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La présente invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, des dérivés acylés de la 5,6-dihydro-benzo- #@cinnoline et de ses produits (le; substitution. Elle concerne éga- lement un procédé de préparation de ces composés.
La demanderesse a trouvéque l'on peut obtenir
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des N,n'-malonyl-dinydro-benzoL±7cinnolineet leurs formes
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tautomères, qui répondent à la formule 1 du dessin annexé, dans laquelle
R désigne un atome d'hydrogène ou un reste organique et
R1 et R2désignent un atome d'hydrogène ou des groupes alcoyliques de poids moléculaire peu élevé ou encore des atome d'halo- gène, lorqu'on procède comme suit : fait réagir, de préférence...' en présence d'un agent de condensation ou d'un agent réactif fixant les acides un dérivé fonctionnel/d'un acide malonique répon-
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dant à la formule 2 avec une 5,6-dihydro-benao/c%cinnoline répon- dant à la formule 3 ou avec un de ses dérivés acylés sur.l'azote ou un de ses composés métalliques.
R, R1 et R2 ont dans les formules précédentes et dans toutes celles qui suivront les significations indiquées ci-dessus.
L'un des modes d'exécution du procédé ci-dessus consiste à condenser, de préférence en présence d'un agent de condensation alcalin, un diester d'un acide malonique répondant à la formule 4 dans laquelle X désigne le reste d'un composé hydroxylique, en par- ticulier un reste alcoylique de poids moléculaire peu élevé, avec une dihydrobenzocinnoline répondant à la formule 3 ou avec un de ses dérivés acylés sur l'azote dont le reste acyle se dissocie faci- lement ou bien à condenser, de préférence en présence d'un agent fixant les acides,un dérivé d'acide malonique répondant à la formule 5 dans laquelle Y désigne un reste acyloxylique ou un atome de chlore ou de brome, avec une dihydrobenzocinnoline répondant à la formule 3 ou un de ses composés métalliques.
Comme agents de condensation alcalin pour le premier mode de préparation on peut utiliser des métaux alcalins ou leurs composés, tels que les alcoolates, les amides ou les hydrures.
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la condensation se fait de préférence en présence de solvants orga- niques, tels que l'éthanol, le butanol, le benzène, le toluène, le xylène, etc, et à température élevée, de préférence entre 60 et 160 , l'alcool qui se forme au cours de la réaction peut être éven- tuellement éliminé par distillation au fur et à mesure de sa forma- tion.
Comme agents fixant les acides utilisés dans le second mode de préparation les bases organiques tertiaires sont particu- lièrement appropriées,par exemple la pyridine ou la diméthylaniline, la triéthylamine et la tributylamine. La réaction peut avoir lieu en absence: ou en présencede solvants organiques, tels que l'éther diéthylique ou diisoproplique ou le chloroforme. Dans ce cas, la cyclisation se fait déja à température basse, et le mieux dans les environs de 0 .
Comme composés métalliques des dihydrobenzcein- nolines entrent en particulier en considération celles qui portent sur deux atomes d'azote un atome de sodium, de potassium ou de lithium, ou encore des composés N,NI-bis-bromomagnésiques, Cornue dérivés fonctionnels susceptibles de réagir des acides maloniques répondant à la formule 2 on peut encore utiliser
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des :4;
'=¯0 éltLl'eS de monoesters d'acides maloniques, ou des anhy- drides de monoesters d'acides maloniques répondant à la formée 6 dans laquelle X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, et les faire réagir dans une première étape- selon le second mode de préparation, à froid, en présence d'un agent fixant les acides
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avec une dihydrobenzocinnoline répondant à la formule 3 pour ob- tenir des 1:
-( a-c9.l"bàcoxyacyl) -dihydrobenzocinnolines répondant à la formule 7 et les transformer dans une seconde étape selon le
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premier mode d'exécution en composés finals répondant à la formule 1, par l'action à chaud d'un agent de condensation alcalin,
On connait un grand nombre de diesters des acides maloniques substitués répondant à la formule 4 et on peut en préparer beau- coup d'autres selon les méthodes connues.
Comme produits de dé- part entrent par exemple en considération les esters diéthyliques et diméthyliques de l'acide malonique et des acides maloniques sub- stitués suivants: les acides méthyl-malonique, éthyl-malonique, n- propyl-malonique, isopropyl-malonique, n-butyl-malonique, isobutyl- malonique, sec.-butyl-malonique, tert.-butyl-malonique, n-amyl-malo- nique, isoamyl-malonique, n-héxyl-malonique n-heptyl-malonique,
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n-octyl-malonique /-éthyl-héxyl7-malonique, décyl-malonique, do- décyl-maloniquecétyl-malonique,octadécylmalonique, allyl-malonique, crotyl-malonique, méthallyl-malonique octadécényl-malonique, métho- xyéthyl-malonique, éthoxyéthyl-alonique, n-butoxyéthyl-malonique, méthylmercaptoéthyl-malonique, isopropyl-mercaptoéthyl-malonique,
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ß-méthylmercapto-propy!7-malonique;
diméthylaminoéthyl-malonique, diéthylamino-éthyl-malonique, cyclopentyl-malonique, cyclohéxyl- malonique, cycloheptylmalonique , cyclohéxényl-malonique, /2,5-
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endomé thylène- -cyclohéxényl7-malonique , /2,5-endométhyléne- 3¯cYClohéxényl-méthY!7-malOniqUe, benzyl-malonique, p-chloro- benzyl-malonicue, m,p-dichloro-benzyl-malonique, p-bromo-benzyl- malonique, p-méthoxy-benzyl-malonique,/-phényl-éthyl7-malonique, .#-phényl-propy!ï-maloniue, cinnamyl-malonique, phénoxyéthyl- malonique, phénylm-ercaptoéthyl-malonique,/-y-Éilényimercapto- propyl7-malonique , pYén-1-maloniçue, p-chlorophényl-malonique, m,p-diméth'%,r l-phé.nyl-malor,Lique, p-méthoxy-phényl-malonique, furyl-(2)- maloniqu- , furfuryl-malonique, tétrahydrofurfuryl-malonique, lr- té trahydropyrany 'Loxy-buty!7-ma-1-onique, /7,
y-éthylbnedioxyb-uty!7- malonique,
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thiényl- (2)-malonique, thényl-malonique, pyridyl-(2)-malonique;
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pyridyl-(4)-malonique, a-picolylmalonique, y-picolyl-malonique, /--pyridyl-(4)-éthyl-malonique, pyrrolidino-éthyl-malonique, pipéridino-éthyl-malonique, /-indolyl-(3)-méthyl%-malonique, ¯1- méthyl-indolyl-(3)-méthylmalonique, / quinolyl-(2)-mtthyl-malo- nique, /¯quinolyl-(4)-méthyl7¯nialonique, morpholinoéthyl-malonique, /4-méthyl-piperazinoéthyl7-malonique, /ß-pyridyl-(2)-mercapto-propyl malonique et /ß-benzthiazolyl--(2) mercapto-propyl7-maloniqueo Comme dihydro-benzo/c7cinnolines répondant à la for- mule 5 entrent par exemple en considération :
la 5,6-dihydro-benzo- /cinnoline, la l,10-diméthyl-5,6-dihydro-benzo/c7cinnoline, la 2,9- diméthyl-5,6-dihydro-benzo/c7cinnoline et la 3,8-diméthyl-5,6-di- hyâro-benzo/c"7cinnoline. On peut les obtenir par exemple par réduc- tion des 2,2'-dinitro-diphényles correspondant à l'aide de sulfure de sodium selon Ullmann et Dieterle, B, 37, 24 (1904) et réduction
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des benzo,ô7cinnoline 5-oxydes obtenus à l'aide de poudre de zinc en solution alcaline selon Duval, Bl.(4),7,487. Les 2,2'-dinitro- diphényles peuvent être préparés par exemple selon Niementowski, B.34,3327 (1901) à partir de chlorure de 2-nitro-benzène diazonium à l'aide de cuivre fraichement précipité.
Etant donné que les 5,6- dihydro-benzo/c7cinnolines s'oxydent rapidement à l'air en benzo- - @#cinnolines correspondantes, on a avantage à les ajouter au mé- lange réactionnel sous la forme de leur- chlorhydrate, à libérer les bases par un excès d'agent de condensation alcalin et à con- duire la condensation en atmosphère d'azote.
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D'autres dihydrobenzocinnolinessubstituées qui entrent en ligne ie compte comme produits de départ sont obtenues par ré- duction dus benzecinnolz:¯e-¯4-oxvrdes substitués correpondants décrits par Calderbank et Le Fèvre (J.Chem.Soc.1951,649) et sont la 3,8- ;:ichlaro-5,-di'¯.yârc-benzo/c%cinncline et la 3-bromo-5,6-dihydro- oeïi2o/c7cinnoline. -Les composés If,w'-b1s-alCa11.L2étcc111cL1eS des 5,6¯àihydrc-benzo/c7cinnolines sont obtenus à partir des benzo/F7, cinnclines correspondantes par addition de métaux alcalins, par exemple en solution éthérée, selon Wittig et Stichnoth, B, 58, 933 (1935).
Tandis que selon le procédé décrit précédemment et ses modes d'éxecution, on obtient lors de la condensation des composés qui contiennent déjà le reste R, on peut également introduire ce
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l'88vG ultérieurement dans les iS,IT -malan.-1-dihydrobensocirxxiolines déj@ forcées en faisant réagir des'composés répondant à la formule 8 avec des composés carbonyliques répondant à la formule 9 dans laquelle R' désigne un reste bivalent géminal correspondant au reste R, mais possédant un atome d'hydrogène en moins, pour obtenir des composés répondant à la formule 10 sur lesquels on fait réagir
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si.::,ttl t::;"lr.;cnt ou ultérieurement de l'hydrogène activé catalytique- ment, par exemple à l'aide de catalyseurs en métaux nobles ou de nickel Raney.
Comme composés carboxyliques répondant à la formule 9 entrent en particulier en'considération les aldéhydes faciles à préparer et les cétones susceptibles de réagir; on peut citer
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par exemple l'acétaldëhyde, la butyralc.é!1yde l'aldéhyde oenan- thique, l'aldéhyde crotonique, p-méthoxy-propionique, la benzal- déhyde, l'aldéhyde phénylacétique, -phénylpropionique, cinnamique,le le- furfurol, l'aldéhyde nicotinique et isonicotinique,
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l'acétone, le butanone, le cyclopentanone, le cyclohéxanone, le cycloheptanone et l'acétophénone.
Les doubles liaisons éventuelles du reste R' peuvent être hydrogénées en même temps que la double liaison sémicycliqueformée par la condensation,
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Les nouvelles N,N'-malonyl-dihydrobenzocinno3.ie sont pour la plupart des substances cristallines faiblement colorées, qui se dissolvent aussi bien dans les solvants organiques usuels que dans les alcalis aqueux dilués, grâce à la présence d'un atome d'hydrogène acide, probablement sous la forme énolique. tautomère.
Les nouveaux composés forment également des sels avec d'autres bases minérales et avec des bases organiques.
Les solutions aqueuses des sels alcalins de ces nouveaux composés ont la propriété d'agir comme solvants sur les dérivés du pyrazole.
Les nouvelles N,N'-malonyl-dihydrobenzocinnolines possèdent des propriétés thérapeutiques précieuses et sont en particulier actives comme antipyrétiques, antiphlogistiques et analgésiques de sorte qu'elles peuvent servir avant tout au traitement des af- fections rhumatismales. Les composés répondant à la formule 1 dans lesquels R désigne un reste arylique ou aralcoylique, par exemple le reste phénylique ou benzylique, présentent une activité anti- phlogistique particulièrement bonne.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. Les parties sont comprises en poids, sauf indications contraires.
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Exemple 1.
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un entonnoir à robinet, d'une conduite pour un gaz et d'un réfrigérant descendant, on introduit tout d'abord une solution d'éthylate de sodium compo- sée de 6,6 parties de sodium (2,5 moles) et 132 parties en volume d'éthanol absolu, puis 37,2 parties d'ester diéthylique de l'acide n-butyl-malonique (1,5 mole), on chasse l'air par l'azote et on ajoute ensuite 25,2 parties de chlorhydrate de 5,6-dihydrobenzo @#cinnoline (1 mole). Puis on élimine la moitié de l'alcool par distillation en agitant, on ajoute au mélange 70 parties en volume de xylène absolu et on poursuit la distillation pendant 12 heures sous atmosphère d'azote en maintenant la température du bain d'huile entre 140 et 145 .
Après avoir refroidi le tout on y ajoute 134 parties d'eau glacée.. Lorsque tout les produits de réaction sont dissous, on sépare les couches, on secoue la phase aqueuse deux fois avec un peu de chloroforme, on 1 acidifie au congo à l'aide d'acide chlor- hydrique 6 n, on reprend l'huile qui s'est séparée de la solution dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre par évaporation. Le résidu est recristallisé deux fois dans du méthanol;
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la iT,h' ¯n¯buiylmaloni=1-âihyrc-Üenzo7cinnoline ainsi obtenue fond à 141 .
Lorsqu'on utilise les quantités indiquées ci-dessous des esters diéthyliques d'acides maloniques substitués on peut obtenir de façon analogue d'autres composés, en utilisant les mêmes quantités des autres réactifs, sauf pour la quantité d'eau glacée
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qui devra être adaptée à la solubilité du sel de sodium de chaque ¯composé.
Ainsi on obtient: à partir de 34 parties d'ester diéthylique de l'acide éthylmalo-
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nique la N,N'-éthylmalonyl-dihydrobenzo±7cinnoline dont le point de fusion est à 139-141 (recristallisée dans de l'éthanol); à partir de 40 parties d'ester diéthylique de l'acide isoamyl-
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malonique la N,N' -isoamylmalonyl-dihydro-benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à 126-1280 ( recristallisée dans de l'étha- nol); à partir de 36 parties d'ester diéthylique de l'acide allylmalo-
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nique la N,KT-allylmalonyl-dihydro-benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à 118-119 (recristallisée dans de l'éthanol);
à partir de 44 parties d'ester diéthylique de l'acide benzylma-
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lonique la N,N -benzylmalonyl-dihydro-benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à 194-1950 (recristallisée dans du benzène); à partir de 42 parties d'ester diéthylique de l'acide phénylma-
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Ionique la N,N'-phénylmalonyl-dihydro¯benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à 2100 (recristallisée dans du benzène);
à partir de 41 parties d'ester diéthylique de l'acide cyclopentyl-
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malonique la N,N'¯cyclopentyl-malonyl¯dihydrobenzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à 129-130 , (recristallisée dans de l'étha- nol) et à partir de 41 parties d'ester diéthylique de l'acide éthoxyéthyl-
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malonique la N dz'-éthoxyéthylmalonyl-dihydro-benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à 114 (recristallisée dans du méthanol).
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Exemple 2
On traite avec 20 parties de poudre de zinc par petites
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portions à 70-80 20 parties ( 1 mole) de benzo/c7cinnoline-ïï-oxyde, 200 parties de benzène et 100 parties de soude caustique 4 n, Après environ 2 heures, le mélange réactionnel jaune clair est filtré sous atmosphère d'azote.
La phase contenant la soude caustique est séparée et la solution benzénique est soumise à une distillation jusqu'à ce qu'il ne passe plus d'eau. Puis on ajoute au résidu 28,4 parties (1 mole) d'ester diéthylique de l'acide p-chloro-
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benzyl-malonique (pe.11180-1830) et ensuite une solution d'éthy- late de sodium composée de 2,3 parties de sodium et 50 parties d'alcool. On continue la distillation jusqu'à ce que l'alcool ait été éliminé.pour la plus grande partie. On ajoute ensuite au résidu de distillation 50 parties de xylène absolu et on continue à distiller pendant 12 heures à une température de bain de 130-140 .
Puis on ajoute dans le ballon 200 parties d'eau glacée, on extrait le tout plaideurs fois avec des petites portions de chloroforme, on acidi- fie la phase aqueuse, au congo,on reprend les substances qui ont ' précipité dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de 1;eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on concentre par
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évaporation, La ï ,T' -( p-chlnro-benzyl-malonyl ) -dihydro-benzo/é7 cinnoline est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, on obtient alors des fines aiguilles de couleur olive dont le point de fusion est à 190 .
On obtient de faon analogue en utilisant 31,9 parties d'ester diéthylique de l'acide m,p-dichlcro-benzyl-malonique
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(p.e.0Ci153-1570 la :y,IT1-(m,p-dichloro-benzyl-malonyl)-dihydro- bcnzoL±7cinnoline sous la forme d'aiguilles jaunes qui fondent à 1geo.
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De même on obtient en utilisant 26,4 parties de l'ester diéthylique de l'acide m,p-diméthylphényl-malonique (p.e.11183-1850)
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la N,N'-(m,p-diméthyl-phényl-malonyl)-dihydro-benzo/c7cinnoline sous la forme de cristaux presque blancs dont le point de fusion est à 249 (recristallisée dans du xylène).
On obtient selon le même procédé en utilisant 27 parties d'ester diéthylique de l'acide p-chlorophényl-malonique (p.e.11
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173-176 ) la N,N'-(p-chloro-phénylmalonyl)-dihydro-benzo/ë7cinno- line sous la forme de cristaux gris clair dont le point de fusion est à 2640 ( recristallisée dans du chlorobenzène) et en utili- sant 26,5 parties de l'ester diéthylique*de l'acide /,P-pyridyl-
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(4)-éthyl%-maloniolue la N ,NI --pyridyl-( 4) -éthyl-malony]-dihydro- benzo/c7cinnoline .
Exemple 3.
On prépare une solution benzénique anhydre de 5,6-dihydro-
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benzo/c7cinnoline, obtenue selon l'exemple 2 à partir de 5 parties de benzo/F7cinnoline-N-oxyde et on y ajoute 100 parties de benzène absolu, puis à température ordinaire tout d'abord 6 parties de pyri- dine puis très lentement un mélange de 5 parties de dichlorure de l'acide butyl-malonique et 25 parties de benzène absolu. L solu- tion pratiquement limpide est laissée au repos pendant 14 heures, puis versée dans 100 parties d'eau glacée. La phase organique est lavée trois fois avec 50 parties d'acide chlorhydrique 0,5 n et une fois avec 50 parties d'une solution de bicarbonate de sodium 2 n.
Cn l'extrait ensuite avec une solution de carbonate de sodium 0,5 n jusqu'à ce qulelle soit épuisée, on acidifie l'extrait au
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congo, on reprend la substance qui.s'est séparée de la solution dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de l'eau et on la soumet à une distillation après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium. Le résidu est recristallisé dans du méthanol.
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Le point de fusion est à 141 . Le mélange de N,NI-(n-butylmalonyl}- d.hydro-benzo/c7cinnoline obtenue selon l'exemple 1 avec le pro- duit obtenu ne présente par d'abaissement du point de fusion.
Exemple 4.
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On dissout 2,5 parties de N,ïï'-malonyl-dihydro-benzo/c7 cinnoline dans 25 parties d'acide acétique glacial bouillant, on ajoute à la solution 0,7 parties d'aldéhyde crotonique et on main- tient le tout pendant 10 minutes au bain marie à 95 La solution rouge foncé est alors filtrée. On la laisse reposer. La N,N'-
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(crotylidène-ni-alony'L)-dihydro-benzo/E7cinnolirLe se sépare sous la forme de cristaux rouges dont le point de fusion est à 184-186 .
On dissout 1 partie de ce composé dans 300 parties d'acé- tate ci'éthyle et on effectue l'hydrogénation à température ordi- naire en présence de 0,1 parties d'un'-catalyseur de platine/charbon (env. 5@ de Pt). Après 6 heures 2 moles d'hydrogène ont été absor- bées et la solution est devenue pratiquement incolore. Après fil- tration, évaporation et recristallisation dans du méthanol, on
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obtient la ,,f;'-(n-butyl-malonyl)-dihydro-benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à 141 . Le point de fusion d'un mélange avec une substance préparée selon une' autre méthode (exemple 1 et 3) n présente pas de dépression.
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On obtient de façon analogue la ÏT,1T' -furfurylmalonyl- diL*.'aro-b=nzo/c7cinnoline en utilisant 0,96 parties de furfurol.
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Cas 980* Société dite : J.R, GEIGY S. A. Planche I
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Cas 980* Société dite : J. R. GEIGY S.A. Planche II
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The present invention relates, as new industrial products, to acylated derivatives of 5,6-dihydro-benzo- # @ cinnoline and its products (the; substitution. It also relates to a process for the preparation of these. compounds.
The plaintiff has found that one can obtain
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N, n'-malonyl-dinydro-benzoL ± 7cinnoline and their forms
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tautomers, which correspond to formula 1 of the accompanying drawing, in which
R denotes a hydrogen atom or an organic residue and
R1 and R2 denote a hydrogen atom or low molecular weight alkyl groups or halogen atoms, when one proceeds as follows: reacted, preferably ... 'in the presence of an agent of condensation or an acid-binding reagent a functional derivative / of a malonic acid responds
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corresponding to formula 2 with a 5,6-dihydro-benao / c% cinnoline corresponding to formula 3 or with one of its derivatives acylated on nitrogen or one of its metal compounds.
R, R1 and R2 have in the preceding formulas and in all those which will follow the meanings indicated above.
One of the embodiments of the above process consists in condensing, preferably in the presence of an alkaline condensing agent, a diester of a malonic acid corresponding to formula 4 in which X denotes the residue of a hydroxylic compound, in particular an alkyl residue of low molecular weight, with a dihydrobenzocinnoline corresponding to formula 3 or with one of its derivatives acylated on nitrogen, the acyl residue of which dissociates easily or else condenses, from preferably in the presence of an acid-binding agent, a malonic acid derivative corresponding to formula 5 in which Y denotes an acyloxylic residue or a chlorine or bromine atom, with a dihydrobenzocinnoline corresponding to formula 3 or one of its metal compounds.
As alkaline condensing agents for the first method of preparation, it is possible to use alkali metals or their compounds, such as alcoholates, amides or hydrides.
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the condensation is preferably carried out in the presence of organic solvents, such as ethanol, butanol, benzene, toluene, xylene, etc., and at elevated temperature, preferably between 60 and 160, the alcohol which formed during the reaction can optionally be removed by distillation as it is formed.
As acid-binding agents used in the second method of preparation, tertiary organic bases are particularly suitable, for example pyridine or dimethylaniline, triethylamine and tributylamine. The reaction can take place in the absence: or in the presence of organic solvents, such as diethyl or diisoproplic ether or chloroform. In this case, the cyclization is already done at low temperature, and the best around 0.
As metal compounds of dihydrobenzceinolins, particular consideration must be given to those which bear on two nitrogen atoms, a sodium, potassium or lithium atom, or else N, NI-bis-bromomagnesium compounds, functional derivatives capable of reacting malonic acids corresponding to formula 2, it is also possible to use
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des: 4;
'= ¯0 eltL'eS of monoesters of malonic acids, or anhydrides of monoesters of malonic acids corresponding to form 6 in which X and Y have the meanings indicated above, and to react them in a first step - according to the second method of preparation, cold, in the presence of an acid-binding agent
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with a dihydrobenzocinnoline corresponding to formula 3 to obtain 1:
- (a-c9.l "bàcoxyacyl) -dihydrobenzocinnolines corresponding to formula 7 and transform them in a second step according to the
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first embodiment in final compounds corresponding to formula 1, by the hot action of an alkaline condensing agent,
A large number of substituted malonic acid diesters of formula 4 are known and many more can be prepared according to known methods.
As starting materials, for example, the diethyl and dimethyl esters of malonic acid and of the following substituted malonic acids are taken into consideration: methyl-malonic, ethyl-malonic, n-propyl-malonic, isopropyl-malonic acids, n-butyl-malonic, isobutyl-malonic, sec.-butyl-malonic, tert.-butyl-malonic, n-amyl-malonic, isoamyl-malonic, n-hexyl-malonic n-heptyl-malonic,
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n-octyl-malonic / -ethyl-hexyl7-malonic, decyl-malonic, do-decyl-malonic, acetyl-malonic, octadecylmalonic, allyl-malonic, crotyl-malonic, methallyl-malonic octadecenyl-malonic, metho-xyethyl-malonic, ethoxyethyl- alonic, n-butoxyethyl-malonic, methylmercaptoethyl-malonic, isopropyl-mercaptoethyl-malonic,
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β-methylmercapto-propy! 7-malonic;
dimethylaminoethyl-malonic, diethylamino-ethyl-malonic, cyclopentyl-malonic, cyclohexylmalonic, cycloheptylmalonic, cyclohexenylmalonic, / 2,5-
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endome thylene- -cyclohexenyl7-malonic, / 2,5-endomethylen- 3¯cYClohexenyl-methY! 7-malOne, benzyl-malonic, p-chlorobenzyl-malonicue, m, p-dichloro-benzyl-malonique, p-bromo -benzyl-malonic, p-methoxy-benzyl-malonic, / - phenyl-ethyl-7-malonic,. # - phenyl-propyl-malonic, cinnamyl-malonic, phenoxyethyl-malonic, phenylm-ercaptoethyl-malonic, / - y- Eilényimercaptopropyl7-malonique, pYén-1-maloniçue, p-chlorophenyl-malonique, m, p-dimeth '%, r l-pé.nyl-malor, Lique, p-methoxy-phenyl-malonique, furyl- (2) - maloniqu-, furfuryl-malonique, tetrahydrofurfuryl-malonique, lr- té trahydropyrany 'Loxy-buty! 7-ma-1-onique, / 7,
y-ethylbnedioxyb-uty! 7- malonic,
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thienyl- (2) -malonic, thenyl-malonic, pyridyl- (2) -malonic;
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pyridyl- (4) -malonic, a-picolylmalonic, y-picolyl-malonic, / - pyridyl- (4) -ethyl-malonic, pyrrolidino-ethyl-malonic, piperidino-ethyl-malonic, / -indolyl- (3) -methyl% -malonic, ¯1- methyl-indolyl- (3) -methylmalonic, / quinolyl- (2) -mtthyl-malonic, / ¯quinolyl- (4) -methyl7¯nialonic, morpholinoethyl-malonic, / 4 -methyl-piperazinoethyl7-malonic, / ß-pyridyl- (2) -mercapto-propyl malonic and / ß-benzthiazolyl - (2) mercapto-propyl7-maloniqueo As dihydro-benzo / c7cinnolines corresponding to the formula 5 enter by example in consideration:
5,6-dihydro-benzo- / cinnoline, l, 10-dimethyl-5,6-dihydro-benzo / c7cinnoline, 2,9-dimethyl-5,6-dihydro-benzo / c7cinnoline and 3.8 -dimethyl-5,6-di-hyâro-benzo / c "7cinnoline. They can be obtained, for example, by reduction of the corresponding 2,2'-dinitro-diphenyls using sodium sulphide according to Ullmann and Dieterle, B, 37, 24 (1904) and reduction
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benzo, ô7cinnoline 5-oxides obtained using zinc powder in alkaline solution according to Duval, Bl. (4), 7,487. 2,2'-Dinitro-diphenyls can be prepared, for example, according to Niementowski, B.34,3327 (1901) from 2-nitro-benzene diazonium chloride using freshly precipitated copper.
Since the 5,6-dihydro-benzo / c7cinnolines oxidize rapidly in air to the corresponding benzo- - @ # cinnolines, it is advantageous to add them to the reaction mixture in the form of their hydrochloride, at liberate the bases with an excess of alkaline condensing agent and condense in a nitrogen atmosphere.
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Other substituted dihydrobenzocinnolinesses which come into play as starting products are obtained by reduction of benzecinnolz: ¯e-¯4-oxvrdes corresponding substituted described by Calderbank and Le Fèvre (J.Chem.Soc. 1951,649) and are 3,8-;: ichlaro-5, -di'¯.yârc-benzo / c% cinncline and 3-bromo-5,6-dihydro-oe12o / c7cinnoline. -The compounds If, w'-b1s-alCa11.L2étcc111cL1eS of 5,6¯àihydrc-benzo / c7cinnolines are obtained from the corresponding benzo / F7, cinnclines by addition of alkali metals, for example in ethereal solution, according to Wittig and Stichnoth , B, 58, 933 (1935).
While according to the process described above and its modes of execution, one obtains during the condensation of the compounds which already contain the residue R, one can also introduce this
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88vG subsequently in the iS, IT -malan.-1-dihydrobensocirxxiolines already forced by reacting compounds corresponding to formula 8 with carbonyl compounds corresponding to formula 9 in which R 'denotes a geminal divalent residue corresponding to the remains R, but having one hydrogen atom less, to obtain compounds of formula 10 with which one reacts
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si.::,ttl t ::; "lr.; cnt or subsequently catalytically activated hydrogen, for example with the aid of noble metal catalysts or Raney nickel.
As carboxylic compounds corresponding to the formula 9 come in particular into consideration the easy to prepare aldehydes and the ketones capable of reacting; we can cite
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for example acetaldehyde, butyralcium, phenyl aldehyde, crotonic aldehyde, p-methoxy-propionic, benzaldehyde, phenylacetic aldehyde, -phenylpropionic, cinnamic, le-furfurol, nicotinic and isonicotin aldehyde,
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acetone, butanone, cyclopentanone, cyclohexanone, cycloheptanone and acetophenone.
Any double bonds of the R ′ residue can be hydrogenated at the same time as the semicyclic double bond formed by the condensation,
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The new N, N'-malonyl-dihydrobenzocinno3.ie are mostly weakly colored crystalline substances, which dissolve both in usual organic solvents and in dilute aqueous alkalis, thanks to the presence of a hydrogen atom. acid, probably in the enolic form. tautomer.
The new compounds also form salts with other mineral bases and with organic bases.
The aqueous solutions of the alkali metal salts of these new compounds have the property of acting as solvents on the pyrazole derivatives.
The new N, N'-malonyl-dihydrobenzocinnolines possess valuable therapeutic properties and are in particular active as antipyretics, antiphlogistics and analgesics so that they can be used primarily for the treatment of rheumatic diseases. The compounds corresponding to formula 1 in which R denotes an aryl or aralkyl residue, for example the phenyl or benzyl residue, exhibit particularly good anti-phlogistic activity.
The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope. Parts are included by weight, unless otherwise indicated.
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Example 1.
In a flask fitted with a stirrer, a funnel with a stopcock, a line for a gas and a descending condenser, a sodium ethoxide solution composed of 6.6. parts of sodium (2.5 moles) and 132 parts by volume of absolute ethanol, then 37.2 parts of n-butyl-malonic acid diethyl ester (1.5 moles), the air is expelled by nitrogen and then 25.2 parts of 5,6-dihydrobenzo® # cinnoline hydrochloride (1 mole) are added. Then half of the alcohol is removed by distillation with stirring, 70 parts by volume of absolute xylene are added to the mixture and the distillation is continued for 12 hours under a nitrogen atmosphere while maintaining the temperature of the oil bath between 140 and 145.
After having cooled the whole, 134 parts of ice water are added to it. When all the reaction products are dissolved, the layers are separated, the aqueous phase is shaken twice with a little chloroform, it is acidified in congo at l. using 6N hydrochloric acid, the oil which has separated from the solution is taken up in ether, the ethereal solution is washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated by evaporation. The residue is recrystallized twice from methanol;
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the iT, h '¯n¯buiylmaloni = 1-âihyrc-Üenzo7cinnoline thus obtained melts at 141.
When the amounts indicated below of the diethyl esters of substituted malonic acids are used, other compounds can be obtained in an analogous way, using the same amounts of the other reagents, except for the amount of ice-water.
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which must be adapted to the solubility of the sodium salt of each ¯compound.
Thus one obtains: from 34 parts of diethyl ester of ethylmalo-
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N, N'-ethylmalonyl-dihydrobenzo ± 7cinnoline with a melting point of 139-141 (recrystallized from ethanol); from 40 parts of isoamyl acid diethyl ester
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malonic N, N '-isoamylmalonyl-dihydro-benzo / c7cinnoline with a melting point of 126-1280 (recrystallized from ethanol); from 36 parts of allylmalo- acid diethyl ester
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N, KT-allylmalonyl-dihydro-benzo / c7cinnoline whose melting point is 118-119 (recrystallized from ethanol);
from 44 parts of benzylma- acid diethyl ester
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lonic N, N -benzylmalonyl-dihydro-benzo / c7cinnoline whose melting point is 194-1950 (recrystallized from benzene); from 42 parts of phenylma- acid diethyl ester
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Ionic N, N'-phenylmalonyl-dihydrobenzo / c7cinnoline with a melting point of 2100 (recrystallized from benzene);
from 41 parts of cyclopentyl acid diethyl ester
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malonic N, N'¯cyclopentyl-malonyl¯dihydrobenzo / c7cinnoline with a melting point of 129-130, (recrystallized from ethanol) and from 41 parts of diethyl ester of ethoxyethyl acid -
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malonic N dz'-ethoxyethylmalonyl-dihydro-benzo / c7cinnoline with a melting point of 114 (recrystallized from methanol).
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Example 2
We treat with 20 parts of zinc powder in small
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70-80 portions 20 parts (1 mole) of benzo / cinnolin-ï-oxide, 200 parts of benzene and 100 parts of 4 n caustic soda. After about 2 hours, the light yellow reaction mixture is filtered under a nitrogen atmosphere .
The phase containing the caustic soda is separated and the benzene solution is subjected to distillation until no more water passes. Then 28.4 parts (1 mole) of p-chloro-acid diethyl ester are added to the residue.
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benzyl-malonic (eg 11 180-1830) and then a sodium ethylate solution composed of 2.3 parts of sodium and 50 parts of alcohol. The distillation is continued until most of the alcohol has been removed. Then 50 parts of absolute xylene are added to the distillation residue and the distillation is continued for 12 hours at a bath temperature of 130-140.
Then 200 parts of ice-cold water are added to the flask, the whole litigants are extracted with small portions of chloroform, the aqueous phase is acidified, in congo, the substances which have precipitated in acetate are taken up. ethyl, the solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated with
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evaporation, La ï, T '- (p-chlnro-benzyl-malonyl) -dihydro-benzo / é7 cinnoline is recrystallized in ethyl acetate, one then obtains fine olive-colored needles whose melting point is to 190.
Analogously obtained using 31.9 parts of m, p-dichlcrobenzyl-malonic acid diethyl ester.
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(p.e.0Ci153-1570 la: y, IT1- (m, p-dichloro-benzyl-malonyl) -dihydro- bcnzoL ± 7cinnoline as yellow needles which melt at 1geo.
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Similarly, using 26.4 parts of the diethyl ester of m, p-dimethylphenyl-malonic acid (e.g. 11183-1850) is obtained
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N, N '- (m, p-dimethyl-phenyl-malonyl) -dihydro-benzo / c7cinnoline in the form of almost white crystals with a melting point of 249 (recrystallized from xylene).
It is obtained by the same process using 27 parts of p-chlorophenyl-malonic acid diethyl ester (e.g. 11
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173-176) N, N '- (p-chloro-phenylmalonyl) -dihydro-benzo / ë7cinnoline in the form of light gray crystals with a melting point of 2640 (recrystallized from chlorobenzene) and used sant 26.5 parts of /, P-pyridyl- acid diethyl ester *
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(4) -ethyl% -maloniolue N, NI --pyridyl- (4) -ethyl-malony] -dihydro-benzo / c7cinnoline.
Example 3.
An anhydrous benzene solution of 5,6-dihydro-
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benzo / c7cinnoline, obtained according to example 2 from 5 parts of benzo / F7cinnoline-N-oxide and 100 parts of absolute benzene are added thereto, then at room temperature first 6 parts of pyridine then very slowly a mixture of 5 parts of butyl-malonic acid dichloride and 25 parts of absolute benzene. The practically clear solution is left to stand for 14 hours, then poured into 100 parts of ice water. The organic phase is washed three times with 50 parts of 0.5 n hydrochloric acid and once with 50 parts of a 2 n sodium bicarbonate solution.
Then extract it with a 0.5 n sodium carbonate solution until it is exhausted, the extract is acidified with
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congo, the substance which has separated from the solution is taken up in ethyl acetate, the solution is washed with water and subjected to distillation after drying over sodium sulfate . The residue is recrystallized from methanol.
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The melting point is at 141. The mixture of N, NI- (n-butylmalonyl} - d.hydro-benzo / c7cinnoline obtained according to Example 1 with the product obtained shows no lowering of the melting point.
Example 4.
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2.5 parts of N,-malonyl-dihydro-benzo / c7 cinnoline are dissolved in 25 parts of boiling glacial acetic acid, 0.7 parts of crotonic aldehyde are added to the solution and the whole is kept. for 10 minutes in a water bath at 95 The dark red solution is then filtered. We let it rest. The N, N'-
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(crotylidene-ni-alony'L) -dihydro-benzo / E7cinnolirLe separates as red crystals with a melting point of 184-186.
1 part of this compound is dissolved in 300 parts of ethyl acetate and the hydrogenation is carried out at room temperature in the presence of 0.1 parts of a platinum / carbon catalyst (approx. @ from Pt). After 6 hours 2 moles of hydrogen had been absorbed and the solution became practically colorless. After filtration, evaporation and recrystallization from methanol, it is
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obtains ,, f; '- (n-butyl-malonyl) -dihydro-benzo / c7cinnoline, the melting point of which is at 141. The melting point of a mixture with a substance prepared by another method (Examples 1 and 3) does not show any depression.
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T, T '-furfurylmalonyl-diL * aro-b = nzo / c7cinnoline is similarly obtained using 0.96 parts of furfurol.
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Case 980 * Company known as: J.R, GEIGY S. A. Plate I
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Case 980 * Company known as: J. R. GEIGY S.A. Plate II
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