<Desc/Clms Page number 1>
Il est connu que les sels d'éthers basiques de diphényl- carbinols ayant la. formule générale :
EMI1.1
où les radicaux phényles peuvent être substitués, et R représente un radical alkye et en particulier le produit ayant la formule :
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
possèdent une action antihistaminique, et sont utilisés pour cette raison au traitement de maladies allergiques.
On a découvert à 'présent, que l'introduction d'un groupe éthinyle (CH = C -) sur l'atome de'carbone a, suivant la formule générale
EMI2.1
où R1 et R2 représentent des radicaux alkyles à 1-3 atomes de, carbone, et les radicaux phényles peuvent être substitués par un halogène et/ou un groupe méthyle, a pour résultat un renforcement considérable de l'action anticholinergique. Cette découverte faite tout d'abord sur des intestins de cobayes, a été confirmée essentiellement dans la même mesure par des essais effectués sur des animaux entiers. Ces composés ont en outre une forte activité nicotinolytique, que ne possèdent pas les composés ayant les formules I et II.
La présente invention vise de préférence la préparation de produits ayant la formule générale
EMI2.2
où X1 représente de l'hydrogène ou un atome de halogène, et R1 et R@ des radicaux alkyles à 1 - 3 atomes de carbone.
On utilise également les produits des formules III et IV sous forme de leurs sels.
Grâce au développement de cette activité spécifique anti- chlolinergique, ces composés acquièrent une importance dépassant le cadre des antihistaminiques dans des cas cliniques spéciaux, aux- quels convient normalement l'atropine. Mais on peut conclure d'
<Desc/Clms Page number 3>
essais expérimentaux effectués sur des animaux, que les inconvénients connus de l'atropine sur le système nerveux peuvent être évités en utilisant les composés nouvellement mis au point.
Le tableau qui suit donne des résultats d'essais effectués sur des intestins de cobaye isolés, au moyen d'éthers de benzhydryle substitués par un groupe a-éthinyle. L'augmentation de l'activité antochlorinieu y est représentée par l'indice d'activité. L'indice d'activité représente le multiple d'activation (indice DE 50) par rapport à la diphényldrmaine (= 1).
On constate que l'éthinylation en position a de la molécule de base des composés III et IV, produit une augmentation pouvant, atteindre jusque la moitié de l'effet de l'atropine (33.0%). Les composés désignés dans le tableau qui suit, correspondent à la formule générale suivante., dans laquelle les substituants X1 X2 R! etR2 sont chaque fois donnés au tableau
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T A B L E A U :
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<tb>
<tb> X1 <SEP> X2 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> indice
<tb> @ <SEP> @ <SEP> d'activité
<tb> I <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1
<tb> II <SEP> ci <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> III <SEP> H <SEP> C=CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 8
<tb> IV <SEP> C1 <SEP> C=CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 5.3
<tb> V <SEP> C1 <SEP> C=CH <SEP> C2H5 <SEP> C2H <SEP> 13.9
<tb> zei <SEP> C=CFI <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> VI <SEP> Br <SEP> C=CH <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 3.0
<tb> VII <SEP> F <SEP> C=CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 2. <SEP> 0
<tb> VIII <SEP> F <SEP> C=CH <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 10. <SEP> 0
<tb> IX <SEP> @ <SEP> Atropine <SEP> -- <SEP> -- <SEP> 33.
<SEP> 0
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
On peut préparer les nouveaux composés ayant la formule générale III par transformation en éthinylcarbinol correspondant de la benzophénone ou d'un de ses dérivés substitués sur le noyau par un halogène et/ou un groupe méthyle, par de l'acéthylène et un métal alcalin dans l'ammoniaque liquide, condensation de l'éthi- nyl-carbinol avec des bases tertiaires halogériÉes ayant la formule
EMI4.1
générale Halogène - ÔH2cH2 - N R1 Halogène - CH9CH? - VI R2 où R1 et R2 représentent des radicaux alkyles à 1 - 3 atomes de carbone, en présence de substances alcalines, en particulier d' amide de sodium, en éthers basiques et transformation de ces der- niers de façon usuelle en sels,
par exemple en halogenhydrates par dés acides hydrohalogénés ou en sels ammoniuqes quaternaires par des halogénures d'alkyles ou des esters d'alkyles.
On condense par exemple, suivant Inéquation A qui suit, de la p-chlor benzophénone (a) avec du sodium-acétylène en éthinyl- carbinol (b) dans l'ammoniaque liquide, et on fait roagir celui-ci en un second stade, suivant l'équation B avec un halogénure d'al- kyle basique, en présence d'amide de sodium pour obtenir l'éther basique correspondant de formule générale (c) ;
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<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
On transforme les bases (c) ainsi obtenues de façon usuelle par des hydracides halogénés, par exemple l'acide chlorhydrique, en sels d'hydracides halogénés solubles dans l'eau, ou par réaction avec des halogénures d'alkyle ou des esters d'allyle, en sels ammo niques quaternaires.
EXEMPEL 1. -
EMI5.2
On prépare comme suit le 4-chloro-a-éthinyl-benzhydrol :
On verse 1 litre d'ammoniaque dans un ballon de 2 litres à 3 tubulures muni d'un agitateur, d'un tube d'introduction de gaz et d'un entonnoir égoutteur. On refroidit le ballon par un mélange d'acide carbonique et d'acétone. On fait passer de l'acétylène dans l'ammoniaque. On lave l'acétylène par une solution chlorhydrique de sublimé et par une solution nitrique de chromate de potassium et on le sèche par du chlorure de calcium et du pentaoxyde de phosphore. Pendant le passage de l'acétylène, on ajoute lentement 25.3 g (1,1 mole) de sodium de manière que la solution ne se colore pas en bleu.
Après addition du sodiwu,on fait encore passer de l'acé- tylène pendant une heure, puis on ajoute lentement une solution de 216,5 g (1 mole) de 4-chlorophénone dans 800 cc d'éther séché sur du sodium. Après l'addition, on arrête le refroidissement, on laisse l'ammoniaque s'évaporer pendant une nuit, et on introduit le produit dans un mélange de glace et d'acide sulfurique. On extrait le mélange à l'éther, on distille l'éther et on fractionne le résidu dans le vide.
Point d'ébullition sous 0,3 mm : 150 - 156 . Point de fusion (à
EMI5.3
partir de li.rane) 50 - 52 . Rendement 200 g = 82yô.
On transforme comme suit le l,.-r.hloro-c-rthiny7.-len #lzy.drol en éther de -d.ira0thyla1t1ino(]thyl-(4-chloro-a-âthinyl-benzl1y- dryle) :
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Dans un ballon d'un litre à 3 tubulures, muni d'un agitateur et d'un refroidisseur à reflux, on dissout 121. 3 g (0,5 mole) de 4chloro-éthinyl-benzhydrol dans 300 cc de toluène, et on traite par 19. 5 g (0.5 mole) d'amide de sodium. Après 15 minutes, on ajoute
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54 g (0.5 mole) de chlorure de 5-dL,.uA-thylaiiïno-6tiyle, et on chauf- fe à l'ébullition pendant 2 heures. Après refroidissement, on agite tout d'abord trois fois avec de l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique dilué. Pour séparer le carbinol inchangé., on agite deux fois l'extrait chlorhydrique avec de l'éther, on.le rend alcalin et on l'extrait à l'éther.
On sèche l'extrait à l'éther- sur du sulfate de sodium, on sépare l'ther et on' fractionne le résidu dans le vide.
Point d'ébbullition sous 0.2 mm; 150 - 155 .
Point de fusion (à partir d'éther de pétrole): 52 - 55 .
Rendement 86 g 54%
On prépare le chlornydrate à partir de la base et d'éther contenant de l'acide chlorhydrique, dans l'éther.
Point de fusion 150 - 152 (à partir d'ester acétique).
EMI6.2
On prépare comme suite l'iodure de N-diinét'iyl-N-éthyl-iN- (-(4-h10ro-a-éthiny1benzhydroxy)-éthy1)-aúmloniwn :
On chauffe une heure à l'ébullition 15. 7 g (1/20 mole) de la base, 8 g (1/20 mole) d'iodure d'éthyle et 50 cc d'ester acétique. Après refroidissement, on précipite par l'éther, on aspire l'éther par le vide et on lave à l'éther.
Point de fusion 134 - 138 (à partir d'acétone et éther).
Rendement environ 70%.
EMI6.3
On prépare le m0tosulfate de N-trim'''thyl-N-(p-(4-chloroa-Athinyl benzhydryloxy)-6thyl)-1Jloniull a partir de 15.7 g (1/20 mole) de la base, 6.3 g (1/20 mole) de sulfate diméthylique et 50 cc d'ester acétique.
Point de fusion (matière brute): 154 1570.
EMI6.4
Romle.'iont environ 60%
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
IDQfiiPLE'....f .¯7.
On peut préparer l'éther de p-diéthylarfiino-éthyl-(4ch10ro-a-éthiny1-beIlzhydryle) de manière analogue aux données de l'exemple 1, en partant de 121.3 g (0.5 mole) de 4-chloro-a-éthinyl-benzhydrol;, 300 ce de toluène, 19.5 g (0.5 mole) d'1ie de sodium et 68 g (0.5 noie ) de chlorure de diéthylarainoéthyle.
Point d'ébullition sous 0.15 J:l1Jil 157 - 160 . :D.3 1.5520 Rendement 108 g = 63% On obtient le chlorhydrate à partir de la base ci-dessus
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et d'éther cOIltellét'1"; de l'acide chlorhydrique, dans l'éther.
Point de fusion 111 - 113 (à partir d'ester acétique).
On. prépara l'iodure de IT-trifithyl-If-(p4-chloro-a-éthinyl-< benzh;>rdryloxy) -.é shyl) -ammonÍ1u en partant de 17 } S; (1/20 ra.ole) de la base ci-dessus, S g (1/10 mole) d'iocurc cF ithy1e et 50 ce el' ester acétique. On chauffe le mélange à l'ebullition pendant /+ heu- res.
EMI7.3
Point de fusion 152 - 155 a partir d'acétone --t d'éther.
Rendement environ 75%.
On prépare le !'l8thosu1fAtA de IT-:n:thVrl-1T-dz.t'r?y l -:.r- (p-(4-chloro-a-éthinyl-benzhycryloxy)-étûyi)¯a:;iiaoniu.ii à partir de 17. 1 g (1/20 mole) de base, 6. 3 g (1/20 mole) de sulfate diméthyli que et 50 ce d' ester acétique.' On chauffe le mélange à 1'ébuli tion pendant une heurs:. La substance ne s'obtient pas à l'état solide.
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.²lK t,1..::.
On obtient l'éther de (3-pY1?rolidino-éti:lyle-(4-chloro-a- éthinyl-bünzhydrY1e) en partant de 121.3 g (0.5 Mole) de 4-chloroa-8thiny1-b8nzhydrol), 300 ce de toluène, 19.5 g (0.5 mole) du amide de sodium., et 67 g (0.5mole) de chlorure de prroldon éthyle.
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Point d'(3bnllition à 0.75 mm 175 - 134 . Rendement 42 g = 24%
<Desc/Clms Page number 8>
On obtient le chlorhydrate à partir de cetbe base et d'éther contenant de l'acide chlorhydrique dans l'éther.
Point de fusion (à partir d'acétone et éther): 113-116 .
REVENDICATIONS.
1.- A titre de produits industriels nouveaux, les sels des produits ayant la formule générale
EMI8.1
où R1 et R2 représentent des radicaux alkyles à 1 - 3 atomes de car. bone et les radicaux phényles peuvent être substitués par un halogène et/ou un groupe méthyle.
2. - A titre de produits industriels nouveaux, les sels d'hydracides halogénés et les sels ammoniques quaternaires des produits ayant la formule générale
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où X1 représente de l'hydrogène ou un atome de halogène et R1 et R2 des radicaux alkyles contenant 1 - 3 atomes de carbone.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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It is known that the basic ether salts of diphenylcarbinols having the. general formula:
EMI1.1
where the phenyl radicals can be substituted, and R represents an alkyl radical and in particular the product having the formula:
EMI1.2
<Desc / Clms Page number 2>
possess antihistamine action, and are therefore used in the treatment of allergic diseases.
It has now been discovered that the introduction of an ethinyl group (CH = C -) on the carbon atom a, according to the general formula
EMI2.1
where R1 and R2 represent alkyl radicals of 1-3 carbon atoms, and the phenyl radicals may be substituted by halogen and / or methyl group, results in a considerable enhancement of the anticholinergic action. This discovery, made first in the intestines of guinea pigs, has been confirmed to essentially the same extent by tests carried out on whole animals. These compounds also have a strong nicotinolytic activity, which the compounds having the formulas I and II do not have.
The present invention is preferably aimed at the preparation of products having the general formula
EMI2.2
where X1 represents hydrogen or a halogen atom, and R1 and R @ alkyl radicals with 1 - 3 carbon atoms.
The products of formulas III and IV are also used in the form of their salts.
Thanks to the development of this specific anti-chlolinergic activity, these compounds acquire an importance going beyond the scope of antihistamines in special clinical cases, for which atropine is normally suitable. But we can conclude from
<Desc / Clms Page number 3>
Experimental tests carried out on animals, that the known disadvantages of atropine on the nervous system can be avoided by using the newly developed compounds.
The following table gives the results of tests carried out on isolated guinea pig intestines, using benzhydryl ethers substituted with an α-ethinyl group. The increase in antochlorine activity is represented there by the activity index. The activity index represents the activation multiple (ED index 50) with respect to diphenyldrmaine (= 1).
It is noted that the ethinylation in position a of the basic molecule of compounds III and IV, produces an increase which can reach up to half of the effect of atropine (33.0%). The compounds designated in the table which follows correspond to the following general formula., In which the substituents X1 X2 R! andR2 are each time given in the table
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BOARD :
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<tb>
<tb> X1 <SEP> X2 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> index
<tb> @ <SEP> @ <SEP> activity
<tb> I <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1
<tb> II <SEP> ci <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> III <SEP> H <SEP> C = CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 8
<tb> IV <SEP> C1 <SEP> C = CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 5.3
<tb> V <SEP> C1 <SEP> C = CH <SEP> C2H5 <SEP> C2H <SEP> 13.9
<tb> zei <SEP> C = CFI <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> VI <SEP> Br <SEP> C = CH <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 3.0
<tb> VII <SEP> F <SEP> C = CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 2. <SEP> 0
<tb> VIII <SEP> F <SEP> C = CH <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 10. <SEP> 0
<tb> IX <SEP> @ <SEP> Atropine <SEP> - <SEP> - <SEP> 33.
<SEP> 0
<tb>
<Desc / Clms Page number 4>
The new compounds having the general formula III can be prepared by conversion into the corresponding ethinylcarbinol of benzophenone or of a derivative thereof substituted on the ring by a halogen and / or a methyl group, by acetethylene and an alkali metal in liquid ammonia, condensation of ethinyl-carbinol with halogenated tertiary bases having the formula
EMI4.1
general Halogen - ÔH2cH2 - N R1 Halogen - CH9CH? - VI R2 where R1 and R2 represent alkyl radicals with 1 - 3 carbon atoms, in the presence of alkaline substances, in particular sodium amide, into basic ethers and conversion of the latter in the usual way into salts,
for example in hydrhalides with hydrohalogenated acids or in quaternary ammoniuqes salts with alkyl halides or alkyl esters.
For example, according to Inequation A which follows, p-chlor benzophenone (a) with sodium-acetylene is condensed into ethinyl-carbinol (b) in liquid ammonia, and the latter is reacted in a second stage, according to equation B with a basic alkyl halide in the presence of sodium amide to obtain the corresponding basic ether of general formula (c);
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<Desc / Clms Page number 5>
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The bases (c) thus obtained are converted in the usual way with halogenated hydracids, for example hydrochloric acid, into salts of halogenated hydracids soluble in water, or by reaction with alkyl halides or esters of allyl, in quaternary ammonium salts.
EXEMPEL 1. -
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4-Chloro-a-ethinyl-benzhydrol is prepared as follows:
1 liter of ammonia is poured into a 2-liter 3-nozzle flask fitted with a stirrer, a gas introduction tube and a drain funnel. The flask is cooled with a mixture of carbonic acid and acetone. Acetylene is passed through ammonia. The acetylene is washed with a hydrochloric solution of sublimate and with a nitric solution of potassium chromate and dried with calcium chloride and phosphorus pentoxide. During the passage of acetylene, 25.3 g (1.1 mol) of sodium are slowly added so that the solution does not turn blue.
After addition of the sodiwu, acetylene is further passed for one hour, then a solution of 216.5 g (1 mol) of 4-chlorophenone in 800 cc of sodium-dried ether is slowly added. After the addition, the cooling is stopped, the ammonia is allowed to evaporate overnight, and the product is introduced into a mixture of ice and sulfuric acid. The mixture is extracted with ether, the ether is distilled off and the residue is fractionated in vacuo.
Boiling point under 0.3 mm: 150 - 156. Melting point (at
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from li.rane) 50 - 52. Yield 200 g = 82yo.
The l, .- r.hloro-c-rthiny7.-len # lzy.drol is converted as follows into -d.ira0thyla1t1ino (] thyl- (4-chloro-a-thinyl-benzl1y-dryl) ether:
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In a 1 liter 3-necked flask fitted with a stirrer and a reflux cooler, 121.3 g (0.5 mol) of 4chloro-ethinyl-benzhydrol are dissolved in 300 cc of toluene, and treated with 19. 5 g (0.5 mol) of sodium amide. After 15 minutes, add
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54 g (0.5 mole) of 5-dL, .uA-thylaiiïno-6tiyl chloride, and heat at the boil for 2 hours. After cooling, it is stirred first three times with water, then with dilute hydrochloric acid. To separate the unchanged carbinol, the hydrochloric acid extract is stirred twice with ether, made alkaline and extracted with ether.
The ether extract is dried over sodium sulfate, the ether is separated and the residue is fractionated in vacuo.
Boiling point under 0.2 mm; 150 - 155.
Melting point (from petroleum ether): 52 - 55.
Yield 86 g 54%
The hydrochloride is prepared from the base and ether containing hydrochloric acid, in ether.
Melting point 150 - 152 (from acetate ester).
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N-diinetyl-N-ethyl-iN- (- (4-h10ro-a-ethiny1benzhydroxy) -éthy1) -aúmloniwn iodide is prepared as follows:
The mixture is heated for one hour at 15 boiling point. 7 g (1/20 mol) of the base, 8 g (1/20 mol) of ethyl iodide and 50 cc of acetate ester. After cooling, the mixture is precipitated with ether, the ether is sucked in under vacuum and washed with ether.
Melting point 134 - 138 (from acetone and ether).
Yield about 70%.
EMI6.3
N-trim '' 'thyl-N- (p- (4-chloroa-Athinyl benzhydryloxy) -6thyl) -1Jloniull metosulfate is prepared from 15.7 g (1/20 mol) of the base, 6.3 g (1 / 20 mol) of dimethyl sulphate and 50 cc of acetic ester.
Melting point (raw material): 154 1570.
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Romle.'iont about 60%
<Desc / Clms Page number 7>
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IDQfiiPLE '.... f .¯7.
The ether of p-diethylarfiino-ethyl- (4ch10ro-a-ethiny1-beIlzhydryl) can be prepared in a manner analogous to the data of example 1, starting from 121.3 g (0.5 mol) of 4-chloro-a-ethinyl. -benzhydrol;, 300 cc of toluene, 19.5 g (0.5 mol) of sodium 1ie and 68 g (0.5%) of diethylarainoethyl chloride.
Boiling point under 0.15 J: l1Jil 157 - 160. : D.3 1.5520 Yield 108 g = 63% The hydrochloride is obtained from the above base
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ether and hydrochloric acid, in ether.
Melting point 111 - 113 (from acetate ester).
We. prepared IT-trifithyl-If- (p4-chloro-α-ethinyl- <benzh;> rdryloxy) -.e shyl) -ammonÍ1u iodide from 17} S; (1/20 ra.ole) of the above base, S g (1/10 mole) of iocurc cF ithyle and 50 cc the acetic ester. The mixture is heated to the boil for / + hours.
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Melting point 152 - 155 from acetone - ether t.
Yield about 75%.
The! 'L8thosu1fAtA of IT-: n: thVrl-1T-dz.t'r? Yl - :. r- (p- (4-chloro-a-ethinyl-benzhycryloxy) -étûyi) ¯a:; iiaoniu is prepared .ii from 17.1 g (1/20 mole) of base, 6.3 g (1/20 mole) of dimethyl sulfate and 50 cc of acetic ester. The mixture is heated to the boil for one hour. The substance is not obtained in a solid state.
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.²lK t, 1 .. ::.
The ether of (3-pY1? Rolidino-eti: lyle- (4-chloro-a-ethinyl-bünzhydrY1e) is obtained starting from 121.3 g (0.5 Mole) of 4-chloroa-8thiny1-b8nzhydrol), 300 cc of toluene, 19.5 g (0.5 mol) of sodium amide., and 67 g (0.5 mol) of ethyl prroldon chloride.
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Point d '(3bnllition at 0.75 mm 175 - 134. Yield 42 g = 24%
<Desc / Clms Page number 8>
The hydrochloride is obtained from this base and from ether containing hydrochloric acid in ether.
Melting point (from acetone and ether): 113-116.
CLAIMS.
1.- As new industrial products, the salts of products having the general formula
EMI8.1
where R1 and R2 represent alkyl radicals with 1 - 3 char atoms. bone and the phenyl radicals may be substituted by a halogen and / or a methyl group.
2. - As new industrial products, the salts of halogenated hydracids and the quaternary ammonium salts of the products having the general formula
EMI8.2
where X1 represents hydrogen or a halogen atom and R1 and R2 alkyl radicals containing 1 - 3 carbon atoms.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.