<Desc/Clms Page number 1>
Perfectionnements à de nouveaux dérivés de la chromone et compositions pharmaceutiques en contenant.
La présente invention a pour objet des perfectionne- ments aux dérivés de la chromone ainsi que de nouveaux dérivés de 'celle-ci et elle englobe les compositions pharmaceutiques qui en contiennent.
On a trouvé que certains nouveaux acides chromone-2- carboxyliques, comme ils seront définis ici, possèdent une ac- tivité en tant qu'inhibiteurs de la réaction antigénes-anti - corps.
,
Selon la présente invention,on donne naissance à de ,nouveaux composés constitués par des acides chromone-2-carboxy- liques de formule:
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy ou aminoalcoyloxy substitua R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcoyle, alcoyloxy aminoalcoyloxy substitué; R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy ou R6 et R7 forment ensemble une chaîne choisie parai les chaînes de formule CH2)4 -O (CH2O2) OCH2O $CH23 O(CH2)3 CH=CH2-O OU NH-C(R15R16)CH2O (dans laquelle R15 est un atome d'hydro- gèhe ou un groupe alcoyle ou alcoyloxy et R16 est un atome d'hydrogène ou R15et R16 forment ensemble un atome d'oxygène cétonique);
R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy à condition que: a) 'pas plus que trois des R5 R6 R7 et R8 soient des atomes d'hydrogène; b) R5 ne soit pas un groupe méthoxy quand R6 et R7 ou R8 sont des atomes d'hydrogène et R8 ou R7 est un groupe méthoxy c) R5 ne soit pas un groupe méthoxy quand R6 et R7 forment une chaîne -CE=CE-0- et R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy. d) R6ou R7 ne soit pas un groupe méthyle, méthoxy ou éthoxy quand les autres groupes sont des hydrogènes; et ' e) R6 et R7 ne soient pas tous deux des groupes méthoxy quand R5et R8 sont des hydrogènes.
Un composé préféré conforme à la présente inven- tion a pour formule:
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
dans laquelle R9 et R12 sont tous deux des atomes d'hydrogène et l'un d'eux un atome d'hydrogène et l'autre un groupe alcoyloxy, R10 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant au moins deux atomes un groupe hydroxy, un groupe alcoyloxy contenant au moins trois atomes de carbone ou un groupe aminoalcoyloxy substitué et R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy contenant au moins trois atomes de carbone; ou R10 et R11 forment ensemble une chaîne choisie parmi les
EMI3.2
chaînes de formule: -(CH2)4-' -o(CÜ2)20-, -OCH2 0-e -(cx2).., -11l1CO-CH2-0-, -O-(CH2)3- et -NHCID{eCH20-$ pas plus que trois des B9. R10, R11 et R1z étant des hydro- gènes.
D'autres variantespréférées du composé conforme à la présente invention ont pour formulez
EMI3.3
EMI3.4
dans laquelle R13 est un groupe aminoalcoy?oxy substitué et R14est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy.
Les sels qui,sont les dérivés préférés des nouvel- les variétés du dérivé de la chromone conforme à l'inven- tion, et qu'on peut mentionner ici comprennent=:
<Desc/Clms Page number 4>
les sels "d'ammonium et d'amine, les sels métalliques tels ' que les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium.
Les esters des variétés du nouveau dérivé de la chromone conforme à la présente invention comprenenent les esters d'âlcoyle simples comme les esters méthylique et éthylique, et des esters plus complexes dérigés d'al- cools'substitués présentant la formule: HO-R1-N(R2R3) dans laquelle R1 est un groupe alcoylène (par exemple :
un groupe alcoylène inférieur:.possédant de un à six atomes de carbone) et R2 et R3 sont identiques ou différents' et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle (par exemple, un groupe.alcoyle intérieur) ou bien forment ensemble, avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique comme un noyau pipéridinique ou pyrrolidinqiue
Les amides des variétés du nouveau dérivé de la chromone conforme à la présente invention comprennent des amides avec l'ammoniac et des amines simples comme la méthylamine, la diméthylamine ainsi que des amides avec des amines plus complexes comme des amines de for mules : H2N-R1-N(R2R3) et H2N-R1-COOH (dans lesquelles
R1 R2, R3 ont les significations précédemment énoncées)..
L'invention englobe une composition pharmaceuti- ' que contenant un dérivé de la chromone de l'invention ou un de ses sels, esters ou amides, en association avec un support ou un diluant pharmaceutique. Le support pharma- ceutique peut être solide ou liquide.. Cela peut être par exemple un support approprié pour la préparation de solution, suspension, lotion, crème, comprimés, pommade ou cachets. si on le désire, on peut y incorporer d'autres composants actifs.
Les compositions pharmaceutiques répondant
<Desc/Clms Page number 5>
à la présenta invention peuvent se présenter sous un* forme
EMI5.1
arproprléo A l'utilisation orale, par injections, pour Ilusaso extçrne ou par iPmaiation. les cQron1t10n$ à administrer par voie orale rouvent se présenter sous foré de conprimés, comprimés enrobés, yoxsmdes, susr-ns1on6 aqueuses ou huileuses ou solutions, é=ul$1ons ou cachets. Les excipiente phar- r.eut.cus des comprié5 et analotuex comprônnent des diluants Inertes corme le carbonate de alc1um oet (ou) des agents dé$1ntêtrnnts cosse l'amidon ou l'acide alginiquû et (ou) des lubrifiants comme le .t6arat. de macn6s1um et (ou) des édulcorants ou den parfuma cocme le glucose, le dextrose, le sucrose, le glycérol, la vanilline, ou l'extrait d'orange.
D'autre excipients
EMI5.2
réponeant 4 d'autres présentations de-compuaitions telles que les solutions ou émulsions comprennent des agents de suspension comme la carboxy-m4tbyleellulose, sel de sodium et (ou) des agents &mul$1ounants ou des mouillants . comme les produits de condensation de l'onde d'éthylène et d'un alcool gras, le monoléate de glycéryle ou le monoldate de sorbitane et (ou) des agents de protection
EMI5.3
coi.me le 2--hydroxybenzoate de méthyle.
Los etsulsions ou solutions-huileuses ou produits appropriés contiennent comme excipient une graisse ou huile animale ou végétale comme l'huile d'arachides, l'huile de graines de soja, l'huile de noix de coco ou des composés comme l'oléate d'éthyle, l'acide oléique, l'acide stéarique ou le stéarate de polyéthylèneglycol. Des formules d'aérosols peuvent comprendre l'un quelconque des produits de charge à bas point d'ébullition couramment employés et qui peuvent être des formules aqueuses ou anhydres.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
ti)e (I('mpoit.1ons r4sult<,ntde l'invention montrent une activité nti-anphy14ctlque qui a été démontr4t sur des vùlontui1'o$ humains souffrant d'asthme allergique spé.. cl1'1quo..
Ntl; b,1.f'itüibiy les effets pathologiques qui sui- vent l'am1nltrt1on d'ant1tnes À des sujets sensibles sent -not4ibler- nt diminues. Ces compositions sont également upp1'Q1{.(\u dan: le traitement de tout état dans lequel UI1B e mt1n1$on d'antiiéne extrinsèque avec l'anticorps y,t ;'ùp0n'lablù en premier lieu de'la maladie, par exemple l'asthme le rhume des foins, l'urtioaire et les troubles analogues.
Ces compositions possèdent aussi des propriétés
EMI6.2
thérnpeut11es à condition que l'antigène intrinsèque se combina avec l'anticorps dans des maladies auto-immunisantes,
EMI6.3
par exemple l'arthrito rhumatismale, ledrythrème-lupus systémique et les troubles analogues. les diverses variétés du composé conforme à la présente invention peuvent être préparées de différentes manières. Dans la description qui suit des divers procédés
EMI6.4
pxéccnis<s, on se limitera au mode de préparation dès acides et des esters de la formule I. Celle-ci comprend naturellement les moyens de préparer des acides et esters selon les formules II et III, puisque cette hypothèse entre dans le cadre de la formule I.
Un mode de réalisation de l'invention, peut' consister dans un procédé de préparation des diverses variâtes de l'acide chromone-2-carboxylique et de leurs esters de formule:
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
dans laquelle R5 R6 R7 et R8 ont les significations men- tionnées ci-dessus et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. Ce procédé comprend la cyclisation par chauffage, si besoin est en présence d'un catalyseur de cyclisation, d'un alpha-gamma-dicéto-ester de formule :
EMI7.2
dans laquelle R' est un groupe alcoyle inférieur et ensuite, si on le désire, l'hydrolyse de l'ester, s'il s'en est formé, pour produire .1''acide désiré.
La cyclisation peut s'effectuer directement par chauffage de l'alpha-gamma-dicéto-ester, en l'absence de tout catalyseur de cyclisation, en présence d'un .
= solvant comme le glycérol anhydre. Par ailleurs, la cycli sation peut s'effectuer en chauffant, en présence d'un solvant approprié comme l'acide acétique glacial contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique ou bromhydrique,' une solution d'acétate de sodium dans l'acide acétique bouillant ou en présence d'éthanol contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique.
<Desc/Clms Page number 8>
Suivant les conditions exactes de cyclisation, le produit obtenu peut se présenter sous forme d'ester ou d'acide libre. Quand l'ester est formé, celui-ci peut être converti en acide libre par hydrolyse, par exemple par chauffage avec son équivalent de soude dans l'éthanol, 'avec(du bicarbonate de sodium aqueux, ou par chauffage avec un acide minéral aqueux dilué, si nécessaire en présence d'un solvant comme l'acide acétique.
L'alpha-gamma-dicéto-ester de formule V peut être préparé de différentes manières. Ainsi, par exemple, le dicéto-ester peut être préparé par condensation d'un 'oxalate de'dialcoyle tel que l'oxalate de diéthyle, avec une o-hydroxy-acétophénone de formule:
EMI8.1
en présence d'un catalyseur de condensation. Les catalyseurs de condensation appropriés comprennent, par exemple, des alcoolates de métaux alcalins tels que l'éthylate de sodium, l'amidure sodique, le sodium métallique et l'hydrure de sodium, la condensation peut être effectuée en présence d'un solvant, par exemple l'éthanol ou le dioxanne.
Les composés de la formule VI peuvent être préparés de différentes manières suivant la nature exacte des substituants R5 à R8 et la disponibilité des différentes matières premières.
Ainsi, ces composés de formule VI peuvent être préparés par acétylation d'un phénol de formule:
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
EMI9.2
suivi du r4arrangeae;t de 7ries pour donner la compo.. correspondant de formule VI.
L'alrha-gmmà-d1céto-ester de formule V peut aussi itrj préparé pAr la condensation d'un tatar y'uvlq,ue de formules C!i 3-co-cooRe lx dans laquelle Rn est un groupe alcoyle, 4vontuellemente en présence d'un agent de condensation come un alcoolat* de métal alcalin tel que léthlate de sodium, l'aaidure sodée, le sodium métallique ou l'hydrure de sodium, de préférence en présence.d'un solvant organique comme l'éthanol
EMI9.3
ou le dioxanne avec un ester de l'acide hydro5cr-banoque de formule;
EMI9.4
Un autre mode de réalisation de la présente invention peut consister dans un procédé de préparation
EMI9.5
des diverses variétés diacide chromone-2-carbolique et leurs sels de formule:
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
dans laquelle R R5 R6 R7 et R8 ont les significations définies ci-dessus, ce procédé comprenant la cyclisation par chauffage d'un alpha-gamma-dicéto-ester de formulet
EMI10.2
dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur comme le groupe méthyle en présence d'un agent de désalcoylation et ensuite éventuellement, l'hydrolyse de l'ester, s'il s'en est formé, en acide libre .Les agents de désalcoyla tion appropriés pouvant être utilisés, comprennent par exem ple le chlorure d'aluminium dans un solvant inerte comme le nitrobenzène ou le tétrachloréthane, l'acide iodhydri- que dans l'acide acétique ou le chlorhydrate d'aniline éventuellement, en présence d'un solvant inerte comme le nitrobenzène.
Comme dans le cas de la cyclisation d'un alpha- gamma-dicéto-ester de formule V, l'acide résultant peut se présenter sous la forme d'un est'er ou sous la forme d'un acide libre. Quand'l'acide est estérifié, il peut être hydrolysé en acide libre, comme décrit ci-dessus.
L'alpha-gamma-dicéto-ester de formule XI peut être préparé de manière analogue à l'apha-gamma-dicéto
<Desc/Clms Page number 11>
de formule V par exemple par condensation d'un oxalate de dialcoyle, comme l'oxalate de diéthyle, avec une o-alcoyl oxyacétophénone de formule:
EMI11.1
en présence d'un catalyseur de condensation ou par con- densation d'un ester pyruvique de formule IX avec un ester d'un acide o-alcoyloxy-benzoique de formule:
EMI11.2
éventuellement en présence d'un catalyseur de condensa- tion.
Un autre mode de réalisation encore de la présente invention peut consister dans un procédé de " ' préparation de diverses variétés d'acide chromone-2-' carboxylique et leurs esters de formule:
EMI11.3
-dans laquelle R,R5 R6 R7 et R8 ont les significations
<Desc/Clms Page number 12>
définies ci-dessus, ce procédé comportant la mise en réaction à températures élevées d'une o-hydroxy-acétophénone de formule:
EMI12.1
avec un acide dihalo-acétique de formule=: R-O-C(X)2-COOR XIV dans laquelle X est un halogène, par exemple un atome de chlore,et ensuite, éventuellement, l'hydrolyse de l'ester s'il s'en est formé, en acide libre.
Les réactifs sont de préférence, utilisés en quantités essentiellement équimoléculaires et la réaction s'effectue normalement en présence d'un catalyseur comme du platine, du palladium ou du ruthénium métallique finement .divisé. Un composé approprié de formule XIV est,par exem- ple, l'éthoxydichloroacétate d'éthyle.
Un autre mode de réalisation de l'invention peut encore consister dans un procédé de préparation de diverses variétés de l'acide chromone 2-carboxylique de formule:
EMI12.2
dans laquelle R5R6 R7 et R8 ont les significations définies ci-dessus, ce procédé consistant à faire réagir une o-hydroxy-acétophénone de formule:
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
avec mu ester de forauleî x...co ...('OOR1 XVI cosme par exemple, le chlorure d'tthoxalyle, de*préférence en présence d'un *gant fixateur des acides. Des *Cents
EMI13.3
fixateurs d'acide appropriés utilisables comprennent par exemple des bases organiques cotss.o la pyridine# la dïêthyl- aniline et la triéthylamine.
Un autre sodé de réalisation de l'invention peut aussi consister dans un procédé de préparation de verses
EMI13.4
variétés d'acide chroI::one...;Z...carboxy11cue de tormule:
EMI13.5
dans laquelle R, R6 R7 et R8 ont les significations définies ci-dessus, ce procédé consistant à oxyder la
EMI13.6
2-métll-chromone correspondante de formule:
EMI13.7
Un agent d'oxydation particulièrement approprié ici est le dioxyde de sélénium, l'oxydation s'effectuant sous l'effet de la chaleur en présence d'un solvant inerte comme le dioxanne.
<Desc/Clms Page number 14>
Un autre mode de réalisation de l'invention peut
EMI14.1
t;;111r,Qt1t COn1fter dans un procédé de préparation de d4âve,,Lou v,'.l'lJt6::; d'acide chromone 2-carboxyliqua de formule :
EMI14.2
EMI14.3
dans laquol1a n5, n6, n7 et RS ont les significations données ci-dessus, ce procédé consistant à oxyder une 2-.formYl-chror:onQ de formule:
EMI14.4
L'oxydation s'effectue, de préférence, dans des conditions relativement modérées pour éviter l'oxydation de toute chaîne latérale. De préférence, l'oxydation s'et-' fectue en utilisant l'acide chromique comme agent d'oxy- dation à température ambiante ou au-dessous de la tempéra-' ture ambiante (par exemple 0 C environ) en présence d'un solvant tel que l'acide acétique.
La 2-formyl-chromone de formule XVIII peut être - préparée de différentes manières. Ainsi, par exemple, on peut la préparer par acidification, notamment par traite-. ment avec un acide minéral, dilué du produit de la réaction
EMI14.5
de la -n1trosod1méthylan11ine avec une 2-méthyl-chromone de formule:
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
ou avec un iodure de 2-méthyl-chromone-pyridinium de' formule;
EMI15.2
On peut préparer l'iodure de 2-méthyl-chromone-pyridinium de formule XIX par réaction de la pyridine et de la 2-lodo'- méthyl-chromone ou par réaction de la 2-méthyl-chromone, de l'iode et de la pyridine.
La 2-formyl-chromone de formule XVIII peut aussi
EMI15.3
être préparée par condensation dpuûe o-hydroxy-acétophénone de formule :
EMI15.4
avec un ester de l'acide dialcoyloxyacétique de formulé:
EMI15.5
(R'O;2.CH-COORtI XX. tel qu'un diéthoxy acétate d'éthyle, dans des conditions alcalines en présence d'un solvant inerte comme le dioxanne pour obtenir un acétal de formule:
EMI15.6
<Desc/Clms Page number 16>
qui est ensuite hydrolysé dans des conditions faiblement acides, par exemple par traitement avec un acide minéral dilué ou un acide organique faible.
Un autre mode de réalisation de l'invention con'- siste dans un procédé de préparation de diverses variétés- d'acide chromone-2-carboxylique de formule :
EMI16.1
ce procédé consistant à oxyder un alcool de formule:
EMI16.2
Un agent d'oxydation particulièrement approprié ici est l'acide chromique, l'oxydation s'effectuant sous l'effet de la chaleur en présence d'un solvant tel que l'acide acétique à température ambiante ou au-dessous de cette température.
On peut préparer l'alcool.de formuleXXII de ' différentes manières. Ainsi, par exemple, on peut le préparer en hydrolysant une 2-halométhyl-chromone de f ormule :
EMI16.3
- en utilisant l'oxyde d'argent.humide comme agent d'hydrolyse.
Quand X est un atome de chlore, on peut préparer la 2-halochromone de formule XXII par réaction d'une
2-méthyl-chromone de formule :
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
avec l'acide chlorhydrique et le bioxyde de manganèse dans l'acide acétique bouillit.
Quand X est un atome de brome, on peut préparer la 2-halométhyl-chromone de formule XXII par réaction d'une 2-méthyl-chromone de formule XVII avec du brome dans l'acide acétique ou par réaction de la 2-méthoxyméthyl chromone correspondante avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique.
Un autre node de réalisation de l'invention consiste dans un procédé de préparation de diverses variée décida chromone 2-carboxylique de forzule:
EMI17.2
ce procédé comportant l'oxydation d'une 2-halométhylchro mone de formule:'
EMI17.3
plus spécialement une 2-chlorométhylchromome de formule XXIII Un agent oxydant approprié pouvant être utilisé est le permanganate de potassium.
.Un autre mode de réalisation de l'invention con-. siste dans un procédé de préparation de diverses variétés de l'acide chromone02-carboxylique de formule :
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
EMI18.2
dans laquellù R5e Rob, a7 et rus ont les significations pré- ' cédement Mentionnas, ce procédé emportant l'oxydation d'une 2-styryl-chromone de formule:
EMI18.3
dans laquelle Ar est un croupe aryle comme par exemple un groupe phényle.
Un aient oxydant approprié est le permanganate de potassium aqueux, l'oxydation étant réalisée à température ambiante en présence d'une base organique comme la pyridine.
On peut préparer la 2-styryl-chromone de formule XXIV de différentes manières. Ainsi, par exemple, elle peut être préparée par condensation d'un aldéhyde aromatique,
EMI18.4
tel que le benzaldéhyde, avec la 2-rcéthyl-chromone corres- pondante sous l'influence de la chaleur et en présence d'un catalyseur de condensation approprié tel qu'un alcoolate de métal alcalin, comme l'éthylate de sodium.
La 2-styryl-chromone de formule XXIV peut aussi
EMI18.5
être préparée par chauffage de 1$o-hydroxyacétophénone cor- respondante de formule:
EMI18.6
avec un cinnamate de métal alcalin, par exemple le cinnamate de sodium et l'anhydride cinnamique.
<Desc/Clms Page number 19>
Par ailleurs, la 2-styryl-chromone de formule XXIV peut être préparée par réaction de l'o-hydroxyacéto- phénone correspondante de formule VI avec un halogénure de cinnamoyle, par exemple le chlorure de cinnamoyle, en présence d'un agent fixateur d'acide pour donner l'ester de formule:
EMI19.1
Cet ester est alors traité par une base telle que le carbonate de potassium en présence d'un solvant inerte comme le benzine ou le toluène et se réarrange pour donner une alpha-dicétone de formule:
EMI19.2
qui est ensuite cyclisée. La cyclisation peut être spontanée ou être effectuée par chauffage, éventuellement en présence d'un catalyseur de cyclisation comme l'acide acétique con- tenant une petite quantité d'acide chlorhydrique ou brom- hydrique ou d'acide sulfurique.
Un autre mode de réalisation de l'invention con- siste dans un procédé de préparation des diverses variétés de l'acide chromone 2-carboxylique de formule:
EMI19.3
ce procédé comportant l'hydrolyse de la 2-cyano chromone correspondante de formule:
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
L'hydrolyse est de préférence effectuée dans des conditions acides, par exemple en recourant à de l'acide sulfurique.aqueux et à une température élevée d'environ 100 C, par exemple.
La 2-cyano chromone de formule XXVII peut être préparée de différentes manières. Ainsi, par exemple, elle peut être préparée par réaction d'un cyanure de métal - alcalin tel que le cyanure de sodium ou le cyanure de po- tassium avec la 2-halo chromone correspondante de formule:
EMI20.2
,en présence d'un solvant.inerte.
Par ailleurs, la 2-cyano chromone de formule XXVII peut être préparée par déshydratation, par exemple par action de l'anhydride acétique chaud, de l'oxime de formule:
EMI20.3
qui peut être obtenue par réaction de la 2-formyl chromone correspondante avec l'hydroxylamine.
Un autre mode de réalisation de l'invention con- siste dans un procédé de préparation des diverses variétés de l'acide chromone 2-carboxylique de formule :
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
EMI21.2
ce procédé comportant la déshydro±6nnt1on de l'acide chromone 2-carboxylique de formule :
EMI21.3
EMI21.4
La déshydrocination peut, par exemple, être effectuée en utilisant le dioxyde de sélénium ou le ponta- chlorure de phosphore dans le benzène.
EMI21.5
Par ailleurs, la déshydrocénat1on peut être effectuée par brosuration suivie d'une débronuration.
Ainsi, la chromanone peut être bromée en utilisant le N-bromosuccinimide dans un solvant inerte ou par traitement avec du perbromure de pyridinium dans un solvant inerte comme le chloroforme en présence d'un catalyseur à radi- cal libre comme le peroxyde de benzoyle, pour donner le dérivé 3-bromé qui est ensuite débromhydraté par traite- ment avec un.alcali aqu;ux tel que de la soude aqueuse ou du carbonate de sodium aqueux.
Un autre mode de réalisation de l'invention con- siste dans un procédé de préparation des diverses variétés d'acide chromone 2-carboxylique de formule:
EMI21.6
'ce procédé consistant à faire réagir l'acide acétylène di- carboxylique avec un phénol de formule:
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
on présence d'acide polyphosphorique en excès. On agit de préférence, par chauffage d'un mélange intime des deux réactifs en présence diacide polyphosphorique en excès, La réaction s'effectue de préférence à des températures atteignant jusqu'à 100 C environ,par exemple en chauffant le mélange réactionnel au bain-marie.
Selon une variante du processus ci-dessus l'acide aacétylène dicarboxylique réagit avec un phénate de métal alcalin de formule :
EMI22.2
dans laquelle M est un métal alcalin tel que la sodium pour donner un produit de formule :
EMI22.3
qui est ensuite cyclisé, par exemple par chauffage en présence d'un catalyseur de cyclisation.
Quand R5,R6 R7 ou R8 est un groupe alcoyloxy, on peut préparer l'acide chromone 2-carboxylique par alcoyla- tion du composé hydroxy correspondant.
On peut convertir en leurs sels, esters ou amides, les acides chromone 2-carboxyliques obtenus par les diverses
<Desc/Clms Page number 23>
méthodes ci-dessus mentionnées, par des moyens connus. Ainsi, on peut préparer les sels des acides avec des dérivésbbasi ques de 1'ammonium ou de métal comme un hydroxyde d'ammonium ou de métal alcalin ou des carbonates. On peut préparer des esters par réaction de l'acide avec l'alcool adéquat et les amides par réaction d'un dérivé acide approprié, par exemple un halogénure d'acide,avec l'aminé correspondante.
En général, il est préférable d'utiliser des acides sous forme de sels tels que los sels de métaux alcalins, ou des amides, spécialement comme amides com- plexes avec des amino-acides comme la glycine. Ces amides peuvent être utilisés sous forme de bases ou sous forme de sels d'addition, avec les acides.
Afin d'illustrer clairement l'invention, divers exemples sont donnés. Dans ces exemples, les parties et les pourcentages sont exprimés en poids, sauf indication contraire . Les détails de mise en.oeuvre de l'invention peuvent être modifiés, dans le domaine des équivalences techniques, sans qu'on s'en écarte.
EXEMPLE N 1 Préparation de l'acide 8-méthoxy-chromone-2-carboxylique
On ajoute progressivement pendant trente minutes une solution de 16,6 parties de 2-hydroxy-3-méthoxy-acéto- phénone (préparée par la méthode de Amstutz, J. Am. Chem.
Soc., 1949, 71, 3836) dans 60 parties pondérales d'oxalate de diéthyle et 15 parties de dioxanne annydre à une sus- pension agitée de 7,2 parties d'hydrure de sodium dans 75 parties de dioxanne anhydre maintenue à 30 -35 C.
Pendant l'addition, le mélange vire au jaune.
On agite ensuite le mélange et on le chauffe à
90 C pendant une heure, puis on le refroidit par addition
<Desc/Clms Page number 24>
de 450 parties d'eau. Après acidification avec de l'acide acétique en excès, on extrait avec du chloroforme (4 fois 100 parties à chaque.fois) et on lave les extraits avec du carbonate acide de sodium dilué et on sèche sur sulfate de sodium. On filtre la solution chloroformique et on éva- pore pour obtenir une huile brun clair. On la dissout dans 180 parties d'acide acétique glacial et 18 parties d'acide chlorhydrique concentré et la solution est portée au re- flux pendant'5 heures. Après refroidissement, on filtre le produit cristallin chamois clair et on le lave avec de l'acide acétique glacial, de l'éther froid, de l'éther de pétrole (Eb. 40-600C) et de l'eau.
On le sèche à 1000.
Le produit brut, 16,5 parties, fond à 247-249 C. On le recristallise dans l'éthanol et l'isole sous forme d'ai- guilles blanches : F.247-249 C.
Analyse: C11H8O5 calculé: C : 60,3% H : 3,64% trouvé : c : 60,3% H : 4,0 % On prépare également par ce procédé:
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
L'acid* 7- ro ,nx Cj1..r.±Wi9P. 2-,Ç:>xV110\]L
Aiguilles blanches (récris, dans dioxane) F. 214-216 C déc Analyse ; C13H12O5
EMI25.2
calculé C z 63,C H l1li bzz P.M. 218 trouva : G * 6 , a 5,09% P-M. 247 ;ii t' tJ 3""liSTtN ..^3',SfSiid.,C11R, Aiguilles blanches (reerlste dioxane -' éther de pétrole) F. 222-224 C décomposition*
EMI25.3
,An4lyse l#104 calculé ' : 66el% 8 s 4,b2 P.1-t. 218 trouvé C : 65,6% H : 4,66% P.It. 221 , L'AcldA 7-iv.hr, rrana ..crrhnv ia a
Analyse ! C13H12O5 calculé :
C : 62,9% H : 4,87% trouvé C : 62,4% H : 4,73%
F. 2350 (décomposition)
EMI25.4
acide '7-butaxv chrnman 2-carboryl.cu.
Analyse : C14H14O5 calculé : C : 64,1% H : 5,30% trouvé : C : 64,1% H 5,64% F.210 (décomposition)
EMI25.5
L'acide 7-Dentoxy chromone 2-crhacyl2aoe.
Analyse : C15H16O5 calculé C ; 65,2% H : 5,84% trouvé : C : 65,1% H : 5,76%
F. 177-178 C (décomposition)
EMI25.6
L'acide 6-butpxy chromone 2-carboxylique.
Analyse :C14H14O5 calculé : C : 64,1% H : 5,38% trouvé : C : 63,8% H : 5,50%
F. 189-192 C
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
yc'1Pi('ék '',t'th ::!^'t"if'ia:i-ri'fEf t! r15:"t9nf3 . t1 v tA Analyse C16H19NO5
EMI26.2
calculs : x }t 59% trouvé N : 4,16% 1 F. 233-235 C (dfcomp.) JI,' M!!±t.ijj:(.r;-j;.\}.1lu::.!:-orl"" !-C{iJ'ho'xv11m,1f.!t..
Analyse 014 il 1404 calcule ; C : 68,3% H 5,73% trouva : C : 68,2% H 5,87%
EMI26.3
F. 241-242qu (décomp.) EXFt?r.T< 2."" Préparation de l'acide cyclohexano--t.-7-chromone 2-carboxylique.
On agite à 40 C une solution éth1011que d'thoxyde de sodium préparé à partir de 16,2 parties de sodium et 300 parties
EMI26.4
d'éthanol, et on 3.tuoutc une solution de 2805 parties de 2-acétyl- 3-hydxoxy ,6,7,t-ttr:hydrpnaphtz7.r.e (préparé par la méthode de Ok'arrell et coll., J. Chem, Soc., 1955, p. 3986) dans 154 parties en volume d'oxalate de diéthyle On agite le mélange et on le porte au reflux pendant trente minutes. Un solide jaune se sépare. Après
EMI26.5
refroidissewzeznt, on ajoute 500 parties d'eau et 70 parties d'acide acétique glacial et on extrait le mélange trois fois avec 150 par- ties en volume de chloroforme. On lave les extraits réunis avec un excès de carbonate acide de sodium et on sèche ensuite sur sulfate de sodium anhydre.
On élimine le chloroforme par distillation et on distille l'oxalate de diéthyle résiduaire sous vide. L'huile jaune restante solidifiée par refroidissement, est lixiviée de 40 parties de diéthyl éther. On recristallise le produit, le 2-(bêta-éthoxy-
EMI26.6
carbonyl bêta-oxopropionyl) 3-hydroX)' 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène; dans le méthanol et obtient des aiguilles jaunes.
F. 123-124 0.
Analyse : C16H18O5 calculé : C 67,2% H 6,2% trouvé : C 67,3% H 6,1%
On dissout 23,2 parties du produit ci-dessus dans un mélange de 165 parties d'acide acétique glacial et 33 parties d'aci-'
<Desc/Clms Page number 27>
de chlorhydrique concentré. On porte la solution au reflux pendant 3 heures et demie. Après refroidissement, on ajoute 50 parties d'eau et on filtre le solide blane produit, le lave avec 100 parties d'eau et le sèche à 100 c On le cristallise dans l'acide acétique glacial et le dioxane pour obtenir le produit pur, l'acide cycle-
EMI27.1
hexano-/"g¯7'-chro]aone 2-carboxylique, F. 274 déc.
Analyse : C14H12O4
EMI27.2
calculé : C : 6 , 9 : l, 9 trouvé . C 69,0% H 4,95
On prépare par cette méthode :
EMI27.3
.Lacide¯67ylënej3ipxychrpmone2-carboxyl poudre jaune clair, F. 310 déc.
Analyse C12H8O6 calculé : C : 58,1% H : 3,23% trouvé : C : 57,9 H : 3,5%
EMI27.4
L'acide 5.6mbenzochromone 2--carboxv'.iaue, poudre blanche, F. 304-305 Analyse : C14H8O4 calculé : C : 70,0% H : 3,36%
EMI27.5
trouvé C : 6 9 e Sele H : 3e45% L'acide g8dihydzopyrano2,3.g,' chromoné 2-carboxylique. aiguilles jaune clair, F. 285,5-286 C Analyse : C13H10O5 calculé : C : 63,4% H 4,1% trouvé .
C : 62,9 H : 4,0%
EMI27.6
L'acide cyclo?entano-fg ¯7-chromone 2-carboxylique. cristaux blancs, F. 264-271 C Analyse : C13H10O4
EMI27.7
calculé : C : s 6l CJ.. : 4,385 trouvé C : 6 p 2., H : l, 5i.; L'acïde 6.?--méthyl:neçlioxy chromone -carboxyli vP sP1 d; sod tzm F. 302-303 Analyse : C11H6O6
<Desc/Clms Page number 28>
calculé : C : 56,45 H : 2,58% trouvé : C : 56,5% H : 2,68%
EMI28.1
L'acide 5-dléthYlaminoéthoxv 8-méthoxy pvrano-(3'. 2'- -chromone 2-carboxvliaue.. ) .
F. 226-228 C
Analyse : C19H21O2N calculé : C : 56,4% . H : 5,63% trouvé : C 60,3% H : 5,59%
EMI28.2
L'acide 3,Á-dlhydro 6-dioxo-.2H bA chromone- 6-b:-l .-oxazine 2-carboUlLq.uQ. (sous forme monohydratée) aiguilles incolores, F. 3100 (décomposition)
Analyse : C12H7NO6 H2O calculé : C : 51,6% H 3,2% trouvé : C : 51,6% H : 3,5%
EMI28.3
L'acide 3,,,G-dihvdro 3-mpthvl 6-oxo-2H.6H-chromone-(7.6-b)-l.toxa- zine 8-carboxylique (sous forme monohydratée)
Plaquettes orange, F 286-287 c
Analyse : C13H11NO5, H2O calculé : C : 55,9% H : 4,8% trouvé : C : 56,2% H : 4,4% EXEMPLE 3.-
EMI28.4
Préparation de l'acide 5-méthoxY chromone-2-carboxvlique.
On verse lentement 43 parties de 2-hydroxy 6-méthoxy acétophénone dans 150 parties d'oxalate de diéthyle dans une suspension agitée de 20 parties de sodium en poudre dans 100 parties de toluène à un débit tel que le bouillonnement ne soit pas excessif et que le toluène reste bouillant. Un refroidissement éventuel du flacon est nécessaire. Après l'addition, le mélange est chauffé à environ 100 C au reflux pendant deux heures. On verse ensuite dans 1000 parties d'éther et on filtre le solide précipité, puis on le lave à l'éther. Après filtration et lavage à l'éther, on sèche en- suite le mélange en chauffant doucement et en agitant pour éviter une formation en gâteau.
On humecte le solide sec avec de l'éthanol pour détruire tout excès et ensuite on le dissout dans environ 1000
<Desc/Clms Page number 29>
parties d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec du chloroforme On lave les extraits une fols à l'eau, ! on sèche sur sulfate de sodium et on 6vaporo sous vide pour obtenir
EMI29.1
1 parties d'une huile brune. On extr&i 'plusieurs fois avec do 1 l'éther bouillant et on concentre les extraits, après les avoir . traite? au noir, pour obtenir 20,2 parties d'un solide fondant à 120-125 c Par recristallisation, celui-ci donne 17,7 parties de
EMI29.2
5- "éthoxy' chroatne 2-carboxylase d'éthyle, ?, 130-131"C.
Analyse : C13H12O5 calcule : C : 62,9% H 4,9% trouvé C 62,9% H : t 5,0%
Le résidu laissé après extraction à l'éther est consti- tué d'acide 5-méthoxy chromone 2-carboxylique. On traite 17,7 parties:
EMI29.3
de 5-méthoxy.chromone 2-çarboxy3ate d'éthyle dissous dans 200 par- ties d'éthanol chaud goutte à goutte avec 66,6 partiee de soude alcoolique 1,7 N tout en agitant bien. On chauffe ensuite le mélange au point d'ébullition pendant 15 minutes, on dilue avec deux volumes d'éther, on filtre et en lave à l'éther le solide rose après séchage pèse 17,7 parties.
On le dissout dans le volume minimum d'eau, on dilue avec environ 3 volumes d'éthanol et on chauffe avec du noir t et on filtre pour obtenir une solution presque incolore. On élimine
EMI29.4
l'eau par ébullitionsrépétées avec le benzène jusqupà ce qu'on : obtienne des cristaux. On dilue ensuite le mélange à l'éther, on filtre et lave à l'éther et on sèche pour obtenir 17,25 parties de 5-méthoxy chromone 2-carboxylate de sodium sous forme de solide incolore.
EMI29.5
Analyse ; C1IH7NaO; Na calculé : t 9, 519 trouvé : 9,47%
On dissout une partie de ce solide dans l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le solide précipité et on recristallise dans l'eau pour obtenir l'acide 5- méthoxy chromone-2-carboxylique sous forme de cristaux incolores, F. 252-253 Analyse : C11H8O5
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
oa1c}1: C : 1 60,oµ R : 3 p 7,leo trouva ; Cî t 59 ,6 Il 1 3e7% =3',.i ,,a, ±jy On disfcut dans un mélànge de toluène anhydre et de tr1(thylamine, l'acida ,E-di.hydropyrarc.(3-)-chromrne--carôoxy laque en chauffant légèrement. On garde cette solution à -8 C -5 C tandis qu'on ajoute du chloroform1ate d'éthyle.
Après repos du mélange a -5 C1 on ajonte, en agitant énergiquement, une solution de glycine dans wie solution de soude 2e..prés agitation à la tenpéra- ture ambiante, on ajoute de '!'eau et une solution de bicarbonate de sodium pour alcaliniser la solution et dissoudre le solide présent.
EMI30.2
On sépare la crache toluénlque et on la rejette après lavage avec une solution de carbonate de sodium. Les solutions de carbonate de sodium réunies sont lavées à l'éther; on les décolore au noir, on filtre-et acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On sépare par fil-
EMI30.3
tration la 2-carboxyméthylamJnocarbonyl 7,8-dihydropyrano-(2,3-g)- chromone la lave à l'eau et sèche.
On convertit l'acide en son sel de sodium en mettant en , suspension l'acide dans l'eau, en ajoutant la quantité théorique d'une solution de soude et en lyophilisant la solution résultante pour obtenir une poudre blanche.
EXEMPLE 5
On chauffe à 150-170 C un mélange de 38 parties de i
EMI30.4
2-aoétyl-3-hydroxy 5,bg?,8-tétrahydronaphtalne et 51 parties ponde- : rales d'dthoxy-dichloractate d'éthyle (pureté : 84;), pendant plu-. sieurs heures. On dissout 'le mélange ainsi obtenu, contenant l'ester éthylique de l'acide désiré, dans 300 parties d'acide acétique et
50 parties d'acide chlorhydrique concentré. On porte la solution au reflux pendant-4 heures. Après refroidissement, on filtre le solide, on le lave à.l'acide acétique et on le recristallise dans l'acide
EMI30.5
\ -acétique. -Le produit est identique à 'l'acide cyclohexano-g",7 chromône-2-carboxylique obtenu dans l'exemple 2.
EXEMPLE 6
On ajoute avec précaution 13 parties de chlorure d'éthoxyalyle à un mélange de 10 parties de 2-hydroxy-6-méthoxy
<Desc/Clms Page number 31>
acétophénone dans 20 parties de pyridine. On chauffe ensuite le mélange à 100 c pendanttrente minutes. Après refroidissement, on verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentre.
Une huile se forme. On l'extrait au chloroforme et on sèche l'extrait . sur sulfate de sodium. Apres,filtration, on élimine le solvant et recristallise le résidu pour obtenir le 5-méthoxy chromone 2-carobyx late d'éthyle, F. 130-131 F identique au produit obtenu selon la méthode de l'exemple 3
On hydrolyse l'ester en 5-méthoxy chromone-2-carboxylate de sodium suivant la méthode de l'exemple 3,
EXEMPLE 7.-
On ajoute 6,7 parties de bioxyde de sélénium finement divisé à un mélange de 10 parties de 5-méthoxy 2-méthyl chromone dans 80 parties d'une solution de dioxane contenant 3% d'eau et on chauffe le mélange au reflux pendant six heures. Apres refroidisse- ment, on filtre le sélénium précipité et on élimine le solvant du , filtrât sous vide.
On dissout le résidu dans le chloroforme et on extrait le produit de la solution chloroformique avec une solution de bicarbonate de sodium. On obtient l'acide 5-méthoxy chromone-2- carboxylique par acidification de l'extrait alcalin, et on le recristallise dans l'eau pour obtenir l'acide pur, F. 252-253 C identique à l'acide obtenu dans l'exemple 3
EXEMPLE 8.-
On convertit 4,8 parties d'acide 5,6-benzo-4-chromnone -2-carboxylique (préparé selon Barr et coll., J. Chem. Soc 1959 2425 en son ester éthylique par traitement avec l'éthanol, le ben- zène et l'acide sulfurique de la manière courante.
On dissout l'ester éthylique brut dans 200 parties en volume de tétrachlorure de carbone chaud et on ajoute à la solution une solution de 4 parties de N-bromosuccinimide. Après environ une heure, on filtre le préci- pité de succinimide et on lave le solide avec du tétrachlorure de carbone chaud. On évapore le filtrat à siccité sous vide et le résidu solide est agité vigoureusement pendant deux heures à tempe- ' rature ambiante avec 80 parties en volume de soude 2 ?le On chauffe le
<Desc/Clms Page number 32>
mélange à 60 pendant 15 minutes, on refroidit, on filtre et on acidifie.
On sépare le précipité et on le recristallise plusieurs fois dans un grand volume de dioxane pour obtenir l'acide 5,6-benzo chromone 2-carboxylique, F. 304-305 identique au produit obtenu comme dans l'exemple 2.
EXEMPLE 9.-
On coupe 2,3 parties de sodium métallique en petits morceaux et on les ajoute à 18 parties de p-éthyl phénol. On chauffe le mélange à environ 90 et on agite jusqu'à ce que tout le sodium ait réagi, quand on y ajoute 17 parties d'acétylénedicarboxylate d'éthyle. On chauffe la solution sombre résultante à environ 90 pendant une heure, on refroidit ensuite et on étend à l'eau. On ajoute de l'acide sulfurique dilué et on extrait le mélange à l'éther. On lave la solution éthérée avec de la soude N/4 en excès froide, pour éliminer le phénol restant, et ensuite à l'eau, on sè che et on évapore.
On hydrolyse le produit brut, une huile brune, en la faisant bouillir avec une solution de 6 parties de potasse dans 200 parties d'éthanol pendant une heure. On évapore la solution sous vide et on dissout le solide dans l'eau. On lave la solution à l'éther, . on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'éther. On lave les'extraits éthérés à l'eau, on les sèche et on évapore pour laisser'l'acide p-éthyl phénoxy fumarique.
On dissout cet acide brut dans 100 parties en volume d'acide sulfurique concentré froid. On laisse la solution 24 heures ' à température ambiante et on ajoute ensuite progressivement à de la glace et de l'eau tout en agitant. On filtre le produit, et on le recristallise plusieurs fois dans le dioxane - éther de pétrole pour obtenir l'acide 6-éthyl chromone-2-carboxylique, identique à celui obtenu dans l'exemple 1.
EXEMPLE 10.-
On ajoute à une solution d'une partie de sodium dans
25 parties d'éthanol un mélange de 9 parties de 2-méthyl cyclo- hexano-g-chromone et 6 parties de benzaldéhyde redistillé dans
<Desc/Clms Page number 33>
450 parties d'éthanol On laisse la solution résultante au repos à températue ambiante pendant douze heures, on chauffe au reflux quatre autres heures et on refroidit pour provoquer la cristallisa- tion.
On isole la 2-styryl cyclohexano-g-chormone et on la recristallise dans l'éthanol pour obtenir 4,8 parties d'aiguilles orange pâle, soyeuses, F. 151-12, 5 c
Analyse : C21H18O2 calcula : C 83,4% H 6,0% P.H 302 trouve : C : 82,7% H 6,1% P,M 293
On ajoute à une solution de 1,0 partie de 2-styryl cyclchexano-g-chromone dans 10 parties de pyridine et 100 parties d'eau, une solution d'une partie de permanganate de potassium dans.
50 parties d'eau. On laisse le mélange au repos pendant vingt mimi- ) tes, on décolore avec de l'anhydride sulfureux, on filtre et on con- centre le filtrat à la moitié de son volume sous pression réduite.
Après acidification avec de l'acide chlorhydrique, on extrait la solution avec deux fois 50 parties d'acétate d'éthyle. On isole l'acide par lavage de l'acétate d'éthyle avec deux fois 50 parties d'une solution de carbonate de sodium à 10% et acidification de l'extrait aqueux.
On précipite ainsi 0,21 partie de 2-carboxy cyclohexano- g-chromone identique au produit préparé selon l'exemple 2.
EXEMPLE 11.-
La valeur clinique des composés est basée sur le test d'irritation par inhalation sur des volontaires humains souffrant d'asthme allergique spécifique. Le degré d'asthme provoqué par inha- lation d'un antigène peut être déterminé quantitativement par des mesures répétées de la résistance au passage de l'air.
Un spiromètre particulièrement approprié est employé pour mesurer le volume expiratoire forcé à une seconde (V.E.F.) comme' indice de changement dans la résistance au passage de l'air.
L'activité antiallergique d'un composé est mesurée-par la différence ' de réduction maximum % de V.E.F. entre le témoin et les essais après administrations effectuées dans des conditions expérimentales
<Desc/Clms Page number 34>
Identiques. Ainsi : chute moy max. de chute moy. max. %
EMI34.1
I?J'Ot.rJctlan 1 ; 100 x y,.R.?. t?r:01n -- - de V..R.P. esn1$ . Prot..jcH.on -...00 chute moy.tnx 1. V.E.F. témoin
Les composes essayés sont administres sous forme de sels de sodium en aérosols avec un nébuliseur Wright débitant 8 litres par minute d'air pendant cinq minutes.
Les résultats des essais cliniques sont donnés dans le- tableau suivant
EMI34.2
<tb> Concentration <SEP> Intervalle <SEP> entre <SEP> Pro
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> composé <SEP> du <SEP> médicament <SEP> l'administration <SEP> tec- <SEP> . <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> compose <SEP> dans <SEP> 1'aérosol <SEP> de <SEP> 1'aérosol <SEP> et <SEP> tion
<tb>
EMI34.3
% poids/volume de 'l'antigène z (Minutes) 8-métho;
y-chP?mone-2- carboxylate de sodium 0,5 10 30 Cyc3.ohexana--j .chromone- 2-carboxylate de sodium 5 60 770 6 7-dthylnodioxy-chromone- 2-carboxylato de sodium 5 60 770 5-dl<Sthylaminoéthoxy-8- me!thoyy-f'urano-(3,e2.-,-g)- chromone-2-curboxylate de sodium 0,5 10 45-55 3,.4-dihydro-36 dioxa-ü,bïi chromone- (7,b-b)-.7.,,-oxs.zine- 8-carboxylate de sodium oe5 10 65 , 9,1-di.hydro-3-mth 1-b-oxo-H, 6E-chromone- (7,6-b -1,4-oxazine- 8-carboxylate de sodium 0,5 10 . 65-70 5-méthoxy-chromone-2-
EMI34.4
<tb> carboxylate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,5 <SEP> 10 <SEP> 60-65
<tb>
<Desc / Clms Page number 1>
Improvements to new chromone derivatives and pharmaceutical compositions containing them.
The present invention relates to improvements to chromone derivatives as well as to novel derivatives thereof and encompasses pharmaceutical compositions containing them.
Certain novel chromone-2-carboxylic acids, as will be defined herein, have been found to have activity as inhibitors of the antigen-antibody reaction.
,
According to the present invention, new compounds are given birth consisting of chromone-2-carboxylic acids of formula:
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
wherein R5 is a hydrogen atom or a substituted alkyloxy or aminoalkyloxy group R6 is a hydrogen atom or a substituted hydroxy, alkyl, alkyloxy aminoalkyloxy group; R7 is a hydrogen atom or an alkyloxy group or R6 and R7 together form a chain chosen from the chains of formula CH2) 4 -O (CH2O2) OCH2O $ CH23 O (CH2) 3 CH = CH2-O OR NH-C (R15R16) CH2O (wherein R15 is a hydrogen atom or an alkyl or alkyloxy group and R16 is a hydrogen atom or R15 and R16 together form a ketone oxygen atom);
R8 is a hydrogen atom or an alkyloxy group with the proviso that: a) 'no more than three of R5 R6 R7 and R8 are hydrogen atoms; b) R5 is not a methoxy group when R6 and R7 or R8 are hydrogen atoms and R8 or R7 is a methoxy group c) R5 is not a methoxy group when R6 and R7 form a chain -CE = CE- 0- and R8 is a hydrogen atom or an alkyloxy group. d) R6 or R7 is not a methyl, methoxy or ethoxy group when the other groups are hydrogens; and e) R6 and R7 are not both methoxy groups when R5 and R8 are hydrogens.
A preferred compound according to the present invention has the formula:
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
wherein R9 and R12 are both hydrogen atoms and one of them a hydrogen atom and the other an alkyloxy group, R10 is a hydrogen atom, an alkyl group having at least two atoms a hydroxy group, an alkyloxy group containing at least three carbon atoms or a substituted aminoalkyloxy group and R11 is a hydrogen atom or an alkyloxy group containing at least three carbon atoms; or R10 and R11 together form a chain chosen from among
EMI3.2
chains of formula: - (CH2) 4- '-o (CÜ2) 20-, -OCH2 0-e - (cx2) .., -11l1CO-CH2-0-, -O- (CH2) 3- and -NHCID {eCH20- $ no more than three of B9s. R10, R11 and R1z being hydrogen.
Other preferred variants of the compound according to the present invention formulate
EMI3.3
EMI3.4
wherein R13 is a substituted aminoalkoxy group and R14 is a hydrogen atom or an alkyloxy group.
Salts which are preferred derivatives of the novel varieties of the chromone derivative according to the invention and which may be mentioned herein include =:
<Desc / Clms Page number 4>
ammonium and amine salts, metal salts such as alkali metal salts, for example sodium and potassium salts.
The esters of the varieties of the novel chromone derivative according to the present invention include simple alkyl esters such as methyl and ethyl esters, and more complex esters derived from substituted alcohols having the formula: HO-R1- N (R2R3) in which R1 is an alkylene group (for example:
a lower alkylene group: having one to six carbon atoms) and R2 and R3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group (for example, an interior alkyl group) or together form , with the adjacent nitrogen atom, a heterocyclic ring such as a piperidine or pyrrolidine ring
The amides of the varieties of the new derivative of the chromone according to the present invention include amides with ammonia and simple amines such as methylamine, dimethylamine as well as amides with more complex amines such as amines of the formulas: H2N- R1-N (R2R3) and H2N-R1-COOH (in which
R1, R2, R3 have the meanings stated above).
The invention encompasses a pharmaceutical composition containing a derivative of the chromone of the invention or a salt, ester or amide thereof, in association with a pharmaceutical carrier or diluent. The pharmaceutical carrier can be solid or liquid. This can be, for example, a suitable carrier for the preparation of solution, suspension, lotion, cream, tablets, ointment or cachets. if desired, other active components can be incorporated therein.
Pharmaceutical compositions responding
<Desc / Clms Page number 5>
to the present invention may be in a
EMI5.1
arproprléo For oral use, by injections, for external Ilusaso or by iPmaiation. the cQron1t10n $ to be administered orally re-present in the form of tablets, coated tablets, yoxsmdes, aqueous or oily susr-ns1on6 or solutions, é = ul $ 1ons or cachets. The phar- r.eut.cus excipients of the comprié5 and analotuex include inert diluents such as alcium carbonate and (or) de-intestants shells starch or alginic acid and (or) lubricants such as .t6arat. . of macn6s1um and (or) sweeteners or flavored with glucose, dextrose, sucrose, glycerol, vanillin, or orange extract.
Other excipients
EMI5.2
Responding to other formulation presentations such as solutions or emulsions include suspending agents such as carboxy-m4tbyleellulose, sodium salt and (or) mul $ 1ounants or wetting agents. such as wave condensation products of ethylene and a fatty alcohol, glyceryl monoleate or sorbitan monoleate and (or) protective agents
EMI5.3
such as methyl 2 - hydroxybenzoate.
The etsulsions or oily solutions or suitable products contain as excipient an animal or vegetable fat or oil such as peanut oil, soybean oil, coconut oil or compounds such as oleate. ethyl, oleic acid, stearic acid or polyethylene glycol stearate. Aerosol formulations can include any of the commonly employed low boiling point fillers which can be aqueous or anhydrous formulations.
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
ti) e (I ('mpoit.1ons result <, nt of the invention show an anti-anphy14ctlque activity which has been demonstrated in human vùlontui1'o suffering from specific allergic asthma .. cl1'1quo ..
Ntl; b, 1.f'itüibiy the pathological effects which follow the introduction of antenes to sensitive subjects feel -not4tarily- diminished. These compositions are also upp1'Q1 {. (\ U dan: the treatment of any condition in which UI1B e mt1n1 $ on of extrinsic antien with the antibody y, t; 'ùp0n'lablù in the first place of'the disease, for example asthma hay fever, hives and the like.
These compositions also have properties
EMI6.2
thern can provided that the intrinsic antigen combines with the antibody in autoimmune diseases,
EMI6.3
for example rheumatic arthritis, systemic lupus lupus-lupus and the like. the various varieties of the compound according to the present invention can be prepared in different ways. In the following description of the various processes
EMI6.4
pxéccnis <s, we will limit ourselves to the method of preparation of acids and esters of formula I. This naturally includes the means of preparing acids and esters according to formulas II and III, since this hypothesis falls within the scope of the formula I.
An embodiment of the invention may 'consist in a process for the preparation of the various varieties of chromone-2-carboxylic acid and of their esters of formula:
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
wherein R5 R6 R7 and R8 have the meanings mentioned above and R is a hydrogen atom or an alkyl group. This process comprises the cyclization by heating, if necessary in the presence of a cyclization catalyst, of an alpha-gamma-diketo-ester of the formula:
EMI7.2
wherein R 'is a lower alkyl group and then, if desired, hydrolyzing the ester, if any formed, to produce the desired acid.
The cyclization can be carried out directly by heating the alpha-gamma-diketo-ester, in the absence of any cyclization catalyst, in the presence of a.
= solvent such as anhydrous glycerol. Furthermore, the cyclization can be carried out by heating, in the presence of a suitable solvent such as glacial acetic acid containing a small amount of hydrochloric or hydrobromic acid, a solution of sodium acetate in acetic acid. boiling or in the presence of ethanol containing a small amount of hydrochloric acid.
<Desc / Clms Page number 8>
Depending on the exact cyclization conditions, the product obtained can be in the form of an ester or a free acid. When the ester is formed, this can be converted to the free acid by hydrolysis, for example by heating with its sodium equivalent in ethanol, with (aqueous sodium bicarbonate, or by heating with an aqueous mineral acid. diluted, if necessary in the presence of a solvent such as acetic acid.
The alpha-gamma-diketo-ester of formula V can be prepared in various ways. Thus, for example, the diketo ester can be prepared by condensing a dialkyl oxalate such as diethyl oxalate with an o-hydroxyacetophenone of the formula:
EMI8.1
in the presence of a condensation catalyst. Suitable condensation catalysts include, for example, alkali metal alcoholates such as sodium ethoxide, sodium amide, sodium metal and sodium hydride, the condensation can be carried out in the presence of a solvent, for example ethanol or dioxane.
The compounds of formula VI can be prepared in different ways depending on the exact nature of the substituents R5 to R8 and the availability of the different raw materials.
Thus, these compounds of formula VI can be prepared by acetylation of a phenol of formula:
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
EMI9.2
followed by the r4arrangeae; t of 7ries to give the corresponding component of formula VI.
The alrha-gmmà-d1ceto-ester of formula V can also be prepared by the condensation of a tatar y'uvlq, ue of formulas C! I 3-co-cooRe lx in which Rn is an alkyl group, 4vontually in the presence of a condensing agent such as an alkali metal alcoholate such as sodium etholate, sodium hydroxide, sodium metal or sodium hydride, preferably in the presence of an organic solvent such as ethanol
EMI9.3
or dioxane with a hydro5cr-banoque acid ester of the formula;
EMI9.4
Another embodiment of the present invention may consist of a method of preparation
EMI9.5
various varieties of chromone-2-carbolic diacid and their salts of formula:
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
in which R R5 R6 R7 and R8 have the meanings defined above, this process comprising the cyclization by heating of an alpha-gamma-diketo-ester of formula
EMI10.2
wherein R is a lower alkyl group such as methyl in the presence of a dealkylating agent and then optionally hydrolysis of the ester, if any formed, to free acid. suitable which can be used include, for example, aluminum chloride in an inert solvent such as nitrobenzene or tetrachloroethane, hydriodic acid in acetic acid or aniline hydrochloride optionally in the presence of a solvent inert like nitrobenzene.
As in the case of the cyclization of an alpha-gamma-diketo-ester of formula V, the resulting acid can be in the form of an ester or in the form of a free acid. When the acid is esterified, it can be hydrolyzed to the free acid, as described above.
The alpha-gamma-diketo-ester of formula XI can be prepared analogously to the apha-gamma-diketo
<Desc / Clms Page number 11>
of formula V, for example by condensation of a dialkyl oxalate, such as diethyl oxalate, with an o-alkyl oxyacetophenone of formula:
EMI11.1
in the presence of a condensation catalyst or by condensation of a pyruvic ester of formula IX with an ester of an o-alkyloxy-benzoic acid of formula:
EMI11.2
optionally in the presence of a condensation catalyst.
Still another embodiment of the present invention may consist of a process for the preparation of various varieties of chromone-2-carboxylic acid and their esters of the formula:
EMI11.3
-in which R, R5 R6 R7 and R8 have the meanings
<Desc / Clms Page number 12>
defined above, this process comprising the reaction at high temperatures of an o-hydroxy-acetophenone of formula:
EMI12.1
with a dihaloacetic acid of formula =: ROC (X) 2-COOR XIV in which X is a halogen, for example a chlorine atom, and then, optionally, the hydrolysis of the ester if it is is formed, in free acid.
The reactants are preferably used in substantially equimolecular amounts and the reaction is normally carried out in the presence of a catalyst such as finely divided platinum, palladium or ruthenium metal. A suitable compound of formula XIV is, for example, ethyl ethoxydichloroacetate.
Another embodiment of the invention may also consist of a process for preparing various varieties of chromone 2-carboxylic acid of formula:
EMI12.2
in which R5R6 R7 and R8 have the meanings defined above, this process consisting in reacting an o-hydroxy-acetophenone of the formula:
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
with mu foraulic ester x ... co ... ('OOR1 XVI cosme, for example, ethoxalyl chloride, * preferably in the presence of an * acid-fixing glove.
EMI13.3
Suitable acid scavengers which can be used include, for example, organic bases such as pyridine, ethyl aniline and triethylamine.
Another soda for the embodiment of the invention may also consist of a method for preparing verses.
EMI13.4
varieties of acid chroI :: one ...; Z ... formula carboxy11cue:
EMI13.5
in which R, R6 R7 and R8 have the meanings defined above, this process comprising oxidizing the
EMI13.6
Corresponding 2-metll-chromone of the formula:
EMI13.7
A particularly suitable oxidizing agent here is selenium dioxide, the oxidation taking place under the effect of heat in the presence of an inert solvent such as dioxane.
<Desc / Clms Page number 14>
Another embodiment of the invention can
EMI14.1
t ;; 111r, Qt1t COn1fter in a process for preparing d4âve ,, Lou v, '. lJt6 ::; chromone 2-carboxylic acid of the formula:
EMI14.2
EMI14.3
in which n5, n6, n7 and RS have the meanings given above, this process consisting in oxidizing a 2-.formYl-chror: onQ of the formula:
EMI14.4
The oxidation is preferably carried out under relatively mild conditions to avoid oxidation of any side chains. Preferably, the oxidation is carried out using chromic acid as the oxidizing agent at room temperature or below room temperature (eg about 0 C) in the presence of. a solvent such as acetic acid.
The 2-formyl-chromone of formula XVIII can be prepared in various ways. Thus, for example, it can be prepared by acidification, in particular by milking. ment with a mineral acid, diluted from the reaction product
EMI14.5
-n1trosod1methylan11ine with a 2-methyl-chromone of the formula:
<Desc / Clms Page number 15>
EMI15.1
or with a 2-methyl-chromone-pyridinium iodide of the formula;
EMI15.2
The 2-methyl-chromone-pyridinium iodide of formula XIX can be prepared by reacting pyridine and 2-lodo'-methyl-chromone or by reacting 2-methyl-chromone, iodine and pyridine.
The 2-formyl-chromone of formula XVIII can also
EMI15.3
be prepared by condensation of o-hydroxy-acetophenone of formula:
EMI15.4
with a dialkyloxyacetic acid ester of formulated:
EMI15.5
(R'O; 2.CH-COORtI XX. Such as an ethyl diethoxy acetate, under alkaline conditions in the presence of an inert solvent such as dioxane to obtain an acetal of formula:
EMI15.6
<Desc / Clms Page number 16>
which is then hydrolyzed under weakly acidic conditions, for example by treatment with dilute mineral acid or weak organic acid.
Another embodiment of the invention consists in a process for the preparation of various varieties of chromone-2-carboxylic acid of the formula:
EMI16.1
this process consisting in oxidizing an alcohol of formula:
EMI16.2
A particularly suitable oxidizing agent here is chromic acid, the oxidation taking place under the effect of heat in the presence of a solvent such as acetic acid at or below room temperature.
The alcohol of formula XXII can be prepared in various ways. Thus, for example, it can be prepared by hydrolyzing a 2-halomethyl-chromone of the formula:
EMI16.3
- using wet silver oxide as a hydrolysis agent.
When X is a chlorine atom, the 2-halochromone of formula XXII can be prepared by reacting a
2-methyl-chromone of the formula:
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
with hydrochloric acid and manganese dioxide in acetic acid boils.
When X is a bromine atom, the 2-halomethyl-chromone of formula XXII can be prepared by reacting a 2-methyl-chromone of formula XVII with bromine in acetic acid or by reacting 2-methoxymethyl chromone corresponding with hydrobromic acid in acetic acid.
Another node for carrying out the invention consists in a process for the preparation of various various decida 2-carboxylic chromone of forzule:
EMI17.2
this process comprising the oxidation of a 2-halomethylchromone of formula: '
EMI17.3
more especially a 2-chloromethylchromome of formula XXIII A suitable oxidizing agent which can be used is potassium permanganate.
Another embodiment of the invention con-. is present in a process for the preparation of various varieties of chromone02-carboxylic acid of the formula:
<Desc / Clms Page number 18>
EMI18.1
EMI18.2
in which R5e Rob, a7 and rus have the meanings previously Mentionnas, this process involving the oxidation of a 2-styryl-chromone of the formula:
EMI18.3
in which Ar is an aryl group such as for example a phenyl group.
A suitable oxidant is aqueous potassium permanganate, the oxidation being carried out at room temperature in the presence of an organic base such as pyridine.
The 2-styryl-chromone of formula XXIV can be prepared in various ways. Thus, for example, it can be prepared by condensation of an aromatic aldehyde,
EMI18.4
such as benzaldehyde, with the corresponding 2-r-ethyl-chromone under the influence of heat and in the presence of a suitable condensation catalyst such as an alkali metal alcoholate, such as sodium ethoxide.
2-styryl-chromone of formula XXIV can also
EMI18.5
be prepared by heating the corresponding 1 $ o-hydroxyacetophenone of the formula:
EMI18.6
with an alkali metal cinnamate, for example sodium cinnamate and cinnamic anhydride.
<Desc / Clms Page number 19>
On the other hand, 2-styryl-chromone of formula XXIV can be prepared by reacting the corresponding o-hydroxyacetophenone of formula VI with a cinnamoyl halide, for example cinnamoyl chloride, in the presence of a fixing agent d. 'acid to give the ester of formula:
EMI19.1
This ester is then treated with a base such as potassium carbonate in the presence of an inert solvent such as benzine or toluene and rearranges to give an alpha-diketone of formula:
EMI19.2
which is then cyclized. The cyclization can be spontaneous or be carried out by heating, optionally in the presence of a cyclization catalyst such as acetic acid containing a small amount of hydrochloric or hydrobromic acid or sulfuric acid.
Another embodiment of the invention consists of a process for the preparation of the various varieties of chromone 2-carboxylic acid of the formula:
EMI19.3
this process comprising the hydrolysis of the corresponding 2-cyano chromone of formula:
<Desc / Clms Page number 20>
EMI20.1
The hydrolysis is preferably carried out under acidic conditions, for example using aqueous sulfuric acid and at an elevated temperature of about 100 ° C., for example.
The 2-cyano chromone of formula XXVII can be prepared in various ways. Thus, for example, it can be prepared by reacting an alkali metal cyanide such as sodium cyanide or potassium cyanide with the corresponding 2-halo chromone of the formula:
EMI20.2
, in the presence of a solvent.inerte.
Furthermore, the 2-cyano chromone of formula XXVII can be prepared by dehydration, for example by the action of hot acetic anhydride, of the oxime of formula:
EMI20.3
which can be obtained by reacting the corresponding 2-formyl chromone with hydroxylamine.
Another embodiment of the invention consists of a process for the preparation of the various varieties of chromone 2-carboxylic acid of the formula:
<Desc / Clms Page number 21>
EMI21.1
EMI21.2
this process comprising the dehydro ± 6nnt1on of chromone 2-carboxylic acid of formula:
EMI21.3
EMI21.4
Dehydrocination can, for example, be carried out using selenium dioxide or phosphorus pontachloride in benzene.
EMI21.5
Furthermore, dehydrocenation can be carried out by brosuration followed by debronuration.
Thus, chromanone can be brominated using N-bromosuccinimide in an inert solvent or by treatment with pyridinium perbromide in an inert solvent such as chloroform in the presence of a free radical catalyst such as benzoyl peroxide, to give the 3-bromine derivative which is then dehydrated by treatment with an aqueous alkali such as aqueous sodium hydroxide or aqueous sodium carbonate.
Another embodiment of the invention consists of a process for preparing the various varieties of chromone 2-carboxylic acid of the formula:
EMI21.6
'said process consisting in reacting acetylene dicarboxylic acid with a phenol of the formula:
<Desc / Clms Page number 22>
EMI22.1
excess polyphosphoric acid is present. The reaction is preferably carried out by heating an intimate mixture of the two reactants in the presence of excess polyphosphoric diacid. The reaction is preferably carried out at temperatures up to approximately 100 ° C., for example by heating the reaction mixture in a bath. married.
According to a variant of the above process the aacetylene dicarboxylic acid reacts with an alkali metal phenate of the formula:
EMI22.2
in which M is an alkali metal such as sodium to give a product of formula:
EMI22.3
which is then cyclized, for example by heating in the presence of a cyclization catalyst.
When R5, R6, R7 or R8 is an alkyloxy group, the chromone 2-carboxylic acid can be prepared by alkylation of the corresponding hydroxy compound.
It is possible to convert into their salts, esters or amides, the chromone 2-carboxylic acids obtained by the various
<Desc / Clms Page number 23>
methods mentioned above, by known means. Thus, the salts of the acids can be prepared with basic ammonium or metal derivatives such as ammonium or alkali metal hydroxide or carbonates. Esters can be prepared by reacting the acid with the appropriate alcohol and the amides by reacting a suitable acid derivative, for example an acid halide, with the corresponding amine.
In general, it is preferable to use acids in the form of salts such as alkali metal salts, or amides, especially as amides complex with amino acids such as glycine. These amides can be used in the form of bases or in the form of addition salts, with acids.
In order to clearly illustrate the invention, various examples are given. In these examples, parts and percentages are expressed by weight, unless otherwise indicated. The details of mise en.oeuvre of the invention can be modified, in the field of technical equivalences, without departing from them.
EXAMPLE N 1 Preparation of 8-methoxy-chromone-2-carboxylic acid
A solution of 16.6 parts of 2-hydroxy-3-methoxy-acetophenone (prepared by the method of Amstutz, J. Am. Chem.
Soc., 1949, 71, 3836) in 60 parts by weight of diethyl oxalate and 15 parts of dioxane anhydrous to a stirred suspension of 7.2 parts of sodium hydride in 75 parts of anhydrous dioxane maintained at 30 - 35 C.
During the addition, the mixture turns yellow.
The mixture is then stirred and heated to
90 C for one hour, then it is cooled by addition
<Desc / Clms Page number 24>
of 450 parts of water. After acidification with excess acetic acid, it is extracted with chloroform (4 times 100 parts each time) and the extracts are washed with dilute sodium hydrogen carbonate and dried over sodium sulfate. The chloroform solution is filtered and evaporated to give a light brown oil. It is dissolved in 180 parts of glacial acetic acid and 18 parts of concentrated hydrochloric acid and the solution is refluxed for 5 hours. After cooling, the clear buff crystalline product is filtered off and washed with glacial acetic acid, cold ether, petroleum ether (bp 40-600C) and water.
It is dried at 1000.
The crude product, 16.5 parts, melts at 247-249 C. Recrystallized from ethanol and isolated as white needles: F. 247-249 C.
Analysis: C11H8O5 calculated: C: 60.3% H: 3.64% found: c: 60.3% H: 4.0% The following is also prepared by this process:
<Desc / Clms Page number 25>
EMI25.1
Acid * 7- ro, nx Cj1..r. ± Wi9P. 2-, Ç:> xV110 \] L
White needles (rewritten, in dioxane) F. 214-216 C dec Analysis; C13H12O5
EMI25.2
calculated C z 63, C H 111 bzz M.P. 218 found: G * 6, a 5.09% P-M. 247; ii t 'tJ 3 "" liSTtN .. ^ 3', SfSiid., C11R, White needles (reerlste dioxane - 'petroleum ether) F. 222-224 C decomposition *
EMI25.3
, An4lyse l # 104 calculated: 66el% 8 s 4, b2 P.1-t. 218 Found C: 65.6% H: 4.66% P.It. 221, L'AcldA 7-iv.hr, rrana ..crrhnv ia a
Analysis! Calculated C13H12O5:
C: 62.9% H: 4.87% Found C: 62.4% H: 4.73%
F. 2350 (decomposition)
EMI25.4
'7-butaxv chrnman 2-carboryl.cu acid.
Analysis: C14H14O5 Calculated: C: 64.1% H: 5.30% Found: C: 64.1% H 5.64% F.210 (decomposition)
EMI25.5
7-Dentoxy chromone 2-crhacyl2aoe.
Analysis: Calculated C15H16O5 C; 65.2% H: 5.84% Found: C: 65.1% H: 5.76%
F. 177-178 C (decomposition)
EMI25.6
6-Butpxy chromone 2-carboxylic acid.
Analysis: C14H14O5 Calculated: C: 64.1% H: 5.38% Found: C: 63.8% H: 5.50%
F. 189-192 C
<Desc / Clms Page number 26>
EMI26.1
yc'1Pi ('ék' ', t'th ::! ^' t "if'ia: i-ri'fEf t! r15:" t9nf3. t1 v tA Analysis C16H19NO5
EMI26.2
calculations: x} t 59% found N: 4.16% 1 F. 233-235 C (dfcomp.) JI, 'M !! ± t.ijj :(. r; -j;. \}. 1lu :: .!: - orl ""! -C {iJ'ho'xv11m, 1f.! t ..
Analysis 014 he 1404 calculates; C: 68.3% H 5.73% found: C: 68.2% H 5.87%
EMI26.3
F. 241-242qu (decomp.) EXFt? R.T <2. "" Preparation of cyclohexano - t.-7-chromone 2-carboxylic acid.
An ethical solution of sodium ethoxide prepared from 16.2 parts of sodium and 300 parts is stirred at 40 ° C.
EMI26.4
ethanol, and a solution of 2805 parts of 2-acetyl-3-hydxoxy, 6,7, t-ttr: hydrpnaphtz7.re (prepared by the method of Ok'arrell et al., J. Chem , Soc., 1955, p. 3986) in 154 parts by volume of diethyl oxalate. The mixture is stirred and refluxed for thirty minutes. A yellow solid separates. After
EMI26.5
After cooling, 500 parts of water and 70 parts of glacial acetic acid are added and the mixture is extracted three times with 150 parts by volume of chloroform. The combined extracts are washed with excess sodium hydrogen carbonate and then dried over anhydrous sodium sulfate.
The chloroform is removed by distillation and the residual diethyl oxalate is distilled off in vacuo. The remaining yellow oil, solidified by cooling, is leached from 40 parts of diethyl ether. The product is recrystallized, 2- (beta-ethoxy-
EMI26.6
carbonyl beta-oxopropionyl) 3-hydroX) '5,6,7,8-tetrahydronaphthalene; in methanol and gets yellow needles.
F. 123-124 0.
Analysis: C16H18O5 Calculated: C 67.2% H 6.2% Found: C 67.3% H 6.1%
23.2 parts of the above product are dissolved in a mixture of 165 parts of glacial acetic acid and 33 parts of acetic acid.
<Desc / Clms Page number 27>
of concentrated hydrochloric acid. The solution is refluxed for 3 and a half hours. After cooling, 50 parts of water are added and the white solid produced is filtered, washed with 100 parts of water and dried at 100 ° C. It is crystallized from glacial acetic acid and dioxane to obtain the pure product, acid cycle-
EMI27.1
hexano - / "g¯7'-chro] 2-carboxylic aone, F. 274 dec.
Analysis: C14H12O4
EMI27.2
calculated: C: 6.9: 1.9 found. C 69.0% H 4.95
We prepare by this method:
EMI27.3
.Lacidē67ylënej3ipxychrpmone2-carboxyl powder light yellow, F. 310 dec.
Analysis C12H8O6 calculated: C: 58.1% H: 3.23% Found: C: 57.9 H: 3.5%
EMI27.4
5.6mbenzochromone 2 - carboxy acid, white powder, F. 304-305 Analysis: C14H8O4 Calculated: C: 70.0% H: 3.36%
EMI27.5
found C: 69 e Sele H: 3e45% Chromonated 2-carboxylic acid g8dihydzopyrano2.3.g, '. light yellow needles, mp 285.5-286 C Analysis: C13H10O5 Calculated: C: 63.4% H 4.1% found.
C: 62.9H: 4.0%
EMI27.6
Cycloentano-fg ¯7-chromone 2-carboxylic acid. white crystals, F. 264-271 C Analysis: C13H10O4
EMI27.7
calcd: C: s 61 CJ: 4.385 Found C: 6 p 2., H: 1.5i .; 6.?--methyl:neçlioxy chromone -carboxyli acid vP sP1 d; sod tzm F. 302-303 Analysis: C11H6O6
<Desc / Clms Page number 28>
calculated: C: 56.45 H: 2.58% Found: C: 56.5% H: 2.68%
EMI28.1
5-dlethYlaminoethoxv 8-methoxy pvrano- (3 '. 2'- -chromone 2-carboxylic acid ..).
F. 226-228 C
Analysis: C19H21O2N Calculated: C: 56.4%. H: 5.63% Found: C 60.3% H: 5.59%
EMI28.2
3, Á-dlhydro 6-dioxo-.2H bA chromone-6-b: -1.-Oxazine 2-carboUlLq.uQ. (as monohydrate) colorless needles, F. 3100 (decomposition)
Analysis: C12H7NO6 H2O calculated: C: 51.6% H 3.2% found: C: 51.6% H: 3.5%
EMI28.3
3 ,,, G-dihvdro 3-mpthvl 6-oxo-2H.6H-chromone- (7.6-b) -l.toxazine 8-carboxylic acid (as monohydrate)
Orange platelets, F 286-287 c
Analysis: C13H11NO5, H2O calculated: C: 55.9% H: 4.8% found: C: 56.2% H: 4.4% EXAMPLE 3.-
EMI28.4
Preparation of 5-methoxy chromone-2-carboxylic acid.
43 parts of 2-hydroxy 6-methoxy acetophenone are slowly poured into 150 parts of diethyl oxalate in a stirred suspension of 20 parts of powdered sodium in 100 parts of toluene at a rate such that boiling is not excessive and that the toluene remains boiling. A possible cooling of the bottle is necessary. After the addition, the mixture is heated at about 100 ° C. under reflux for two hours. Then poured into 1000 parts of ether and the precipitated solid is filtered off, then washed with ether. After filtration and washing with ether, the mixture is then dried with gentle heating and stirring to avoid cake formation.
The dry solid is moistened with ethanol to destroy any excess and then dissolved in about 1000
<Desc / Clms Page number 29>
parts of water, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extracts are washed once with water,! it is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to obtain
EMI29.1
1 parts of a brown oil. It is extracted several times with boiling ether and the extracts are concentrated after having them. treaty? in black, to obtain 20.2 parts of a solid melting at 120-125 c. By recrystallization, this gives 17.7 parts of
EMI29.2
5- "Ethyl ethoxy chroatne 2-carboxylase,?, 130-131" C.
Analysis: C13H12O5 calculate: C: 62.9% H 4.9% found C 62.9% H: t 5.0%
The residue left after extraction with ether consists of 5-methoxy chromone 2-carboxylic acid. We deal with 17.7 parts:
EMI29.3
of ethyl 5-methoxy.chromone 2-carboxy3ate dissolved in 200 parts of hot ethanol dropwise with 66.6 part of 1.7 N alcoholic soda while stirring well. The mixture is then heated to the boiling point for 15 minutes, diluted with two volumes of ether, filtered and washed with ether, the pink solid after drying weighs 17.7 parts.
It is dissolved in the minimum volume of water, diluted with about 3 volumes of ethanol and heated with t black and filtered to obtain an almost colorless solution. We eliminate
EMI29.4
water by repeated boiling with benzene until crystals are obtained. The mixture was then diluted with ether, filtered and washed with ether and dried to obtain 17.25 parts of sodium 5-methoxy chromone 2-carboxylate as a colorless solid.
EMI29.5
Analysis; C1IH7NaO; Calculated Na: t 9.519 Found: 9.47%
Part of this solid is dissolved in water and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off and recrystallized from water to give 5-methoxy chromone-2-carboxylic acid in the form of colorless crystals, m. 252-253 Analysis: C11H8O5
<Desc / Clms Page number 30>
EMI30.1
oa1c} 1: C: 1 60, where R: 3 p 7, leo found; Cî t 59.6 Il 1 3e7% = 3 ',. I ,, a, ± jy It is dissolved in a mixture of anhydrous toluene and tr1 (thylamine, acid, E-di.hydropyrarc. (3 -) - chromium-caroxy lacquer with slight heating This solution is kept at -8 C -5 C while ethyl chloroformate is added.
After standing the mixture α -5 C1, a solution of glycine in a sodium bicarbonate solution is added with vigorous stirring. After stirring at room temperature, water and a solution of sodium bicarbonate are added. to alkalize the solution and dissolve the solid present.
EMI30.2
The toluenic spit is separated and discarded after washing with sodium carbonate solution. The combined sodium carbonate solutions are washed with ether; they are decolorized to black, filtered and acidified with hydrochloric acid. We separate by wire-
EMI30.3
The 2-carboxymethylamJnocarbonyl 7,8-dihydropyrano- (2,3-g) - chromone was washed with water and dried.
The acid is converted to its sodium salt by suspending the acid in water, adding the theoretical amount of a sodium hydroxide solution and freeze-drying the resulting solution to obtain a white powder.
EXAMPLE 5
A mixture of 38 parts of i is heated to 150-170 C
EMI30.4
2-aoethyl-3-hydroxy 5, bg 2, 8-tetrahydronaphthalne and 51 weight parts of ethyl ethoxy-dichloractate (purity: 84%), for longer. four hours. The mixture thus obtained, containing the ethyl ester of the desired acid, is dissolved in 300 parts of acetic acid and
50 parts of concentrated hydrochloric acid. The solution is refluxed for 4 hours. After cooling, the solid is filtered off, washed with acetic acid and recrystallized from acid.
EMI30.5
\ -acetic. -The product is identical to 'cyclohexano-g ", 7 chromone-2-carboxylic acid obtained in Example 2.
EXAMPLE 6
13 parts of ethoxyalyl chloride are carefully added to a mixture of 10 parts of 2-hydroxy-6-methoxy
<Desc / Clms Page number 31>
acetophenone in 20 parts of pyridine. The mixture is then heated at 100 ° C. for thirty minutes. After cooling, it is poured onto a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid.
An oil is formed. It is extracted with chloroform and the extract is dried. over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed and the residue recrystallized to obtain ethyl 5-methoxy chromone 2-carobyx late, m.p. 130-131 F, identical to the product obtained according to the method of Example 3
The ester is hydrolyzed to sodium 5-methoxy chromone-2-carboxylate according to the method of Example 3,
EXAMPLE 7.-
6.7 parts of finely divided selenium dioxide are added to a mixture of 10 parts of 5-methoxy 2-methyl chromone in 80 parts of a dioxane solution containing 3% water and the mixture is heated under reflux for six. hours. After cooling, the precipitated selenium is filtered off and the solvent is removed from the filtrate in vacuo.
The residue is dissolved in chloroform and the product is extracted from the chloroform solution with sodium bicarbonate solution. 5-Methoxy chromone-2-carboxylic acid is obtained by acidifying the alkali extract, and recrystallized from water to obtain the pure acid, m. 252-253 C identical to the acid obtained in 1 'example 3
EXAMPLE 8.-
4.8 parts of 5,6-benzo-4-chromnone -2-carboxylic acid (prepared according to Barr et al., J. Chem. Soc 1959 2425) are converted to its ethyl ester by treatment with ethanol, ben - zene and sulfuric acid in the usual way.
The crude ethyl ester is dissolved in 200 parts by volume of hot carbon tetrachloride and a solution of 4 parts of N-bromosuccinimide is added to the solution. After about an hour, the succinimide precipitate is filtered off and the solid washed with hot carbon tetrachloride. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the solid residue is stirred vigorously for two hours at room temperature with 80 parts by volume of sodium hydroxide.
<Desc / Clms Page number 32>
mixture at 60 for 15 minutes, cooled, filtered and acidified.
The precipitate is separated and recrystallized several times from a large volume of dioxane to obtain 5,6-benzo chromone 2-carboxylic acid, m.p. 304-305 identical to the product obtained as in Example 2.
EXAMPLE 9.-
2.3 parts of metallic sodium are cut into small pieces and added to 18 parts of p-ethyl phenol. The mixture is heated to about 90 and stirred until all the sodium has reacted, when 17 parts of ethyl acetylenedicarboxylate are added to it. The resulting dark solution is heated to about 90 for one hour, then cooled and stretched with water. Dilute sulfuric acid is added and the mixture is extracted with ether. The ethereal solution is washed with cold excess N / 4 sodium hydroxide to remove the remaining phenol, and then with water, dried and evaporated.
The crude product, a brown oil, is hydrolyzed by boiling it with a solution of 6 parts of potassium hydroxide in 200 parts of ethanol for one hour. The solution is evaporated in vacuo and the solid dissolved in water. The solution is washed with ether. it is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal extracts are washed with water, dried and evaporated to leave p-ethyl phenoxy fumaric acid.
This crude acid is dissolved in 100 parts by volume of cold concentrated sulfuric acid. The solution is left for 24 hours at room temperature and then gradually added to ice and water while stirring. The product is filtered, and it is recrystallized several times from dioxane - petroleum ether to obtain 6-ethyl chromone-2-carboxylic acid, identical to that obtained in Example 1.
EXAMPLE 10.-
Add to a solution of one part sodium in
25 parts of ethanol a mixture of 9 parts of 2-methyl cyclohexano-g-chromone and 6 parts of benzaldehyde redistilled in
<Desc / Clms Page number 33>
450 parts of ethanol The resulting solution is allowed to stand at room temperature for twelve hours, refluxed for another four hours and cooled to induce crystallization.
The 2-styryl cyclohexano-g-chormone is isolated and recrystallized from ethanol to obtain 4.8 parts of pale orange, silky needles, F. 151-12, 5 c
Analysis: C21H18O2 calculated: C 83.4% H 6.0% P.H 302 found: C: 82.7% H 6.1% P, M 293
To a solution of 1.0 part of 2-styryl cyclchexano-g-chromone in 10 parts of pyridine and 100 parts of water, a solution of one part of potassium permanganate in.
50 parts of water. The mixture is left to stand for twenty minutes, decolorized with sulfur dioxide, filtered and the filtrate concentrated to half its volume under reduced pressure.
After acidification with hydrochloric acid, the solution is extracted with twice 50 parts of ethyl acetate. The acid is isolated by washing the ethyl acetate with two times 50 parts of 10% sodium carbonate solution and acidifying the aqueous extract.
0.21 part of 2-carboxy cyclohexano-g-chromone, identical to the product prepared according to Example 2, is thus precipitated.
EXAMPLE 11.-
The clinical value of the compounds is based on the inhalation irritation test on human volunteers with specific allergic asthma. The degree of asthma caused by inhalation of an antigen can be determined quantitatively by repeated measurements of the resistance to the passage of air.
A particularly suitable spirometer is employed to measure the forced expiratory volume at one second (V.E.F.) as an index of change in resistance to the passage of air.
The antiallergic activity of a compound is measured by the difference in maximum reduction% of V.E.F. between the control and the tests after administrations carried out under experimental conditions
<Desc / Clms Page number 34>
Identical. Thus: max. average fall max. %
EMI34.1
I? I Ot.rJctlan 1; 100 x y, .R.?. t? r: 01n - - from V..R.P. esn1 $. Prot..jcH.on -... 00 avg drop tnx 1. V.E.F. witness
The compounds tested are administered in the form of aerosolized sodium salts with a Wright nebulizer delivering 8 liters per minute of air for five minutes.
The results of clinical trials are given in the following table
EMI34.2
<tb> Concentration <SEP> Interval <SEP> between <SEP> Pro
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> composed <SEP> of the <SEP> drug <SEP> administration <SEP> tec- <SEP>. <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> compose <SEP> in <SEP> the aerosol <SEP> of <SEP> the aerosol <SEP> and <SEP> tion
<tb>
EMI34.3
% w / v z antigen (Minutes) 8-metho;
sodium y-chP? mone-2-carboxylate 0.5 10 30 Cyc3.ohexana - sodium j .chromone- 2-carboxylate 5 60 770 6 Sodium 7-dthylnodioxy-chromone- 2-carboxylato 5 60 770 5- dl <Sthylaminoethoxy-8- me! thoyy-f'urano- (3, e2 .-, - g) - sodium chromone-2-curboxylate 0.5 10 45-55 3, .4-dihydro-36 dioxa-ü , boi chromone- (7, bb) -. 7. ,, - oxs.zine- sodium 8-carboxylate oe5 10 65, 9,1-di.hydro-3-mth 1-b-oxo-H, 6E- chromone- (7,6-b -1,4-oxazine- 8-carboxylate sodium 0.5 10. 65-70 5-methoxy-chromone-2-
EMI34.4
<tb> <SEP> sodium <SEP> carboxylate <SEP> 0.5 <SEP> 10 <SEP> 60-65
<tb>