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La présente invention se rapporte à des dérivés azotés nouveaux de phénylalcanols de formule générale
EMI1.1
OgH - 0 - CH20H X / N- ( CH2 ) n (CH2)n-N(i dans laquelle n = 2 ou 3, et -N (x et -N<:X' représentent des restes d'aminés secondaires aliphatiques ou hétérocycliques, identiques ou différents.
Elle se rapporte aussi à la préparation de ces produits ainsi que de leurs sels.
Ces produits possèdent des propriétés pharmaoologiques intéressantes notamment des propriétés ataraxiques marquées. De plus, on a constaté en clinique qu'ils ne provoquent pas d'effets secondaires désagréables tels que la somnolence.
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Les résultats d'essais pharmacologiques comparatifs
EMI2.1
effectués entre le 2-.phényl-2-/2-(T-morpholino).-éthy 4 N-morpholino-butancl-1 (produit B) et la I-p-chlorbenzhydryl-4-L-2- (2-hydroxyéthoxy)-éthy17-pipérazine" (produit A: ataraxique de référence), sont reproduits dans le tableau ci-dessous.
Les chiffres cités pour l'activité ataraxique per os représentent l'activité des produits en prenant comme base le chiffre 100 pour le produit A. Les chiffres donnés pour les ef- fets secondaires représentent le pourcentage des cas dans lesquels on a observé une somnolence en clinique. La toxicité per os L.D.30 représente le nombre de milligrammes par kilogramme d'animal qui tuent 30% des animaux soumis aux essais.
EMI2.2
<tb>
<tb>
Produits <SEP> A <SEP> B <SEP>
<tb> Activité <SEP> ataraxique <SEP> per <SEP> os <SEP> 100 <SEP> 125
<tb> Effets <SEP> secondaires <SEP> observés <SEP> en
<tb> clinique <SEP> (somnolence) <SEP> - <SEP> 25% <SEP> néant
<tb> Toxicité <SEP> per <SEP> os <SEP> L.D.30 <SEP> 800 <SEP> 2. <SEP> 000
<tb>
La préparation des produits de l'invention est effectuée : - soit en réduisant les acides monocarboxyliques correspondants, selon la réaction
EMI2.3
EMI2.4
- soit en réduisant les esters éthyliqu';8 des acides monocarboxy- liques correspondants selon la réaction
EMI2.5
La réduction des acides est réalisée par exemple au moyen d'hydrure de lithium-aluminium.
La réduction des esters éthyliques est effectuée selon l'une des méthodes couramment utilisées pour réduire des composés de ce type. Citons la réduction par le sodium en milieu alcoolique (réaction de Bouveault-Blanc), par l'hydrogène moléculaire
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en présence de chromite de cuivre (réaction de Adkins) ou encore par l'hydrure de lithium-aluminium.
Les acides monocarboxyliques servant à la préparation des produits de l'invention s'obtiennent par hydrolyse des ni- triles correspondants ; aux esters éthyliques également utilisés comme produits de départ, ils sont préparés en estérifiant les acides précités au moyen d'alcool éthylique.
EMI3.1
Quant aux nitriles utilisés pour synthétiser les acides et les esters employés comme produits de départ pour préparer les produits de l'invention, ils s'obtiennent selon les procédés couramment utilisés pour préparer des nitriles. Ainsi, on traite par exemple le phénylacétonitrile par 1 ou 2 molécules d'un déri-
EMI3.2
vé Hal-(CH2)ri N X ou encore successivement par 1 molécule Hal-('H2)n -N<x et 1 molécule Hal-(CH2)n N X' selon l'un des schémas
EMI3.3
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EMI4.1
Exemple 1. 2-phnyl-2-/2-(N-morpholino)éthl%-Q.=N-moxpholino- ' butanol-l. - . - ..
EMI4.2
EMI4.3
15 g d'acide 2-phényl-2-/2-(N-morpholiho)éthyl7-4-"' N-morpholino-butyrique sont mis en suspension- dans 400 -cm3 de tétrahydrofurane anhydre.
Ce mélange est ajouté par petites porti@@@ à une solution de 8 g d'hydrure de lithium-aluminium dans cm3 de tétrahydrofurane anhydre en.-opérant dans une atmosphère d'azote et en maintenant.la température aux environs de 35 C. On chauffe ensuite à.reflux pendant 6 heures.
On refroidit et on décompose le complexe formé par addition d'une solution aqueuse de tartrate sodico-potassique.
On ajoute 100 cm3 de benzène et on décante. La solution organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans un mélange
EMI4.4
benzène-hexane. On obtient 14,2 g de 2-phéyl-2-/2-(N-morpholino)éthyl7-4-N-morpholino-butanol-1 de point de fusion 125- 126 0.
Exemple 2. 2-phèjiyl-2-/Î-(N-pipéridino6thyl7-4-N-pipéridino- butanol-1.
EMI4.5
Dans une atmosphère d'azote et avec agitation, on ajoute goutte à goutte une solution éthérée de 0,15 mole de
EMI4.6
2-phényl-2-//2-(N-pipéridino ) éthyl7-4-N-pipé'ridino-butyrate d'éthyle à une suspension de 0,2 mole d'hydrure de lithiumaluminium dans 500 cm3 d'éther anhydre. On chauffe à reflux pendant 2 heures.
On refroidit le mélange réactionnel et on hydrolyse le complexe formé par addition d'une solution aqueuse de tar-
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trate sodico-potassique. On décante la solution éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. Le résidu solide est recristallisé dans une mélange benzène-hexane.
EMI5.1
On obtient le 2-phény 1-2-/2- (N-pipéridino) éthyl7-4-N-pipéridinobutanol-1 de point de fusion 106-1089C avec un rendement de 85%.
Exemple 3. 2-phényl-2-(2-diéthylaminoéthyl.)-4-diéthylamino- butanol-1.
EMI5.2
A une suspension de 14 g de sodium finement divisé dans 50 cm3 de toluène et maintenue vers 6020, on ajoute rapi- dement 0,1 mole de 2-phényl-2-(2-diéthylaminoéthyl)-4-diéthylamino-butyrate d'éthyle en solution dans 130 cm3 d'alcool éthy- lique absolu. Lorsque la réaction est calmée, on chauffe à re- flux jusqu'à dissolution totale du sodium.
On chasse le solvant par entraînement à la vapeur, on reprend le résidu par du benzène et on lave plusieurs fois la solution organique à l'eau chaude. La solution benzénique est séchée et distillée.
On obtient le 2-phényl-2-(2-diéthylaminoéthyl)-4-
EMI5.3
diéthylamino-butanol-1 de point d'ébullition 171-173 s0/l mm Hg.
Exemple 4. 2¯phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-diméthylamino¯ butanol-1.
EMI5.4
On chauffe en autoclave à 200 C pendant 3 heures, sous une pression d'hydrogène de 200 atmosphères et avec agi- tation 0,5 mole de 2-phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-diméthylamino-butyrate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol renfermant 10 g de chromite de cuivre.
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On sépare le catalyseur de manière connue et fraction- ne la solution sous vide. On obtient le 2-phényl-2-(2-diméthyl aminoéthyl)-4-diméthylamino-butanol-l de point d'ébullition
EMI6.1
142-145Q0/0,02 mm Hg avec un rendement de 90%.
Exemple 5.
Les produits suivants ont été obtenus par réduction des acides ou des esters correspondants, selon l'un des procJ- dés des exemples 1-à 4.
EMI6.2
2-phényl-2-(2-dipropylaminoéthl)-4-dipr =ylamino-butanol-1
EMI6.3
EMI6.4
P.Eb. 185-186 -C/0,03 mm Hg. 2-phényl-2-(2-aibutylaminoéthyl)-4-dibutylamino-butanol-l
EMI6.5
P.Eb. 198-20020/0,01 mm Hg.
EMI6.6
2-phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-N-morpholinb-butanol-l
EMI6.7
P.Eb. 160-162 C/0,01 mm Hg.
EMI6.8
2-phényl-2-±2--(N-pyrrolidino)-éthy!7-4-N-pyrrolidino-butanol-1
EMI6.9
P. Eb. 176-181 C/0,01 mm Hg.
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EMI7.1
2-p--,iényl-2-/5-(N-m6rpholino)propyl7-5-N-morpholino-pentanol-1
EMI7.2
EMI7.3
P. 2b, ?20222 -G/G,5 mm Hg,
Pour préparer ces produits, on utilise notamment une des nouvelles substances suivantes :
EMI7.4
. 2-phényl-2-/2-(N-mo¯rpholino)éthyl%^4-N-morpholino-butyrate ' d'éthyle
EMI7.5
Le nitrile de départ est obtenu en faisant réagir
EMI7.6
2 molécules de ïï¯(2-chloréthyl)morphôline sur le phénylacéto- nitrile disodé. Le nitrile est hydrolyse et l'acide obtenu est estérifié suivant les procédés usuels.
P. Eb. du nitrile: 2000/0,3 mm Hg.
P.P. de l'acide: 220 C.
P.Eb. de l'ester: 215 C/1 mm Hg..
Citons encore, préparées comme le 2-phényl-2-L2-(N-.
EMI7.7
raorpholino)étb.yl/-4-N-morpholino-butyrate d'éthyle, les sub- stances suivantes : 2-phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-diméthylamino-butyrate P. Eb. 130-135 C/0,05 mm Hg. d'éthyle 2-phényl-2-(2-dipropylaminoéthyl)-4-dipropylamino-butyrate P. Eb. 166-167 C/0,02 mm Hg. d'éthyle
EMI7.8
P.Eb. du nitrile correspondant: 154-"!l5:;:' ;/0,01 mm Hg. 2-phényl-2-(2-dibutylaminoéthyl)-4¯dibutylamino-butyrate d'éthyle P.Eb. 183-18Ç C/0,005 mm Hg.
P.Eb. du nitrile correspondant: 188-19220/0, 001 mm Hg.
2-ph6nyl-2-±2--(lz-pyrrolidino)éthyl7-4-(N-pyrrolidino)-butyrate P. Eb. 165-17020/0,02 mm Hg. d'éthyle P. Eb. du nitrile correspondant: 175-18020/0,01 mm Hg.
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EMI8.1
2-phényl-2-/¯2-(îî-pipéridino)éthyl7-4-N-pipéridino-batyrate P.
Eb. 2COQC/0,5 - mm Hg. d'éthyle P.Eb. du nitrile correspondant: 195 C/0,5 mm Hg.
EMI8.2
2-phényl-2-!3-(N-morpholiLo)propy17-5-(N-morpholino)-pentanoate @@Eb. 210-220 C/0,1 mm Hg. d'éthyle P.Eb. du nitrile correspondant: 21220/0,05 mm Hg.
EMI8.3
2-phériyl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-N-morpholino-butyrate P.Eb. 157-162 C/0,01 mm Hg. d' éthyle
EMI8.4
P.Eb. du nitrile correspondant: 145-151 -C/0,005 mm Hg (obtenu par action d'une molécule de N-(2-chloréthyl)-morpholine sur le dérivé sodé du 2-phényl-4-diméthylamino-btyronitrile).
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The present invention relates to new nitrogenous derivatives of phenylalkanols of general formula
EMI1.1
OgH - 0 - CH20H X / N- (CH2) n (CH2) nN (i wherein n = 2 or 3, and -N (x and -N <: X 'represent aliphatic or heterocyclic secondary amine residues, identical or different.
It also relates to the preparation of these products as well as their salts.
These products have interesting pharmaoological properties, in particular marked ataraxic properties. In addition, it has been clinically found that they do not cause unpleasant side effects such as drowsiness.
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The results of comparative pharmacological trials
EMI2.1
made between 2-.phenyl-2- / 2- (T-morpholino) .- ethy 4 N-morpholino-butancl-1 (product B) and Ip-chlorbenzhydryl-4-L-2- (2-hydroxyethoxy) -ethyl-17-piperazine "(product A: ataraxic reference), are reproduced in the table below.
The figures quoted for the oral ataraxic activity represent the activity of the products taking as a basis the figure 100 for the product A. The figures given for the side effects represent the percentage of cases in which drowsiness has been observed in clinical. Oral toxicity L.D.30 represents the number of milligrams per kilogram of animal that kills 30% of the animals tested.
EMI2.2
<tb>
<tb>
Products <SEP> A <SEP> B <SEP>
<tb> Ataraxic <SEP> activity <SEP> per <SEP> os <SEP> 100 <SEP> 125
<tb> Secondary <SEP> effects <SEP> observed <SEP> in
<tb> clinical <SEP> (somnolence) <SEP> - <SEP> 25% <SEP> none
<tb> Toxicity <SEP> per <SEP> os <SEP> L.D.30 <SEP> 800 <SEP> 2. <SEP> 000
<tb>
The preparation of the products of the invention is carried out: - either by reducing the corresponding monocarboxylic acids, depending on the reaction
EMI2.3
EMI2.4
- or by reducing the ethyl esters of the corresponding monocarboxylic acids according to the reaction
EMI2.5
The reduction of acids is carried out, for example, by means of lithium aluminum hydride.
The reduction of ethyl esters is carried out according to one of the methods commonly used to reduce compounds of this type. Let us quote the reduction by sodium in alcoholic medium (reaction of Bouveault-Blanc), by molecular hydrogen
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in the presence of copper chromite (Adkins reaction) or with lithium aluminum hydride.
The monocarboxylic acids used in the preparation of the products of the invention are obtained by hydrolysis of the corresponding nitriles; with ethyl esters also used as starting products, they are prepared by esterifying the aforementioned acids with ethyl alcohol.
EMI3.1
As for the nitriles used to synthesize the acids and esters used as starting products for preparing the products of the invention, they are obtained according to the processes currently used for preparing nitriles. Thus, for example, phenylacetonitrile is treated with 1 or 2 molecules of a derivative.
EMI3.2
vé Hal- (CH2) ri N X or alternatively by 1 molecule Hal - ('H2) n -N <x and 1 molecule Hal- (CH2) n N X' according to one of the diagrams
EMI3.3
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EMI4.1
Example 1. 2-phnyl-2- / 2- (N-morpholino) eth1% -Q. = N-moxpholino- 'butanol-1. -. - ..
EMI4.2
EMI4.3
15 g of 2-phenyl-2- / 2- (N-morpholiho) ethyl7-4- "'N-morpholino-butyric acid are suspended in 400 -cm3 of anhydrous tetrahydrofuran.
This mixture is added in small portions to a solution of 8 g of lithium aluminum hydride in cm3 of anhydrous tetrahydrofuran by operating in a nitrogen atmosphere and maintaining the temperature around 35 ° C. Then heated at.reflux for 6 hours.
The complex formed is cooled and decomposed by adding an aqueous solution of sodium-potassium tartrate.
100 cm3 of benzene are added and decanted. The organic solution is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The solid residue is recrystallized from a mixture
EMI4.4
benzene-hexane. 14.2 g of 2-pheyl-2- / 2- (N-morpholino) ethyl7-4-N-morpholino-butanol-1 with melting point 125-126 0 are obtained.
Example 2. 2-Phejiyl-2- / Î- (N-piperidino6thyl7-4-N-piperidino-butanol-1.
EMI4.5
In a nitrogen atmosphere and with stirring, an ethereal solution of 0.15 mol of
EMI4.6
Ethyl 2-phenyl-2 - // 2- (N-piperidino) ethyl 7-4-N-piperidino-butyrate to a suspension of 0.2 mole of lithium aluminum hydride in 500 cm3 of anhydrous ether. The mixture is heated at reflux for 2 hours.
The reaction mixture is cooled and the complex formed is hydrolyzed by the addition of an aqueous solution of tar-.
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sodium-potassium trate. The ethereal solution is decanted, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The solid residue is recrystallized from a benzene-hexane mixture.
EMI5.1
2-pheny 1-2- / 2- (N-piperidino) ethyl7-4-N-piperidinobutanol-1 of melting point 106-1089C is obtained with a yield of 85%.
Example 3. 2-Phenyl-2- (2-diethylaminoethyl.) - 4-diethylamino-butanol-1.
EMI5.2
To a suspension of 14 g of sodium finely divided in 50 cm3 of toluene and maintained at around 6020, 0.1 mole of ethyl 2-phenyl-2- (2-diethylaminoethyl) -4-diethylamino-butyrate is quickly added. dissolved in 130 cm3 of absolute ethyl alcohol. When the reaction has subsided, the mixture is heated at reflux until the sodium has completely dissolved.
The solvent is removed by steam stripping, the residue is taken up in benzene and the organic solution is washed several times with hot water. The benzene solution is dried and distilled.
This gives 2-phenyl-2- (2-diethylaminoethyl) -4-
EMI5.3
1-diethylamino-butanol with boiling point 171-173 s0 / l mm Hg.
Example 4. 2¯phenyl-2- (2-dimethylaminoethyl) -4-dimethylaminō butanol-1.
EMI5.4
The mixture is heated in an autoclave at 200 ° C. for 3 hours, under a hydrogen pressure of 200 atmospheres and with stirring 0.5 mole of ethyl 2-phenyl-2- (2-dimethylaminoethyl) -4-dimethylamino-butyrate. in 100 cm3 of ethanol containing 10 g of copper chromite.
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The catalyst is separated off in a known manner and the solution is fractionated in vacuo. This gives 2-phenyl-2- (2-dimethyl aminoethyl) -4-dimethylamino-butanol-1 with a boiling point
EMI6.1
142-145Q0 / 0.02 mm Hg with 90% yield.
Example 5.
The following products were obtained by reduction of the corresponding acids or esters, according to one of the processes of Examples 1-4.
EMI6.2
2-phenyl-2- (2-dipropylaminoethl) -4-dipr = ylamino-butanol-1
EMI6.3
EMI6.4
P.Eb. 185-186 -C / 0.03 mm Hg. 2-phenyl-2- (2-aibutylaminoethyl) -4-dibutylamino-butanol-1
EMI6.5
P.Eb. 198-20020 / 0.01 mm Hg.
EMI6.6
2-phenyl-2- (2-dimethylaminoethyl) -4-N-morpholinb-butanol-1
EMI6.7
P.Eb. 160-162 C / 0.01 mm Hg.
EMI6.8
2-Phenyl-2- ± 2 - (N-pyrrolidino) -ethyl! 7-4-N-pyrrolidino-butanol-1
EMI6.9
P. Eb. 176-181 C / 0.01 mm Hg.
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
2-p -, ienyl-2- / 5- (N-m6rpholino) propyl7-5-N-morpholino-pentanol-1
EMI7.2
EMI7.3
P. 2b,? 20222 -G / G, 5 mm Hg,
To prepare these products, one of the following new substances is used in particular:
EMI7.4
. Ethyl 2-phenyl-2- / 2- (N-mōrpholino) ethyl% ^ 4-N-morpholino-butyrate '
EMI7.5
The starting nitrile is obtained by reacting
EMI7.6
2 molecules of ï¯ (2-chlorethyl) morpholine on disodium phenylacetonitrile. The nitrile is hydrolyzed and the acid obtained is esterified according to the usual methods.
P. Eb. nitrile: 2000 / 0.3 mm Hg.
P.P. of acid: 220 C.
P.Eb. of the ester: 215 C / 1 mm Hg ..
We may also mention, prepared as 2-phenyl-2-L2- (N-.
EMI7.7
raorpholino) ethyl / -4-N-morpholino-butyrate, the following substances: 2-phenyl-2- (2-dimethylaminoethyl) -4-dimethylamino-butyrate P. Eb. 130-135 C / 0.05 mm Hg. Of ethyl 2-phenyl-2- (2-dipropylaminoethyl) -4-dipropylamino-butyrate P. Eb. 166-167 C / 0.02 mm Hg ethyl
EMI7.8
P.Eb. of the corresponding nitrile: 154 - "! 15:;: '; / 0.01 mm Hg. ethyl 2-phenyl-2- (2-dibutylaminoethyl) -4¯dibutylamino-butyrate P.Eb. 183-18Ç C / 0.005 mm Hg.
P.Eb. of the corresponding nitrile: 188-19220 / 0.001 mm Hg.
2-phenyl-2- ± 2 - (lz-pyrrolidino) ethyl7-4- (N-pyrrolidino) -butyrate P. Eb. 165-17020 / 0.02 mm Hg ethyl P. Eb. of the corresponding nitrile: 175-18020 / 0.01 mm Hg.
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
2-Phenyl-2- / ¯2- (Il-piperidino) ethyl7-4-N-piperidino-batyrate P.
Eb. 2COQC / 0.5 - mm Hg. Of ethyl P.Eb. of the corresponding nitrile: 195 C / 0.5 mm Hg.
EMI8.2
2-Phenyl-2-! 3- (N-morpholiLo) propy17-5- (N-morpholino) -pentanoate @@ Eb. 210-220 C / 0.1 mm Hg. Ethyl P.Eb. of the corresponding nitrile: 21220 / 0.05 mm Hg.
EMI8.3
2-pheryl-2- (2-dimethylaminoethyl) -4-N-morpholino-butyrate P.Eb. 157-162 C / 0.01 mm Hg. Ethyl
EMI8.4
P.Eb. of the corresponding nitrile: 145-151 -C / 0.005 mm Hg (obtained by the action of a molecule of N- (2-chlorethyl) -morpholine on the sodium derivative of 2-phenyl-4-dimethylamino-btyronitrile).