentre et de 50 parties en poids de glace broyée pour provoquer la séparation d'une huile. On transvase le mélange réactionnel,à l'aide de 50 parties en volume d'éther, dans un entonnoir à sépara-.. tion et on secoue le mélange. On laisse alors couler la couche aqueuse.dans un second entonnoir à séparation dans lequel setrouvent 25 parties en volume d'éther et on secoue de nouveau.
On lave les deux extraits éthérés obte- nus, successivement 2 fois avec chaque fois 25 parties en volume d'acide chlorhydrique 2n, puis avec 25 parties én volume d'eau. Le résidu obtenu' par évaporation des solu tions éthérées séchées, donne, après cristallisation dans
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,un (uélange d'éther a-t d'éther de pétrole, de bensune et . d'éther de pétrole ou de méthanol ot d'eau (5:1), 2 par- ties en poids de l-acé ty,--, -d;,.hydro- ben2o( o) oinnp7. .ne pure, fondant à :1..2-,llor sous, 'orme de cristaux présentant
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une faible coloration jaune.
La N,N'-diacétyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnoline qui est utilisable comme matière de départ peut être obtenue comme suit:
On soumet à l'hydrogénation un mélange de 40 parties en poids de 2,2'-dinitro-diphényle, 950 parties en volume d'éthanol, 30 parties en volume d'eau, 12 parties en poids d'hydroxyde de potassium et 0,2 partie en poids d'oxyde de platine, dans un autoclave à agitateur, à environ 50 atmos- phères de pression d'hydrogène. La réaction étant exothermi- -que, on maintient la température du mélange d'hydrogénation à 20-30 par refroidissement extérieur. Après environ 1 heure, l'absorption d'hydrogène est terminée.
Un agite le mélange réactionnel encore pendant 1 à 2 heures, à environ 30 atmosphè- res de pression d'hydrogène, on réduit alors la pression à la pression atmosphérique et on oxyde la 5,6-dihydro-benzo- (c)cinnoline obtenue avec un bon rendement, en faisant passer @ de l'air, à chaud, dans -le mélange de réaction, pour obtenir la benzo(c)cinnoline. On évapore ensuite l'éthanol et on traite le résidu par 500 parties en volume d'acide chlor- .hydrique 2N.
La benzo(c)cinnoline qui passe en solution sous forme du chlorhydrate est précipitée à l'état cristallin par de l'ammoniaque, après élimination de petites quantités d'impuretés, par filtration. On essore le précipité obtenu,
On dissout le précipité dans 300 parties en volume de méthanol bouillant, on ajoute à la solution 2 parties en poids de ,charbon actif et on filtre le mélange à chaud. Lors du rcfroi- dissement; au moins 20 parties en poids de benzo(c)cinnoline cristallisent sous forme pure.
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Ou hydror;è.:nc lys3 partie en poids de la bonso(c)- cinnolino ainsi obtenue, dans 10 parties en volume d'acide acétique cristallisable et 4 parties en volume d'anhydride acétique, avec 0,005 partie en poids d'oxyde de platine,
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à aU , à la pression atmosphérique. 1'absorpti,o. d'hydrogène reposer est terminée apr4s environ 3/4 d'heure. On laiGse71 c !n61m18e d''hydroGenation pendant la nuit, on le chauffe à 100 0 pendant 1/2 heure et, après refroidissement, on y ajoute 100 parties en volume d'eau. Par extraction au chloroforme, on obtient 2,34 parties en poids d'un résidu huileux.
On ajoute à ce résidu 25 parties en volume de méthanol et on laisse reposer le mélange à -17 . ,On obtient ainsi 0,42 partie en poids de
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iV, t1J' wdiacéty.5, -dihydrobenzo (c) cinnol.ne cristallisée.
La liqueur-mère contient beaucoup de composé monoacétylé que l'on transforme, âpres séchage, en composé diacétylé par chauffage avec 6 parties en volume d'anhydride acétique, pendant 4 heures, à 100 .On le fait recristalliser dans du méthanol et l'obtient sous forme de prismes incolores, fondant, à 169-170 .
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,!!;xe rnp le-2:.
A une solution de 0,92 partie en poids de sodium dans 75 parties en volume d'éthanol absolu, on ajoute 5,1
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parties en poids de tétrahydrofurfuryl-malonate diéthylique et 4,5 parties en poids de i.f-acCtyl--5,6--dihydxo--ban.so(c)w cinnolinoo On élimine 1 ' méthanol dans l'espace de 3 heures,, . par distillation,, en chauffant le mélange dans une atmosphère d'azote absolu, dans un bain d'huile.
On. chauffe ensuite le résidu cristallin jaune-vert, pondant 1 heure,
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à 15.-.rUo, sous un vide de 10-15 mm llj
Après refroidissement du résidu, on le dissout dans 80 parties en volume d'eau et l'on épuise la solution avec 50 parties en volume de chloroforma puis 2 fois avec 25 parties en volume de chloroforme chaque fois. On lave
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l'ensemble des couches ohloroforniques avec 30 parties en volume de soude caustique 1 N.
On agite les couches aqueuses alcalines réunies, avec 1,2 partie en poids de charbon actif et ensuite on filtre le mélange avec addition de terre d'infusoires-. A 'partir du filtrat, on obtient, par acidification à l'acide acétique en refroidissant extérieure- ment à l'eau glacée,' un dépôt huileux jaune-clair. On re prend ce dépôt par du chloroforme, on lave la solution à l'eau et on évapore le chloroforme. Pour sécher le résidu, on ,.le mélange deux fois avec un peu de benzùne que l'on évapore dans le vide. Le résidu cristallise spontanément au repos.
Par recristallisation dans 40 parties en volume d'éthanol, on obtient 5,15 parties en poids de cristaux jaune-pâle, fondant à 1150, qui, comme le montre l'analyse élémentaire,
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9 ÎISSt ent en 1,T -( ttrahydrourfuxyl-:ualonyl )- , 6-.dihydro- benzo(c)oinnoline pureo
Les impuretés brunâtres présentes en quantités -'infimes peuvent être éliminées en filtrant une solution benzénique de la nouvelle substance a travers une colonne d'alumine (d'après Brookmann).
Le nouveau composé se dissout facilement dans l'eau,
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avec.la quantité équivalente de diéthylanino-éthanol, pour former une solution de coloration jaune-citron. Ces colutions aqueuses ne sont que très faiblement alcalines (ph<8).
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On peut obtenir le sel modique du. ri<JUVù i> <3<wpo& sons la forme de cristaux jaune-clair, facilcinenb 501.Ui>L<>iJ dans l'eau, en dissolvant 0, 66B parties en poids da nouveau compose dans 5 parties en volume d'ethanol, en ajotitaiit 4 la solution 1 partie en volume de solution d'dthylate de sodium 2 U et en évaporant le m61u1'1ge sous pression r6ciut te" Lorsqu'on utilise, pour la condensation décrite
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ai-dessus, 5,3 parties en poids de N,N'-diacetyl-5,$- d.Ulydro....bellZ0(o)cinnoline au lieu .de 4,5 parties en poia.j de N-acdtyl-5r6-dihydro-benzo(c)oinnolïne, on obtient, après reoristallisation dans de l'éthanolt 4e65 partieu en poids de 11 , N ' - ( t é%r ah,yàr ofurfuryl-mal o nyi ) -5 , 6- di hµ àr o- bonzc>(o)oï=olinee fondant à 115 0
Exemple 2
On introduit dans un récipient à pression,
muni d'un dispositif d'agitation, 3,60 parties en poids de
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ben20(O)Cà.nnoline, 4,90 parties en poids de t6tralVdrofurfitryl-'malonate dièthylique, 0,018 partie en poids d'oxyde de platine' et une solution (le 0,92 partie en poids de sodium métallique dans 75 parties en volume d'éthanol.
On évacue l'air du récipient, en y faisant le vide; et ensuite on le met immédiatement sous une pression de 17 at- mosphères, avec de l'hydrogène sec. Avec une bonne agitation, l'absorption d'hydrogène est terminée aprùs 1 1/2 heure, à la température ambiante, avec formation de 5,6-dihydro-
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veno(c)cinno1ine. On réduit la pression de 1 'liyd.roiiàne h 5 atmosphères, puis on chauffe le mélange :réactionl101p sans agitation, pendant 2 heures à 130-140 et en cuite pen-
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dant 2 heures à 150-160 . On laisse le mélange réactionnel refroidir-pendant la nuit.
On évapore à sec la solution alcoolique jaune- clair, sous vide partiel, on reprend le résidu cristallin jaune-clair par 100 parties en volume d'eau et on proche de la manière décrite dans l'exemple 1.
On obtient ainsi 3,65 parties en poids de N,N'-
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{ttxahydrofurfuxyl-ma7onyl)5,6"d.hydro benzo(o)ainmc'3:¯.ne pure, fondant à 115 , qui est identique au produit obtenu suivant l'exemple 1.
Exemple 3
On fait bouillir sous reflux et à l'abri d'humi- dité, pendant 4 heures, un mélange de 2,24 parties en
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poids de tI-actyl.-5, 6-d.hyârflbenzo ( c ) oinnol ine , 1 Q 9 partie en poids d'acide tétrahydrofurfuryl-malonique, 10 parties en volume de benzène et 0,9 partie en volume de trichlorure de phosphore, et ensuite on laisse reposer le mélange réactionnel à 20 pendant la nuit. On concentre alors le mélange réactionnel dans le vide et on reprend le'résidu par 50 parties en volume de/soude caustique aqueuse 1 N.
On épuise deux fois la solution alcaline par 25 parties en volume de benzène chaque fois, ensuite on agite la solution avec 0,5 partie en poids de charbon actif et on la filtre.On acidifie le filtrat par de l'acide acétique, en refroidissant extérieurement à l'eau glacée, et ensuite on épuise la solution acide par du chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée à neutralité avec de l'eau, séchée et
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évaporée. llar recrJ.s.ballisatlon iin x±w:idu dans 2, j par Ll \.:3 en volume d'alcool, on obtient de la tl , lT ' - ( 1 G % r;ii y dro ùr- fUI'yl-malonyl )-5 6-dil1ydro-benzo (c) oinnoline inondant à 115 identique au produit obtenu selon l'exemple 1.
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The invention relates to the preparation of 1I1 NI .. (t, étl'uh, yclro; furfuryl-malonyl) -5 f, '6-dihyctro-be nzo-
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(o) cinnoline which had a new compound of formula:
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and from ael to this cDmpos6 with .bases ..
4th npuve4lú eamposé PQ $ sèQ @ des t'rop, .. j, &! T p "4r () -
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interesting logics. It exerts a pronounced analgesic and antiphlogistic action and, therefore, can be used to combat inflammatory diseases, in particular rheumatic diseases.
It is worth noting that the new compound possesses acidic properties and therefore can form salts with bases, such as hydroxides.
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potassium, lithium, barium, trimethylammoniuni, triethylaifimonium and rxyrtbis (i: ximcthylammonium) -hexane dihydroxide. In particular the alkaline salts are, as a general rule, soluble in clear water, without an excess of the corresponding base being necessary.
Aqueous solutions of these salts are only weakly alkaline and are highly suitable for intramuscular or subcutaneous injections. The salts and the free acid can also be administered by mouth; in solid form, for example after processing into pastilles, dragees or satine capsules. Some of the readily water-soluble salts of the new compound are effective solubilizers and can be used for the preparation of relatively concentrated aqueous solutions of sparingly water-soluble remedies.
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for example, .'o.minopyrineo According to the present invention, 10..N, N '- (tetra.llyd1.'o furfuryl-malonyl) -5t6-dihydro-benso (o) oinnolinG and its oels,
are prepared by a process which comprises reacting a compound of the general formula
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in which R1 and R2 represent hydrogen, an alkali metal or an aoyl radical, with compounds capable of replacing, directly or in stages, the two radicals R1 and R2 by the divalent radical:
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and, where appropriate, to transform the
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\ N, lY '-. (Ttxahydrouruxy3.-maltny2 -5, 6-dihydro-benzo (o) crxi.oline obtained, in one of its salts with a base.
The word "directly" refers to those syntheses in which a compound of formula II is reacted with a compound yielding the radical of formula III, in a single phase, to directly form a compound of formula I.
The expression "by stages" relates to those of the syntheses in which one prepares first, by reaction of a compound of formula II with a compound yielding the radi-
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cal malonyl -OC-C02-COw, ia, N '-. rnr.onyl-.5, 6-dihydxo. benzo (o) cïnno.ïre and the tetrahydrofurfuryl radical is introduced into this intermediate product to obtain the compound of formula I, or in which it is prepared, by
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reaction of a compound of formula 11 #c; 11.t (;) ". ± 10,:" ", the radical of allori <ni'Lo:
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in which Y denotes a scinndalbe functional group, an intermediate product of formula:
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in which R1 and Y have the meaning, already. defined
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and this intimate product is subjected to oyclisationo According to an alternative embodiment of the present process, 5,6.-ctiydro-beïsc3o-cinnoline is hot-condensed, itself as such in the form of an id-acyl or N derivative, NI-diacyl6, with a daeirie 4tr4I3cl-a ester. furfurylmaionïcue9 in the presence of a condensing agent such as, for example, a compound capable of replacing a mobile hydrogen atom with a metal atom.
As the condensing agent falling under this definition: it is possible to use, for example, sodium ethoxide, tertiary butoxide of potassium, sodium amide and phenyllithium. The preferred condensing agent
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esi: alaoolai; a d.e sodium. Like d6-, iv6, s ac'r16s. we can!; use, for example .La u ... aa; y .-. S, C - flrt ,, c3lc-1? fnsa (:. p
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oinnolna and ii, fi'N> dà.acetyl.-5,6-diiiydro-i> onzo (o) <, inno-line. Compared to the non-acylated 5,6.d.hydxo-bcnzo (c) Cin.Xlo; l..ne, the acylated derivatives have the advantage of stability.
Since 5,6-dihydro-benzo (c) oiniioline is very easily transformed into benzo (o) oinnoline under the action of even weak oxidizing agents, such as for example
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In air, it is recommended to carry out the reaction between the cinnoline compound and the substituted malonic acid ester, in the absence of oxygen, for example in a nitrogen or hydrogen atmosphere .
If the 5,6-
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d3, hydxo-benzo (c) c.nno.ine in its non-acylec form, it is advantageous, because of the instability of this compound, to prepare the starting material freshly and to react it immediately, in the same reactor, with the compound
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yielding the tetrahydrofurfuryl-mnlonyl radical.
So, for example, one can hydrogenate benzo (c) c.nnolino? room temperature in the presence of tet2ahydrofurfuryl-diethyl malono.te and more than 1 mole of sodium alooolate, dissolved in ethanol, in the presence of a hydrogenation scavenger such as platinum or palladium, using dry hydrogen, to obtain 5,6-dihydro-
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() Gi1i1 line which can be condensed directly by heating, without isolating it beforehand, to form liellf- (tetrahydrofurfuryl- "malonyl) -5,6-.dihydro-benso (o) oinnoline.
It is thus possible to transform directly, from my
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niere simple, in a single reactor, the bonzo (c) * Oinnolirie en elp.N '- (t6trahydrofurfuryl -, ("alonYl) -5e6-dihydro-ben .-, o- (o) c i.nno 1 ine
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The alkaline salts of Ja, 6..dihyaro-bJ.!. (- oinnoline which can be obtained from 11 :: lni '.}:.: P; rtamc; a 3.-.': .. t ' of bcmo (Q) ci1molil1e and totals alcaiinr, t: t? s.'C: Lc: j;: 1 ?; stirring the components etc xE; acti.aa2: temp6r;:! .. u '.' .;
::. 11: - 'biante, in the presence of suitable solvents tolu que, I); r example, ether, are also usable for.!. the reaction with the compounds yielding the radical h: t} :. iJl: 1}. :: D "', fur.fl1ryl..malonyle'" following another -craz 2 awt of execution of the prient process, one can also using W:, wlvgf'c ... furfuryl-malonic acid as compound capable of yielding = <. a- dical té.trahydrofurfnryl-iroa? onylea This is obtained; r,;: r example, f .à, from U-acetyl-5, 6-dj, hydro-benzo (c) c: l "[,! J.Ü iH ':: and tetrahydrofurfuxyl-malonic acid , by cha.ar'v:
: r e-n
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presence of an acidic condensing agent such as, for
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example phosphorus tri chloride or thionyl chloride, fIpïl '- {tralldxoi'txïu.xy .--; na.LC) ny? }.> 5g âihydxo - bcna (c) oirmolin e According to another exception- variant of the present proceeds, it is further possible to transform the ld, PI 'r nlony2, fia.hydxoben4a (c} c.nin: l.:. rtû which one the lOt obtain, for example, according to any one jj¯ey vj = j, ;; jj. of execution of the method 11recédemlilent described in CO; IijiO (
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of formula 1 since, as is known, the group
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CH2 in the malonyl radical is readily al (} oylab1.t, as in the case of diethyl malonate.
az ci.I c: i.Lrr
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can be carried out according to methods known in
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11cGmê: l! Le3, for example using dl csters T.é <1cti..t:;:. . <;. tetrahydrofurfuryl alcohol with ni acids ;; .-; .- 1, ..
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c, hydrhalogen acids or sulfuric acid.
Among these reactive esters, there will be mentioned by way of example tetrahydrofurfuryl p-toluenesulphonate, tetrahydrofurfuryl methanesulphonate, tetrahydrofurfuryl bromide, di-tetrahydrofufufyl sulphate, etc. However, it is more advantageous to carry out a reductive alkylation in a hydrogen atmosphere, in the presence of furfural or tetrahydrofurfural, in crystallizable acetic acid or in ethanol, in the presence of catalysts such as, for example, example, platinum, palladium or Raney nickel, and in the presence of condensing agents such as piperidine acetate or asiate, au, monium.
Reductive alkylation can also be carried out in stages, by condensing N, N'-malonyl-5,6-dihydro-benzo (c) oinnoline with tetrahydrofurfural to obtain a compound of formula:
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and then hydrogenating the # C = CH - double bond. In this case, the hydrogenation should be carried out with hydrogen, in the presence of a hydrogenation catalyst.
Finally, the process according to the present invention can also be carried out, by reacting 5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline with a compound capable of yielding the radical of formula!
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in which Y denotes a functional group which can be cleaved, in the presence of a condensing agent, to obtain an intermediate product of the formula:
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and subjecting this intermediate to cyclization with scission of HY. As the compound capable of yielding the radical of formula V, there can be used, for example, a half-ester chloride.
The compounds used as starting materials for carrying out the process according to the present invention are known or can be prepared according to known methods. N-aoyl- and N, N'-diacyl-5,6- dihydro-benzo (c) cinnolines which are particularly useful as starting materials, due to their stability, can be obtained from 5,6-dihyro-benzo (c) cinnoline by treating it with acylating agents such as, for example, acetic anhydride, ketene, benzoyl chloride or butyryl chloride.
In the following, the relation between "part by weight" and "part by volume !! is the same as that which
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exists between the gram and the cubic centimeter.
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erasures are given in centigrade deerds.
The N-.aaé.ty7.w, 6-dï.hydrobeno (o) c.rnol.n, e which can be used as a starting material can be obtained as follows: 2.2 parts by weight of 5 hydrochloride are mixed. , 6-
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dihydro-benzo (o) ainnol.ne, 3 parts by volume of acetic anhydride and 9 parts by volume of pyridine, protected from humidity, in a nitrogen atmosphere absolutely free of oxygen. Under the influence of a small increase in temperature due to the exothermic reaction, a clear solution is quickly formed. After a few minutes, crystals begin to separate from the solution.
The mixture was allowed to stand for a few hours at room temperature and then poured onto a mixture of 10 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 50 parts by weight of crushed ice to cause separation of an oil. The reaction mixture is transferred with 50 parts by volume of ether to a separatory funnel and the mixture is shaken. The aqueous layer is then allowed to flow into a second separating funnel in which 25 parts by volume of ether are found and shaken again.
The two ethereal extracts obtained are washed successively twice with 25 parts by volume of 2n hydrochloric acid each time, then with 25 parts by volume of water. The residue obtained by evaporation of the dried ethereal solutions gives, after crystallization from
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, a (a mixture of ether a-t petroleum ether, bensune and. petroleum ether or methanol ot water (5: 1), 2 parts by weight of l-acety, -, -d;,. hydro- ben2o (o) oinnp7. .ne pure, melting at: 1..2-, llor under, 'elm crystals exhibiting
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faint yellow coloration.
N, N'-diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline which can be used as a starting material can be obtained as follows:
A mixture of 40 parts by weight of 2,2'-dinitro-diphenyl, 950 parts by volume of ethanol, 30 parts by volume of water, 12 parts by weight of potassium hydroxide and 0 is subjected to the hydrogenation. 2 parts by weight of platinum oxide in a stirred autoclave at about 50 atmospheres of hydrogen pressure. As the reaction is exothermic, the temperature of the hydrogenation mixture is maintained at 20-30 by external cooling. After about 1 hour, the absorption of hydrogen is complete.
Stir the reaction mixture for a further 1 to 2 hours at about 30 atmospheres of hydrogen pressure, the pressure is then reduced to atmospheric pressure and the resulting 5,6-dihydro-benzo- (c) cinnoline is oxidized. in good yield, passing hot air through the reaction mixture to obtain benzo (c) cinnoline. The ethanol is then evaporated off and the residue is treated with 500 parts by volume of 2N hydrochloric acid.
The benzo (c) cinnoline which goes into solution in the form of the hydrochloride is precipitated in the crystalline state by ammonia, after elimination of small quantities of impurities, by filtration. The precipitate obtained is filtered off,
The precipitate is dissolved in 300 parts by volume of boiling methanol, 2 parts by weight of activated carbon are added to the solution and the mixture is filtered while hot. When cooling; at least 20 parts by weight of benzo (c) cinnoline crystallize in pure form.
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Or hydror; è .: nc lys3 part by weight of the bonso (c) - cinnolino thus obtained, in 10 parts by volume of crystallizable acetic acid and 4 parts by volume of acetic anhydride, with 0.005 part by weight of oxide platinum,
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at aU, at atmospheric pressure. 1'absorpti, o. of hydrogen to stand is completed after about 3/4 of an hour. One leaves 71 c! N61m18e of hydroGenation overnight, it is heated at 100 0 for 1/2 hour and, after cooling, 100 parts by volume of water are added thereto. By extraction with chloroform, 2.34 parts by weight of an oily residue are obtained.
To this residue was added 25 parts by volume of methanol and the mixture was allowed to stand at -17. , This gives 0.42 part by weight of
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iV, t1J 'wdiacéty.5, -dihydrobenzo (c) cinnol.ne crystallized.
The mother liquor contains a lot of monoacetyl compound which is converted, after drying, into the diacetyl compound by heating with 6 parts by volume of acetic anhydride for 4 hours at 100. It is recrystallized from methanol and obtains in the form of colorless prisms, melting, at 169-170.
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, !!; xe rnp le-2 :.
To a solution of 0.92 part by weight of sodium in 75 parts by volume of absolute ethanol, 5.1
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parts by weight of diethyl tetrahydrofurfuryl malonate and 4.5 parts by weight of if-acCtyl - 5,6 - dihydxo - ban.so (c) w cinnolinoo The methanol is removed in the space of 3 hours, ,. by distillation, heating the mixture in an atmosphere of absolute nitrogen in an oil bath.
We. then heat the yellow-green crystalline residue, laying 1 hour,
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at 15 .-. rUo, under a vacuum of 10-15 mm llj
After cooling the residue, it is dissolved in 80 parts by volume of water and the solution is exhausted with 50 parts by volume of chloroforma and then twice with 25 parts by volume of chloroform each time. We wash
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all the ohlorofornic layers with 30 parts by volume of 1N caustic soda.
The combined alkaline aqueous layers are stirred with 1.2 parts by weight of activated carbon and then the mixture is filtered with the addition of diatomaceous earth. A light yellow oily deposit is obtained from the filtrate on acidification with acetic acid while cooling externally with ice water. This deposit is taken up with chloroform, the solution is washed with water and the chloroform is evaporated off. To dry the residue, it is mixed twice with a little benzine which is evaporated in vacuo. The residue crystallizes spontaneously on standing.
By recrystallization from 40 parts by volume of ethanol, 5.15 parts by weight of pale yellow crystals are obtained, melting at 1150, which, as shown by elemental analysis,
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9 ISST ent in 1, T - (ttrahydrourfuxyl-: ualonyl) -, 6-.dihydro- benzo (c) oinnoline pureo
Brownish impurities present in minute amounts can be removed by filtering a benzene solution of the new substance through an alumina column (after Brookmann).
The new compound dissolves easily in water,
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with the equivalent amount of diethylaninoethanol, to form a lemon-yellow coloring solution. These aqueous colutions are only very weakly alkaline (ph <8).
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Moderate salt can be obtained from. ri <JUVù i> <3 <wpo & its the form of light yellow crystals, facilcinenb 501.Ui> L <> iJ in water, dissolving 0.66B parts by weight of new compound in 5 parts by volume of ethanol, adding to the solution 1 part by volume of 2 U sodium ethoxide solution and evaporating the mixture under reduced pressure. "When used, for the condensation described
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above, 5.3 parts by weight of N, N'-diacetyl-5, $ - d.Ulydro .... bellZ0 (o) cinnoline instead of 4.5 parts by weight of N-acdtyl -5r6-dihydro-benzo (c) oinnolïne, after reoristallization in ethanolt 4e65 partieu by weight of 11, N '- (té% r ah, yàr ofurfuryl-mal o nyi) -5, 6- di hµ àr o- bonzc> (o) oï = olinee melting at 115 0
Example 2
Introduced into a pressure vessel,
fitted with a stirring device, 3.60 parts by weight of
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ben20 (O) Cànnoline, 4.90 parts by weight of t6tralVdrofurfitryl-diethylmalonate, 0.018 parts by weight of platinum oxide 'and a solution (the 0.92 parts by weight of metallic sodium in 75 parts by volume ethanol.
The air is evacuated from the container by creating a vacuum therein; and then immediately put under a pressure of 17 atmospheres with dry hydrogen. With good stirring, the absorption of hydrogen is terminated after 1 1/2 hours at room temperature with formation of 5,6-dihydro-.
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veno (c) cinno1ine. The pressure of the hydrochloride is reduced to 5 atmospheres, then the mixture is heated: reaction 1101p without stirring, for 2 hours at 130-140 and undercooking.
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for 2 hours at 150-160. The reaction mixture is allowed to cool overnight.
The light yellow alcoholic solution is evaporated to dryness under partial vacuum, the light yellow crystalline residue is taken up in 100 parts by volume of water and the mixture is obtained as described in Example 1.
This gives 3.65 parts by weight of N, N'-
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{ttxahydrofurfuxyl-ma7onyl) 5.6 "d.hydro benzo (o) ainmc'3: ¯.ne pure, melting at 115, which is identical to the product obtained according to Example 1.
Example 3
A mixture of 2.24 parts is boiled under reflux and protected from moisture for 4 hours.
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weight of tI-actyl.-5, 6-d.hyârflbenzo (c) oinnol ine, 1 Q 9 part by weight of tetrahydrofurfuryl-malonic acid, 10 parts by volume of benzene and 0.9 part by volume of phosphorus trichloride , and then the reaction mixture is allowed to stand at 20 overnight. The reaction mixture is then concentrated in vacuo and the residue is taken up in 50 parts by volume of 1N aqueous caustic soda.
The alkaline solution is exhausted twice with 25 parts by volume of benzene each time, then the solution is stirred with 0.5 part by weight of activated carbon and filtered. The filtrate is acidified with acetic acid, while cooling externally with ice water, and then the acid solution is exhausted with methylene chloride. The methylene chloride layer is separated, washed neutral with water, dried and
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evaporated. llar recrJ.s.ballisatlon iin x ± w: idu in 2, j by Ll \ .: 3 by volume of alcohol, we get tl, lT '- (1 G% r; ii y dro ùr- fUI' yl-malonyl) -5 6-dil1ydro-benzo (c) oinnoline flooding at 115 identical to the product obtained according to Example 1.