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La présente invention se rapporte à des dérivés azotés nouveaux de phénylalcanols, de formule générale
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dans laquelle
R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle n est compris entre 1 et 3 -N X représente un reste d'amine secondaire aliphatique ou hétérocyclique.
Elle se rapporte aussi à la préparation de ces produits ainai que de leurs sels.
Ces produits possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment des propriétés ataraxiques marquées. De
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plus, on a constaté en clinique qu'ils ne provoquent pas d'effets secondaires désagréables tels que la somnolence.
Les résultats d'essais pharmacologiques comparatifs effectués avec les quatre produits
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A. 1-p-chlorbenzhydryl-4--(2-hydroxyéthoxy)-éthyl7 pipérazine, B. 2-phényl-3-diéthylaminométhyl-4-diéthylamino-butanol-l, C. 2-phényl-3-(N-morpholino)-méthyl-4-(N-morpholino)-butanol-l, D. 3-phényl-4-diméthylaminométhyl-5-diméthylamino-pentanol-l sont reproduits dans le tableau ci-dessous.
Les chiffres cités pour l'activité ataraxique per os représentent l'activité des produits en prenant comme base le chiffre 100 pour le produit A. Les chiffres donnés pour les ef-. fets secondaires représentent le pourcentage des cas dans lesquels on a observé une somnolence en clinique. La toxicité per os L.D.30 représente le nombre de milligrammes par kilogramme d'animal qui tuent 30% des animaux soumis aux essais.
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<tb>
<tb>
Produits <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D
<tb> Activité <SEP> ataraxique <SEP> per <SEP> os <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 167
<tb> Effets <SEP> secondaires <SEP> observés
<tb> en <SEP> clinique <SEP> (somnolence) <SEP> - <SEP> 25% <SEP> néant <SEP> néant <SEP> néant
<tb> Toxicité <SEP> per <SEP> os <SEP> L.D.30 <SEP> 800 <SEP> 750 <SEP> 4. <SEP> 000 <SEP> 2.000
<tb>
La préparation des produits de l'invention est effectuée en réduisant les esters éthyliques des acides monocarboxyliques correspondants selon la réaction
EMI2.3
La réduction des esters éthyliques est effectuée selon l'une des méthodes couramment utilisées pour réduire des composés de ce type.
Citons la réduction par le sodium en milieu alcoolique (réaction de Bouveault-Blano), par l'hydrogène moléculaire en présence de chromite de cuivre (réaction de Adkins) ou encore par l'hydrure de lithium-aluminium.
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Dans le cas particulierdes produits répondant à la formule I où n = 2, la préparation est effectuée par décyanura- tion des nitriles de structure
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au moyen d'amidure de sodiu, selon la réaction
EMI3.2
Les nitriles de départ sont obtenus en faisant réagir @ l'oxyde d'éthylène sur le nitrile 1 approprié selon la réaction
EMI3.3
Les esters éthyliques servant à la préparation des pro- duits 'de l'invention s'obtiennent par hydrolyse des nitriles correspondants, suivie de l'estérification des acides formés.
Ainsi, les esters utilisés pour préparer les produits répondant à la formule I, avec n = 1, s'obtiennent selon les réactions suivantes
EMI3.4
Les esters utilisés pour-la préparation des produits de l'invention répondant à la formule I où n = 3, s'obtiennent selon la synthèse suivante
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Quant aux nitriles utilisés pour synthétiser les esters employés comme produits de départ pour préparer les produits de t'invention, ils s'obtiennent selon les procédés couramment amployés pour préparer des nitriles. Ainsi, on traite par exemple un R-phénylacétonitrile par 1 molécule d'un dérivé
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selon le schéma
EMI4.3
EMI4.4
Exemple 1. 2-phényl-3-diéthylaminométhyl-4-diéthylamino-butanol-1.
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Dans une atmosphère d'azote et avec agitation, on ajoute goutte à goutte une solution éthérée de 0,15 mole de
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-w2-phényl-3-diéthylaminométhyl-4-diéthylamino-butyrate d'éthyle
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à une suspension de 0,2 mole d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 cm3 d'éther anhydre. On chauffe à reflux pendant 2 heures.
On refroidit le mélange réactionnel et on hydrolyse le complexe formé par addition d'une solution aqueuse de tartrate sodico-potassique. On décante la solution éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant, Le résidu est distillé sous vide poussé. On obtient le 2-phényl- 3-diéthylaminométhyl-4-diéthylamino-butanol-l de point d'ébul-
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lition 135qu/0,05 mm Hg avec un rendement de 95%.
Exemple 2. 2-phényl-3-/N-morpholino)méthyl%-4-(-morpholirio)- butanol-1.
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A une suspension de 14 g de sodium finement divisé dans 50 cm3 ae toluène et maintenue vers 60 C, on ajoute rapi-
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dement 0,1 mole de 2-phényl-3-TN-Morpholino)méthyl7-4-(N-mor- pholino) -butyrate d'éthyle en solution dans 130 cm3 d'alcool éthylique absolu. Lorsque la réaction est calmée, on chauffe à reflux jusqu'à dissolution totale du sodium.
On chasse le solvant par entraînement à la vapeur, on reprend le résidu par du benzène et on lave plusieurs fois la solution organique à l'eau-chaude. La solution benzénique est séchée et distillée.
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On obtient le 2-phényl-3-/(-N-morpholino)méthyl7-4- (N-morpholino)-butanol-l de point d'ébullition 198-200 C/ 0,01 mm Hg avec un rendement de 65%.
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Exemple¯3. 2-phényl-.3-diméthylaminométh,rl-4-diméth,ylamino.- butanol-1.
C6H5-CH-CH20H @
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CH-CH2N(CHj)2 / CH2N(CH3)2
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On chauffe en autoclave à 20060 pendant 3.'heures, sous pression d'hydrogène de 200 atmosphères et avec agitation, 0,5 mole de 2-phényl-3-diméthylaminométhyl-4-diméthylamino- butyrate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol renfermant 10 g de chromite de cuivre.
On sépare le catalyseur de manière connue et frac- tionne la solution sous vide. On obtient le 2-phényl-3-diméthyl- aminométhyl-4-diméthylamino-butanol-1 de point d'ébullition 130-13290/0,1 mm Hg, avec un rendement de 90%.
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Exemple 4. 3-phényl-4-/TN-morpholino)méthy17-5-(N-morpholinob- pentanol-1.
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A une suspension de 0,2 mole d'amidure de sodium dans 100 cm3 de toluène, on ajoute une.solution toluénique de
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0,2 mole de 2-phényl-3-[[N-morpholino )methyJl-4-(N-morpholino)butyronitrile et chauffe à reflux pendant 1 heure.
On laisse refroidir la solution jusque vers 8020 et on introduit ##an l'espace de '90 minutes, 0,12 -mole d'oxyde d'éthylène gazeux.
On lave la solution toluénique à l'eau et on la
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fractionne par distillation. Le 3-phényl-3-cyano-4-LTN-morphoTino')métYiyl7-5-(N-morpholino)-pentanol-1 est obtenu avec un - rendement de 40% (P.Eb. 23490/0302 mm Hg).
Ce mitrle,est décyanuré en solution xylenique par chauffage pendant 12 heures avec un grand excès d'amidure de sodium. Après lavage à l'eau, on distille et recueille le 3-
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phényl-4-/¯N-morpholino)méthylT-5-(N-morpholino) pentanol-1 de point d'ébullition 197 C/0,01 mm Hg avec un rendement de 65%.
De même à partir de 3-phényl-3-cyano-4-diméthylamino- méthyl-5-diméthylamino-pentanol-1 (P.Eb. 180-185 C/0,05 mm Hg),
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on prépare le 3-phényl-4-diméthylaminométhyl-5-diméthylaminopentanol-1 de formule
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P. Eb. 134-136 C/0,02 mm Hg.
Exemple 5
Les produits suivants ont été obtenus par réduction des esters correspondants, selon l'un des procédés des exem-' ples 1 à 3.
2-phényl-3-dipropylaminométhyl-4-dipropylamino-butanol-1
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P. Eb. 151 C/0,1 mm Hg.
EMI7.3
2-phényl-3-dibutylaminométhyl-4 dibutylamino-butanol-1
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P. Eb. 163 C/0,01 mm Hg.
EMI7.5
2-phényl-3-LTN-pipÁridino)méthY17-4-(N-pipéridino)-butanol-l
EMI7.6
P.Eb. 176 C/0,04 mm Hg.
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2-o-tolyl-3-L(N-morpholino)méthy!7-4-(N-morpholino)-butanol-l
EMI8.2
EMI8.3
P.Eb. 210-215 9G/0, 005 mm Hg.
4-Phényl-5-LrN-morPhOlino)méthYlt-6-<N-morPhOlinO)-hexano 1-1
EMI8.4
EMI8.5
e.:Qb. 18720/0,01 mm Hg.
\Pour préparer ces produits, on utilise notamment une des nouvelles substances suivantes:
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2-o-tplßl-3-/¯(iJ-morpholino)méthyl7-4-(N-morpholino)-butyraté d'éthyle
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Pour obtenir cet ester, on commence par préparer un nitrile en faisant réagir le l,3-di(N-morpholino)-2-chloro- propane sur le dérivé monosodé de l'o-tolylacétonitrile. Ce nitrile est ensuite hydrolysé et l'acide obtenu est estérifié par l'alcool éthylique.
P.Eb. du nitrile : 205-210QC/0,01 mm Hg.
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P.Eb. de l'ester: 192 -194°G/0,05 mm Hg.
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EMI9.1
4-phényl-5-/ (N-morpholino )méthyl7-6-(lir-morpholino )-hexanoate d'éthyle
EMI9.2
EMI9.3
A une solution de 0,2 mole de 2-phényl-3-Ln-Morpholino)méthyl7-4-( N-morpholino)-butyronitrile dans 100 cm3 de bu- tanol tertiaire contenant 1 cm3 d'une solution méthylique à 30% de potasse caustique, on ajoute graduellement, vers 30 C, 0,3 mole d'acrylonitrile en maintenant la température ve.rs 30 C. La réaction étant calmée, on chauffe la masse réactionnelle pendant 3 heures à 40 C. On refroidit, reprend la masse par du benzène, lave à l'eau et évapore le solvant. Par rectification
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du résidu sous vide, on obtient le 4-phényl-4-cyano-5-L<N-mor- ' pholino}méthyl-6-(N-morpholino)-hexanenitrile avec un rendement de 82% (P.Eb. 237suc/0,03 mm Hg).
Ce nitrile est décyanuré et hydrolysé par chauffage prolongé avec de l'acide sulfurique à 70%. Le monoacide formé est estérifié par l'éthanol en présence d'acide sulfurique. On
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obtient le 4-phényl-5-/T-nio:ï'pliolino)méthyl7-6-(îir-morpholino)¯ hexanoate d'éthyle avec un rendement de 30% (P. Eb. 189 C/ 0,03 mm Hg).
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The present invention relates to new nitrogenous derivatives of phenylalkanols, of general formula
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in which
R is a hydrogen atom or a methyl group n is between 1 and 3 -N X represents an aliphatic or heterocyclic secondary amine residue.
It also relates to the preparation of these products as well as their salts.
These products have interesting pharmacological properties, in particular marked ataraxic properties. Of
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more, it has been found clinically that they do not cause unpleasant side effects such as drowsiness.
The results of comparative pharmacological tests carried out with the four products
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A. 1-p-chlorbenzhydryl-4 - (2-hydroxyethoxy) -ethyl7 piperazine, B. 2-phenyl-3-diethylaminomethyl-4-diethylamino-butanol-1, C. 2-phenyl-3- (N-morpholino ) -methyl-4- (N-morpholino) -butanol-1, D. 3-phenyl-4-dimethylaminomethyl-5-dimethylamino-pentanol-1 are shown in the table below.
The figures quoted for the ataraxic activity per os represent the activity of the products taking as a basis the figure 100 for product A. The figures given for the ef-. Side effects represent the percentage of cases in which drowsiness has been observed clinically. Oral toxicity L.D.30 represents the number of milligrams per kilogram of animal that kills 30% of the animals tested.
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<tb>
<tb>
Products <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D
<tb> Ataraxic <SEP> activity <SEP> per <SEP> os <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 167
<tb> Secondary <SEP> effects <SEP> observed
<tb> in <SEP> clinical <SEP> (somnolence) <SEP> - <SEP> 25% <SEP> none <SEP> none <SEP> none
<tb> Toxicity <SEP> per <SEP> os <SEP> L.D.30 <SEP> 800 <SEP> 750 <SEP> 4. <SEP> 000 <SEP> 2.000
<tb>
The preparation of the products of the invention is carried out by reducing the ethyl esters of the corresponding monocarboxylic acids according to the reaction
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The reduction of ethyl esters is carried out according to one of the methods commonly used to reduce compounds of this type.
Let us cite reduction by sodium in an alcoholic medium (Bouveault-Blano reaction), by molecular hydrogen in the presence of copper chromite (Adkins reaction) or even by lithium-aluminum hydride.
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In the particular case of products corresponding to formula I where n = 2, the preparation is carried out by decyanurating the nitriles of structure
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using sodiu amide, depending on the reaction
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The starting nitriles are obtained by reacting @ ethylene oxide with the appropriate nitrile 1 according to the reaction.
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The ethyl esters used in the preparation of the products of the invention are obtained by hydrolysis of the corresponding nitriles, followed by esterification of the acids formed.
Thus, the esters used to prepare the products corresponding to formula I, with n = 1, are obtained according to the following reactions
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The esters used for the preparation of the products of the invention corresponding to formula I where n = 3, are obtained according to the following synthesis
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As for the nitriles used to synthesize the esters used as starting products for preparing the products of the invention, they are obtained according to the processes currently used for preparing nitriles. Thus, for example, an R-phenylacetonitrile is treated with 1 molecule of a derivative
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according to the diagram
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Example 1. 2-phenyl-3-diethylaminomethyl-4-diethylamino-butanol-1.
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In a nitrogen atmosphere and with stirring, an ethereal solution of 0.15 mol of
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ethyl -w2-phenyl-3-diethylaminomethyl-4-diethylamino-butyrate
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to a suspension of 0.2 mol of lithium aluminum hydride in 500 cm3 of anhydrous ether. The mixture is heated at reflux for 2 hours.
The reaction mixture is cooled and the complex formed is hydrolyzed by adding an aqueous solution of sodium-potassium tartrate. The ethereal solution is decanted, dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off. The residue is distilled off under high vacuum. This gives 2-phenyl-3-diethylaminomethyl-4-diethylamino-butanol-1 with a boiling point.
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lition 135qu / 0.05 mm Hg with a yield of 95%.
Example 2. 2-Phenyl-3- / N-morpholino) methyl% -4 - (- morpholirio) - butanol-1.
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To a suspension of 14 g of finely divided sodium in 50 cm3 of toluene and maintained at about 60 ° C., is added rapidly.
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dement 0.1 mole of 2-phenyl-3-TN-Morpholino) methyl7-4- (N-morpholino) -butyrate of ethyl dissolved in 130 cm3 of absolute ethyl alcohol. When the reaction has subsided, the mixture is heated to reflux until the sodium has completely dissolved.
The solvent is removed by steam stripping, the residue is taken up in benzene and the organic solution is washed several times with hot water. The benzene solution is dried and distilled.
EMI5.4
We obtain 2-phenyl-3 - / (- N-morpholino) methyl7-4- (N-morpholino) -butanol-1 of boiling point 198-200 C / 0.01 mm Hg with a yield of 65% .
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Example 3. 2-phenyl-.3-dimethylaminometh, rl-4-dimeth, ylamino-butanol-1.
C6H5-CH-CH20H @
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CH-CH2N (CHj) 2 / CH2N (CH3) 2
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Is heated in an autoclave at 20060 for 3 hours, under hydrogen pressure of 200 atmospheres and with stirring, 0.5 mole of 2-phenyl-3-dimethylaminomethyl-4-dimethylamino-butyrate in 100 cm3 of ethyl. ethanol containing 10 g of copper chromite.
The catalyst is separated off in known manner and the solution fractionated in vacuo. 2-phenyl-3-dimethyl-aminomethyl-4-dimethylamino-butanol-1 of boiling point 130-13290 / 0.1 mm Hg is obtained with a yield of 90%.
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Example 4. 3-Phenyl-4- / TN-morpholino) methy17-5- (N-morpholinob-pentanol-1.
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To a suspension of 0.2 mole of sodium amide in 100 cm3 of toluene, a toluene solution of
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0.2 mole of 2-phenyl-3 - [[N-morpholino) methyJl-4- (N-morpholino) butyronitrile and refluxed for 1 hour.
The solution is allowed to cool to about 8020 and 0.12 -mole of gaseous ethylene oxide is introduced over a period of 90 minutes.
The toluene solution is washed with water and
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fractionated by distillation. 3-Phenyl-3-cyano-4-LTN-morphoTino ') metYiyl7-5- (N-morpholino) -pentanol-1 is obtained with a yield of 40% (P.Eb. 23490/0302 mm Hg).
This mixture is decyanurized in xylenic solution by heating for 12 hours with a large excess of sodium amide. After washing with water, the mixture is distilled and the 3-
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phenyl-4- / ¯N-morpholino) methylT-5- (N-morpholino) pentanol-1 of boiling point 197 C / 0.01 mm Hg with a yield of 65%.
Likewise from 3-phenyl-3-cyano-4-dimethylamino-methyl-5-dimethylamino-pentanol-1 (P.Eb. 180-185 C / 0.05 mm Hg),
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3-phenyl-4-dimethylaminomethyl-5-dimethylaminopentanol-1 of formula is prepared
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P. Eb. 134-136 C / 0.02 mm Hg.
Example 5
The following products were obtained by reduction of the corresponding esters, according to one of the processes of Examples 1 to 3.
2-phenyl-3-dipropylaminomethyl-4-dipropylamino-butanol-1
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P. Eb. 151 C / 0.1 mm Hg.
EMI7.3
2-phenyl-3-dibutylaminomethyl-4 dibutylamino-butanol-1
EMI7.4
P. Eb. 163 C / 0.01 mm Hg.
EMI7.5
2-phenyl-3-LTN-pipáridino) methY17-4- (N-piperidino) -butanol-1
EMI7.6
P.Eb. 176 C / 0.04 mm Hg.
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
2-o-tolyl-3-L (N-morpholino) methy! 7-4- (N-morpholino) -butanol-1
EMI8.2
EMI8.3
P.Eb. 210-215 9G / 0.005mm Hg.
4-Phenyl-5-LrN-morPhOlino) methYlt-6- <N-morPhOlinO) -hexano 1-1
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EMI8.5
e.:Qb. 18720 / 0.01 mm Hg.
\ To prepare these products, one of the following new substances is used in particular:
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2-o-tplß1-3- / ¯ (iJ-morpholino) methyl7-4- (N-morpholino) -ethylbutyrate
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To obtain this ester, one begins by preparing a nitrile by reacting 1,3-di (N-morpholino) -2-chloropropane with the monosodium derivative of o-tolylacetonitrile. This nitrile is then hydrolyzed and the acid obtained is esterified with ethyl alcohol.
P.Eb. nitrile: 205-210QC / 0.01 mm Hg.
EMI8.8
P.Eb. of the ester: 192 -194 ° G / 0.05 mm Hg.
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Ethyl 4-phenyl-5- / (N-morpholino) methyl 7-6- (lir-morpholino) -hexanoate
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EMI9.3
To a solution of 0.2 mol of 2-phenyl-3-Ln-Morpholino) methyl7-4- (N-morpholino) -butyronitrile in 100 cm3 of tertiary butanol containing 1 cm3 of a 30% methyl solution of Caustic potash, 0.3 mole of acrylonitrile is gradually added at around 30 ° C. while maintaining the temperature at 30 ° C. The reaction being calmed, the reaction mass is heated for 3 hours at 40 ° C. The mixture is cooled and resumed. mass with benzene, washed with water and evaporated off the solvent. By rectification
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of the residue under vacuum, 4-phenyl-4-cyano-5-L <N-mor- 'pholino} methyl-6- (N-morpholino) -hexanenitrile is obtained in a yield of 82% (P.Eb. 237suc / 0.03 mm Hg).
This nitrile is decyanurized and hydrolyzed by prolonged heating with 70% sulfuric acid. The monoacid formed is esterified with ethanol in the presence of sulfuric acid. We
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obtains ethyl 4-phenyl-5- / T-nio: pliolino) methyl7-6- (ir-morpholino) ¯ ethyl hexanoate in a yield of 30% (m.b. 189 C / 0.03 mm Hg ).