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Procédé de préparation du ss-picolylamide de l'acide nicotinique.
Parmi les amides de l'acide nicotinique dérivés d'amines primaires, préparés jusqu'à ce jour, ne se trouvent que peu de produits possédant des propriétés pharmacologiques marquées.
C'est un. fait connu que quelques monoalcoyl- ou monoaralcoylamides de l'acide nicotinique exercent une action spasmolytique. Cet effet est parfois accompagné d'une légère baisse de la tension sanguine, d'origine centrale.
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Il n'y a que peu de dérivés acylés de la 4-picolyl- amine qui aient été décrits ; tous cas, aucun dérivé acylé de cette amine connu ne présente un intérêt pharmacologique quelconque.
Il est donc surprenant de trouver dans le -picolyl- amide de l'acide nicotinique, représenté par la formule suivante
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un composé capable d'abaisser fortement et de manière prolongée la tension sanguine, tout en ne présentant qu'une faible toxicité. Cette diminution de la pression sanguine est un effet périphérique et ne peut être comparée à l'action d'origine centrale, plutôt faible et irrégulière, opérée par d'autres monoalcoylet monoaralcoylamides de l'acide nicotinique sur la circulation.
Cette propriété d'abaisser la tension sanguine est caractéristique au -picolylamide de l'acide nicotinique. Il n'est d'ailleurs point d'action d'un autre caractère qui lui soit parallèle.
La préparation du -picolylamide de l'acide nicotinique s'effectue selon les procédés habituels utilisés pour la préparation d'amides, telle que, par exemple, la réaction de la sspicolylamine, ou de ses sels, avec le chlorure, l'anhydride, l'amide ou les esters de l'acide nicotinique.
Les cristaux incolores du ss-picolylamide de l'acide nicotinique (fondant à 108 C) sont aisément solubles dans l'eau, l'alcool et le chloroforme. Le benzène les dissout facilement à chaud, difficilement à froid. Dans l'éther de pétrole le composé est difficilement soluble.
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Le ss-picolylamide de l'acide nicotinique sera utilisé comme médicament.
Exemple 1.
20,9 parties en poids de ss-picolylamine sont dissoutes dans 50 parties en volume d'éther anhydre .En refroidissant avec de la glace, on ajoute une solution de 14,1 parties en poids de chlorure d'acide nicotinique et de 100 parties en volume d'éther anhydre. On chauffe pendant 1 heure avec reflux ; ensuite, on refroidit, on décante l'éther, le résidu est repris avec un peu d'eau et est décoloré au moyen de charbon animal. La solution est saturée avec du carbonate de potassium et extraite avec du chloroforme. Cet extrait chloroformique est séché sur du carbonate de potassium et le solvant est éliminé dans le vide partiel. Le résidu huileux se solidifie en masse cristalline dans l'exsiccateur, sur de l'acide sulfurique.
Pour la purification, on reprend dans du chloroforme, on ajoute de l'éther de pétrole jusqu'à ce que la solution devienne trouble, et on contamine ; les cristaux incolores de ss-picolylamide de l'acide nicotinique formés fondent à 108 C. Le rendement est 75% de la théorie.
Exemple 2.
54 parties en poids de dihydrochlorure de ss-picolylamine et 44 parties en poids de chlorure d'acide nicotinique sont chauffées, en récipient ouvert, pendant 2 heures et demie, à 170 - 180 C, en absence d'humidité. Apres avoir refroidi à la température ambiante, on dissout la masse de cristaux dans juste la quantité d'eau nécessaire, on sature avec du carbonate de potassium et on extrait au chloroforme jusqu'à épuisement. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés avec du carbonate de potassium et,
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ensuite, le solvant est éliminé dans le vide partiel.
On dissout le résidu cristallisé dans 100 parties en volume de chlo- roforme, on décolore au moyen de charbon animal et on ajoute de l'éther de pétrole ayant un point d'ébullition peu élevé, jusqu'à ce que le trouble ne disparaisse plus; il se forme des cristaux de ss-picolylamide de l'acide nicotinique.'Le rendement est 80 % de la théorie.
Exemple 3.
32,4 parties en poids de ss-picolylamine et 36,6 parties en poids d'amide d'acide nicotinique sont chauffées, en introduisant de l'azote, à 1800 C et maintenues pendant 29 heures à cette température. Ensuite la -picolylamine n'ayant pas réagi est éliminée dans le vide de la pompe hydraulique. On reprend le résidu dans 100 parties en volume d'eau, on sature avec du carbonate de potassium et on extrait la solution avec du chloroforme. Après avoir séché les extraits de chloroforme avec du carbonate de potassium, le solvant est éliminé dans le vide partiel. On mélange le résidu cristallisé, à froid, avec 60 parties en volume de chloroforme et on filtre; un résidu de 10,5 parties en poids d'amide d'acide nicotinique restenon dissous.
On concentre la solution chloroformique jaune jusqu'à 40 parties en volume, on ajoute de l'éther de pétrole jusqu'à ce que le trouble ne disparaisse plus et on contamine. Le 1/- picolylamide de l'acide nicotinique formé à basse température est recristallisé dans du benzène, avec avantage en présence de charbon animal. Le rendement est 49 % de la théorie.
Exemple 4.
54 parties en poids de ss-picolylamine et 68 parties en poids du méthylester de l'acide nicotinique sont chauffées, en introduisant de l'azote, pendant 10 heures dans un bain d' huile maintenu à 160 C. Après le refroidissement, on isole le -picolylamide de l'acide nicotinique comme il est décrit dans l'exemple 1. L'huile résiduelle obtenue par évaporation de l'extrait chloroformique est distillée dans le vide poussé ;
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lafraction, bouillant à 160 C sous une pression de 0,1 mm, est dissoute dans du benzène, décolorée au moyen de charbon animal, puis contaminée. Les cristaux de ss-picolylamide de l'acide nicotinique formés sont aisément solubles, tant dans l'eau que dans l'alcool et le chloroforme. Le rendement est 33,8 % de la théorie.
Revendications.
1. Procédé de préparation du ss-picolylamide de l'acide nicotinique, caractérisé par le.fait que l'on fait réagir la ss-picolylamine ou un sel de celle-ci, avec les dérivés fonctionnels de l'acide nicotinique.
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A process for the preparation of nicotinic acid ss-picolylamide.
Among the amides of nicotinic acid derived from primary amines, prepared to date, there are only a few products having marked pharmacological properties.
It's a. known fact that some monoalkyl- or monoaralkylamides of nicotinic acid exert a spasmolytic action. This effect is sometimes accompanied by a slight drop in blood pressure, of central origin.
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There are only a few acylated derivatives of 4-picolylamine which have been described; in any case, no acylated derivative of this known amine is of any pharmacological interest.
It is therefore surprising to find in -picolyl- amide nicotinic acid, represented by the following formula
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a compound capable of greatly and prolonged lowering of blood pressure, while exhibiting only low toxicity. This decrease in blood pressure is a peripheral effect and cannot be compared to the action of central origin, rather weak and irregular, operated by other monoalkyl and monoaralkylamides of nicotinic acid on the circulation.
This property of lowering blood pressure is characteristic of nicotinic acid -picolylamide. Besides, there is no action of another character which is parallel to it.
The preparation of nicotinic acid -picolylamide is carried out according to the usual methods used for the preparation of amides, such as, for example, the reaction of sspicolylamine, or of its salts, with the chloride, the anhydride, nicotinic acid amide or esters.
The colorless crystals of nicotinic acid ss-picolylamide (melting at 108 ° C) are readily soluble in water, alcohol and chloroform. Benzene dissolves them easily in hot, difficult in cold. In petroleum ether the compound is hardly soluble.
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Nicotinic acid ss-picolylamide will be used as a medicine.
Example 1.
20.9 parts by weight of ss-picolylamine are dissolved in 50 parts by volume of anhydrous ether. While cooling with ice, a solution of 14.1 parts by weight of nicotinic acid chloride and 100 parts is added. by volume of anhydrous ether. Heated for 1 hour with reflux; then cooled, the ether decanted, the residue is taken up in a little water and is decolorized with animal charcoal. The solution is saturated with potassium carbonate and extracted with chloroform. This chloroform extract is dried over potassium carbonate and the solvent is removed in partial vacuum. The oily residue solidifies to a crystalline mass in the desiccator, over sulfuric acid.
For purification, take up in chloroform, add petroleum ether until the solution becomes cloudy, and contaminate; the colorless crystals of nicotinic acid ss-picolylamide formed melt at 108 ° C. The yield is 75% of theory.
Example 2.
54 parts by weight of ss-picolylamine dihydrochloride and 44 parts by weight of nicotinic acid chloride are heated, in an open container, for 2 and a half hours, at 170-180 C, in the absence of humidity. After cooling to room temperature, the mass of crystals is dissolved in just the amount of water required, saturated with potassium carbonate and extracted with chloroform until exhaustion. The combined chloroform extracts are dried with potassium carbonate and,
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then the solvent is removed in partial vacuum.
The crystallized residue is dissolved in 100 parts by volume of chloroform, decolorized with animal charcoal and petroleum ether having a low boiling point is added until the cloudiness no longer disappears. ; nicotinic acid ss-picolylamide crystals form. The yield is 80% of theory.
Example 3.
32.4 parts by weight of ss-picolylamine and 36.6 parts by weight of nicotinic acid amide are heated, while introducing nitrogen, at 1800 ° C. and maintained for 29 hours at this temperature. Then unreacted -picolylamine is removed in the vacuum of the hydraulic pump. The residue is taken up in 100 parts by volume of water, saturated with potassium carbonate and the solution is extracted with chloroform. After drying the chloroform extracts with potassium carbonate, the solvent is removed in partial vacuum. The crystalline residue is mixed, in the cold, with 60 parts by volume of chloroform and filtered; a residue of 10.5 parts by weight of nicotinic acid amide remains un-dissolved.
Concentrate the yellow chloroform solution to 40 parts by volume, add petroleum ether until cloudiness no longer disappears and contaminate. The nicotinic acid 1 / - picolylamide formed at low temperature is recrystallized from benzene, with advantage in the presence of animal charcoal. The yield is 49% of theory.
Example 4.
54 parts by weight of ss-picolylamine and 68 parts by weight of the methyl ester of nicotinic acid are heated, by introducing nitrogen, for 10 hours in an oil bath maintained at 160 C. After cooling, the mixture is isolated. nicotinic acid -picolylamide as described in Example 1. The residual oil obtained by evaporation of the chloroform extract is distilled in a high vacuum;
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the fraction, boiling at 160 ° C. under a pressure of 0.1 mm, is dissolved in benzene, decolorized with animal charcoal, then contaminated. The nicotinic acid ss-picolylamide crystals formed are readily soluble both in water and in alcohol and chloroform. The yield is 33.8% of theory.
Claims.
1. Process for preparing ss-picolylamide of nicotinic acid, characterized in le.fait that one reacts ss-picolylamine or a salt thereof, with the functional derivatives of nicotinic acid.