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PROCEDE POUR LA. PREPARATION DE NOUVEAUX SULFURES DE DIAMINO-DIALCOYLE
QUATERNAIRES.
L'invention a trait à la préparation de nouveaux sulfures de diaminodialcoyle quaternaires de la formule générale I (voir tableau des formules), dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5 représentent des groupes alcoyle inférieurs, K et L, représentent des groupes alooylène ramifiés ou non-ramifiés, dont les deux points d'attache sont séparés l'un de l'autre par au moins 3 atomes de carbone, et qui ne contiennent ensemble pas plus de 14 atomes de carbone, et X @ '¯, T représente un atome d'halogène.
Ces nouveaux'produits possèdent une activité pharmacologique importante; ils agissent en particulier'comme agents de blocage neuro- musculaires puissants. '
Le procédé de préparation de's nouveaux sulfures de diamino- dialcoyle quaternaires est décrit schématiquement dans le tableau de formules ci-après:
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Ainsi, on obtient ces sels quaternaires en condensant un composé de la. formule- générale II avec un composé de la formule générale III, R1, R2, R3, R4 et R5 représentant des groupes alcoyle inférieurs, K et L dès groupes alcoylène ramifiés ou non-rami- fiés;, dont les deux points d'attache sont sé- parés l'un de l'autre par au moins 3 atomes de carbone, et¯ qui ne contiennent ensemble pas plus de 14 atomes de carbone;
Y et Z un radical thiol et, respectivement,, un atome d'halogène ou, au cas où
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¯ - K = L, Ri à R3 R2 :::: R 4 et qu'un sulfure d'alcali soit employé comme agent de condensation, un atome d'halogène chacun, n le chiffre 0 ou 1, X un atome d'halogène, au moyen' d'un agent de condensation alcalin ou, au cas où Y et Z repré- sentent chacun un atome d'halogène, au moyen de sulfures d'alcali.. et, au cas où n = O, en quaternisant le sulfure obtenu en ses atomes d'azo- te au moyen d'un halogénure d'alcoyle de la formule R5X.
L'un des modes opératoires de l'invention consiste à condenser un halogénure d'aminoalcoyle substitué approprié avec un aminoalcoyl- thiol substitué approprié, en présence d'un agent de condensationalcalin,pour
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obtenir le sulfure de diaminodiaiccyle correspondant. Par cette réaction,, l'on obtient des sulfures symétriques ou asymétriques, selon que l'on emploie comme composants de condensation des corps de structure identi- que ou non. Lequel des deux composants de condensation porte le radical thiol ou, respectivement, l'atome d'halogène, n'a, en principe, aucune
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importance.
Par exemple, on obtiendra le diiodure de ,5-thia-undécane--1,11- bis-(triméthylammonium) soit par condensation du 4-aminobutané-thiol-(1) approprié avec le 6-amino-1-chloro-hexane correspondant, soit par conden- sation du 6-aminobutane-thiol-(l) avec le 4-amino-1-chloro-hexane corres- pondant.
Ppur la préparation des sulfures symétriques, on peut aussi pro- céder différemment, soit en faisant agir un sulfure d'alcali sur l'halo-
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génure d-laminoalcoyle substitué approprié. De l'halogénure d'alcali se sé- pare et deux radicaux d'aminoalcoyle s'attachent à un atome de soufre, pour former le sulfure symétrique.
Chacun des deux modes opératoires mentionnés dans ce qui précède peut être effectué' selon deux variantes. Ainsi, l'on peut utiliser comme substance'de départ les'amines tertiaires (formules II et III, n repré- sentant le chiffre 0) et quaterniser dans un échelon de réaction spécial
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les sulfures de diaminod:ialOf#le ditertiaires IV ou, respectivement, V, obtenus par la condensation. Ou bien, l'on peut partir des composés d'am- monium correspondants déjà quaternisés. Dans ce dernier cas, un échelon de quaternisation spécial est évidemment superflu.
Une modification recommandable du procédé pour la préparation
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des sulfures de diaminod.ialcoyle symétriques est'caractérisé par le fait que le thiol requis est formé au sein du mélange réactionnel par trai- tement de l'halogénure de dîalcoylaminoalcoyle approprié au moyen d'un hydrosulfure d' alcali . - Le dialcoylaminoalcoyl-thiol en formation réagit aussitôt avec l'halogé- nure de dialcoylaminoaLcoyle n'ayant pas encore pris part à la réaction;
pour former le sulfure de bis-(dialaoyl-aminoalcoyle), qui peut ensuite être quaternisé,
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On emploie de préférence comme agents de condensation alcalins des alcoolates d'alcali, par ex. le méthylate ou l'éthylate de sodium, On obtient ces derniers de manière appropriée par dissolution de sodium dans l'alcool employé comme solvant dans la condensation, c'est-à-dire
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par ex.- l'éths.n.ol ou le méthanol.
Les réactions de condensation, auxquelles prennent part des thiols sont effectuées avantageusement dans une atmosphère inerte, par ex. sous de l'azotée afin' d'éviter l'oxydation des radicaux thiols.
Les halogénurés d'aminoalcoyle disubstitués, employés comme subs- tance de départ, sont aisément accessibles à partir des aminoalcools cor- respondants, par halogénuration de ces derniers, par ex. au moyen de chlorure de thianyle ou de pentabromure de phosphore. Les hydrohalogé- nures obtenus peuvent être transformés, s'il y a lieu, en les bases libres suivant des méthodes connues. Les composés de thiol correspondants sont
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préparés à partir-des EhJ'Ídi1I'Gfgénaresmentionnés, par transformation de ces derniers en les sels isothiouroniques correspondants et par décomposi- tion de ceux-ci au moyen d'un alcali. On peut préparer ces thiols en trai- tant les halogénures correspondants par un hydrosulfure d'alcali.
Exemple 1.
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Une solution de 3,1 g de iodure de chloropropyl-triméthylammonium du point de fusion 182-188 C (obtenu par traitement de la 1-chloropropyl-
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3-diméthylazine, dont la préparation est décrite dans l'exemple 3 du.bre- vet suisse'? 221,596, avec du iodure de méthyle) dans 50 cc d'alcool a- queux à 50% est mélangée avec une solution de 0,83 g de sulfure de sodium anhydre dans 25 cc d'alcool aqueux à 50%. Le mélange est chauffé pendant 2 heures avec reflux. Le précipité solide, obtenu par évaporation jusqu' à siccité de la solution dans le vide, est extrait avec de l'alcool. L'éva- poration et l'extraction sont répétées et on filtre ensuite la solution al- coolique obtenue. En laissant reposer au froid, il s'en sépare 0,85 g de cristaux incolores, fondant à 243-244 C (avec décomposition).
Ces cristaux,
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représentant le diiodure de 4-thia-heptane-1,7-bis(triméthyl-aoenonium), sont recristallisés dans de l'alcool, ce qui provoque une élévation du point de fusion à environ 250 C. Pour cause de décomposition, le point de fusion dépend de la vitesse de chauffage.
Exemple 2.
On dissout, aussi complètement que possible, 3 g de sulfure de sodium anhydre dans 50 cc d'alcool aqueux à 50% chaud, puis on ajoute
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à la solution chaude 5,8 g de bromure de chlorobutyl-triméthylammonium.
±*On obtient le bromure de chlorobutyl-triméthylammonium (point de fusion 129-1340C) en tr"aîtant le l-chloro-4-bromo-butane (Journal of the Ameri- can Chemical Society 56 ±1934/" 1595) avec de la triméthylemine.,7 La solu- tion est chauffée à ébullition avec reflux pendant 3 heures.
Après évaporation jusqu'à siccité, on extrait'le résidu avec de l'alcool.
L'évaporation et l'extraction sont répétées et on cristallise le résidu dans de l'alcool additionné d'acétate d'éthyle et d'éther. De cette manière, on
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obtient 2,2 g de diiodure de 5-thia-nonane-1,9-bis-(triméthyiazmonium) du point de fusion 203-220 C. Deux recristallisations ultérieures donnent 1,3 g de petites plaques en forme d'aiguille et incolores, fondant à 232 - 233 C (très hygroscopique).
Exemple 3.
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On obtient le 4-diméthylamino-butane-thiol-(l) de la manière suivante :
On fait réagir de l'anhydride succinique avec de la diméthyla- mine et on réduit l'acide N,N-diméthyl-succinamique obtenu au moyen d'hy-
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drure de lithium-aluminium, pour obtenir le 4-diméthylamina-Éutane-ol-(1).
Ce dernier est transformé au moyen de chlorure de thionyle en le 4-dimé- thylamino-1-ehloro-butane correspondant, qui est à son tour traité par de
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la thiourée. Le'chlorure de 4-diméthylamino-butyl-isothiouronium obtenu est transformé en-le 4-diméthylamino-butane-thiol-(l) au moyen d'hydre - xyde de potassium-,
0,5 g de.sodium sont dissous dans 15 cc d'éthanol sec. Sous de l'azote, on ajoute à cette solution un mélange de 2,7g de 4-diméthylami-
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no-butane-thiol-(1) et 3 cc d'éthanol.
Entre-temps, on traite une solution aqueuse concentrée d'hydrochlorure de 6-diméthylamino-1=cTiloro-hexane du point de fusion 110 C btenu par chloruration de 6-diméthyl'àmin6-hexane-ol-(l) dans le chloroforme au moyen de chlorure de thionyle, ceci d'une manière analogue à celle décri- te dans "Journal of applied Chemistry" 1 [1951], page 469 pour la prépa-
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ration du 6-pipéridino-hexane-ol-(1),' à OOC avec une solution d'hydroxyde de potassium à 50%. La base ainsi libérée est extraite avec de l'éther et la solution éthérée est séchée.sur du sulfate=de sodium anhydre. Après éloignement de l'éther par évaporation, on obtient 2,75 g d'une'huile'que l'on dissout dans .10 cc d'éthanol.
Cette solution est alors ajoutée, goutte à goutte, à la solution de so-
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dium et de !-diméthylamino-butane-thiol-(1) décrite plus haut, en ayant soin d'agiter le récipient de sn.s" n1 témp:.ï . :..:, ry.
Un précipité s'en sépare immédiatement. La réaction est complétée en chauffant pendant une demi-heure avec reflux. Le chlorure de sodium pré- cipité est filtré et le filtrat est évaporé dans le .vide. Le résidu, consistant en une huile contenant quelque matière solide, est extrait avec de l'éther et la'solution éthérée est évaporée. Le résidu est dis-.
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tillé; le 1,11-bis-(di-méthylamino)-5-thia-undécàne passe à iune tempéra- ture de 100 - 105 C/0,2 mm sous forme d'une huile incolore. Rendement env . 64%.
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2,5 g de 1,,11 bis-(diméthylamino)-5-thia-undscane sont dissous dans 10 cc de benzène et la solution obtenue est refroidie à 5 C. On y ajoute lentement un mélange de 3,1 g de iodure de méthyle et 5 cc de benzène. Il se forme immédiatement, sous dégagement de chaleur qui rend nécessaire le refroidissement du récipient, le diiodure de 5-thia-undé- cane-1,11-bis-(triméthylammonium). Le corps hydroscopique incolore est recristallisé dans de l'éthanol. Il consiste en micro-cristaux fondant à 183-185 C. Rendement env. 79%.
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PROCESS FOR THE. PREPARATION OF NEW DIAMINO-DIALCOYL SULPHIDES
QUATERNARIES.
The invention relates to the preparation of novel quaternary diaminodialkyl sulfides of the general formula I (see table of formulas), in which R1, R2, R3, R4, R5 represent lower alkyl groups, K and L represent groups branched or unbranched aloylene, the two attachment points of which are separated from each other by at least 3 carbon atoms, and which together do not contain more than 14 carbon atoms, and X @ '¯, T represents a halogen atom.
These new products have significant pharmacological activity; in particular they act as potent neuromuscular blocking agents. '
The process for preparing the novel quaternary diamino-dialkyl sulfides is described schematically in the table of formulas below:
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Thus, these quaternary salts are obtained by condensing a compound of the. general formula II with a compound of general formula III, R1, R2, R3, R4 and R5 representing lower alkyl groups, K and L from branched or unbranched alkylene groups ;, of which the two points of attachment are separated from each other by at least 3 carbon atoms, and¯ which together contain no more than 14 carbon atoms;
Y and Z a thiol radical and, respectively, a halogen atom or, in case
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¯ - K = L, Ri to R3 R2 :::: R 4 and an alkali sulfide is used as the condensing agent, one halogen atom each, n the number 0 or 1, X an atom of halogen, by means of an alkaline condensing agent or, in the case where Y and Z each represent a halogen atom, by means of alkali sulphides ... and, in the case of n = O, by quaternization the sulphide obtained in its nitrogen atoms by means of an alkyl halide of the formula R5X.
One of the procedures of the invention is to condense a suitable substituted aminoalkyl halide with a suitable substituted aminoalkylthiol, in the presence of a alkaline condensing agent, to
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obtain the corresponding diaminodiaiccyl sulfide. By this reaction, symmetrical or asymmetric sulphides are obtained, depending on whether or not bodies of identical structure are used as condensation components. Which of the two condensation components carries the thiol radical or, respectively, the halogen atom, has, in principle, no
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importance.
For example, the diiodide of, 5-thia-undecane - 1,11- bis- (trimethylammonium) will be obtained either by condensation of the appropriate 4-aminobutane-thiol- (1) with 6-amino-1-chloro-hexane or by condensing 6-aminobutan-thiol- (1) with the corresponding 4-amino-1-chloro-hexane.
For the preparation of symmetrical sulphides, it is also possible to proceed differently, either by causing an alkali sulphide to act on the halo-
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an appropriate substituted d-laminoalkyl gene. The alkali halide separates and two aminoalkyl radicals attach to a sulfur atom, to form the symmetrical sulfide.
Each of the two procedures mentioned in the above can be carried out in two variants. Thus, tertiary amines (formulas II and III, n representing the number 0) can be used as starting substance and quaternized in a special reaction stage.
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diaminod sulfides: ialOf # the ditertiary IV or, respectively, V, obtained by condensation. Alternatively, one can start from the corresponding ammonium compounds already quaternized. In the latter case, a special quaternization step is obviously superfluous.
A recommendable modification of the process for the preparation
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Symmetrical diaminodalkyl sulfides is characterized in that the required thiol is formed in the reaction mixture by treating the appropriate alkyl halide halide with an alkali hydrosulfide. - The dialkylaminoalkyl thiol being formed immediately reacts with the dialkylaminoalkyl halide which has not yet taken part in the reaction;
to form bis- (dialaoyl-aminoalkyl) sulfide, which can then be quaternized,
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The alkaline condensing agents are preferably used alkali alcoholates, e.g. sodium methoxide or ethoxide, These are suitably obtained by dissolving sodium in the alcohol used as a solvent in the condensation, i.e.
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eg - eths.n.ol or methanol.
The condensation reactions, in which thiols take part, are advantageously carried out in an inert atmosphere, e.g. under nitrogen in order to avoid oxidation of thiol radicals.
The disubstituted aminoalkyl halides, used as a starting material, are readily accessible from the corresponding aminoalcohols, by halogenization of the latter, e.g. using thianyl chloride or phosphorus pentabromide. The hydrohalides obtained can be converted, if necessary, into the free bases according to known methods. The corresponding thiol compounds are
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prepared from the above-mentioned EhJ'Ídi1I'Gf, by conversion of the latter into the corresponding isothiouronic salts and by decomposition thereof by means of an alkali. These thiols can be prepared by treating the corresponding halides with an alkali hydrosulfide.
Example 1.
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A solution of 3.1 g of chloropropyl-trimethylammonium iodide of melting point 182-188 C (obtained by treatment of 1-chloropropyl-
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3-Dimethylazine, the preparation of which is described in Example 3 of the Swiss Patent '? 221.596, with methyl iodide) in 50 cc of 50% aqueous alcohol is mixed with a solution of 0.83 g of anhydrous sodium sulfide in 25 cc of 50% aqueous alcohol. The mixture is heated for 2 hours with reflux. The solid precipitate, obtained by evaporating the solution to dryness in vacuo, is extracted with alcohol. Evaporation and extraction are repeated and the resulting alcoholic solution is then filtered. When left to stand in the cold, 0.85 g of colorless crystals separate, melting at 243-244 C (with decomposition).
These crystals,
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representing 4-thia-heptane-1,7-bis (trimethyl-aoenonium) diiodide, are recrystallized from alcohol, which causes the melting point to rise to about 250 C. Due to decomposition, the point melting rate depends on the heating rate.
Example 2.
3 g of anhydrous sodium sulfide are dissolved as completely as possible in 50 cc of hot 50% aqueous alcohol, then added
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in a hot solution 5.8 g of chlorobutyl-trimethylammonium bromide.
± * Chlorobutyl-trimethylammonium bromide (melting point 129-1340C) is obtained by treating 1-chloro-4-bromo-butane (Journal of the American Chemical Society 56 ± 1934 / "1595) with trimethylemine. The solution is heated to boiling with reflux for 3 hours.
After evaporating to dryness, the residue is extracted with alcohol.
Evaporation and extraction are repeated and the residue is crystallized from alcohol with the addition of ethyl acetate and ether. In this way, we
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obtains 2.2 g of 5-thia-nonane-1,9-bis- (trimethyiazmonium) diiodide of melting point 203-220 C. Two subsequent recrystallizations give 1.3 g of small, needle-shaped, colorless plaques , melting at 232 - 233 C (very hygroscopic).
Example 3.
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4-Dimethylamino-butane-thiol- (1) is obtained as follows:
Succinic anhydride is reacted with dimethylamine and the resulting N, N-dimethyl-succinamic acid is reduced by means of hy-
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lithium-aluminum dride, to obtain 4-dimethylamina-etan-ol- (1).
The latter is converted by means of thionyl chloride into the corresponding 4-dimethylamino-1-ehloro-butane, which in turn is treated with
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thiourea. The obtained 4-dimethylamino-butyl-isothiouronium chloride is converted into 4-dimethylamino-butane-thiol- (1) by means of hydra - potassium xide-,
0.5 g of sodium are dissolved in 15 cc of dry ethanol. Under nitrogen, a mixture of 2.7 g of 4-dimethylamine is added to this solution.
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no-butane-thiol- (1) and 3 cc of ethanol.
In the meantime, a concentrated aqueous solution of 6-dimethylamino-1 hydrochloride = cTiloro-hexane of melting point 110 C obtained is treated by chlorination of 6-dimethyl-min6-hexan-ol- (1) in chloroform. thionyl chloride medium, in a manner analogous to that described in "Journal of applied Chemistry" 1 [1951], page 469 for the preparation.
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ration of 6-piperidino-hexan-ol- (1), 'to OOC with 50% potassium hydroxide solution. The base thus liberated is extracted with ether and the ethereal solution is dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the ether by evaporation, 2.75 g of an oil is obtained which is dissolved in .10 cc of ethanol.
This solution is then added, dropwise, to the sodium solution.
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dium and! -dimethylamino-butane-thiol- (1) described above, taking care to shake the container of sn.s "n1 temp: .ï.: ..:, ry.
A precipitate separates from it immediately. The reaction is completed by heating for half an hour with reflux. The precipitated sodium chloride is filtered off and the filtrate is evaporated in a vacuum. The residue, consisting of an oil containing some solid matter, is extracted with ether and the ethereal solution is evaporated. The residue is dis-.
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tillé; 1,11-bis- (di-methylamino) -5-thia-undecane passes at a temperature of 100-105 C / 0.2 mm as a colorless oil. Yield approx. 64%.
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2.5 g of 1,11 bis- (dimethylamino) -5-thia-undscane are dissolved in 10 cc of benzene and the solution obtained is cooled to 5 C. A mixture of 3.1 g of iodide is slowly added to it. of methyl and 5 cc of benzene. It forms immediately, under the evolution of heat which makes it necessary to cool the vessel, 5-thia-undecan-1,11-bis- (trimethylammonium) diiodide. The colorless hydroscopic body is recrystallized from ethanol. It consists of micro-crystals melting at 183-185 C. Yield approx. 79%.
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