On sait que certains dérivés de la-phénothiazine et leurs sels respectifs, spécialement ceux qui comportent un substitu-
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me d'azote du noyau, ont des utilisations diverses. Le noyau de la phénothiazine de ces composés peut contenir d'autres substituants.
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phénothiazine. (Numération suivant Beilstein).
On a constaté que les dérivés de la phénothiazine qui correspondent à la formule générale I peuvent être obtenus de façon commode en détachant par scission le groupe Y du composé quaternaire de formule II par.hydrogénolyse :
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Dans la formule ci-dessus, A représente de l'hydrogène, un halogène au un radical alkyl ou alkoxy, B représente de
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sentent des groupes alkyl qui peuvent être identiques ou différents, par exemple des radicaux méthyl ou éthyl, Z représente un radical acide, par exemple un halogène ou un groupe sulfonyl. oxy, Y représente un radical, par exemple un radical benzyl ou cinnamyl, qui peut être éliminé par hydrogénolyse. Le groupe
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un radical pyrrolidyl, pipéridyl, ou morpholinyl. Suivant le procédé d'hydrogénolyse, on obtient un composé de la formule I ou un de ses sels avec un acide de- formule HZ,'et on peut trana former ce sel en une base correspondante, ou en un autre sel, respectivement.
On peut utiliser, pour l'hydrogénolyse du groupe Y, des procédés tels que ceux qui sont décrits par W. Hartung et R. Simonoff dans "Org. Reactions, vol. VII, pp. 263-326, 1953". Dans le cas où Y représente un radical benzyl, il est approprie d'effectuer l'hydrogénation en présence d'un catalyseur au charbon et au palladium.
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mule générale II avec un très bon rendement. L'avantage particu lier de ce procédé réside dans le fait que les composés résul-tants sont d'une grande pureté. Ainsi, par exemple, si du
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en présence d'un catalyseur au palladium supporté sur du charbon de bois, est soumis à l'hydrogénation dans l'acide acétique
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phénothiazine de formule :
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de grande pureté sous forme d'un produit cristallisé qu'on n'avait.pas obtenu sous cette forme jusqu'ici. Si on prépare ce composé conformément au brevet suisse.n[deg.] 296.185, on obtient un produit huileux, ce qui est probablement dû au fait qu'il ne se forme pas de substance homogène pendant le procédé.
On peut obtenir la substance initiale conformément à la formule II en soumettant à la quaternisation des dérivés de phénothiazine de formule générale V avec des amines tertiaires de formule VI.
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même signification que précédemment. Il est intéressant que Z représente un halogène ou un groupe sulfonyloxy, par exemple un
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Parmi les composés de la formule V, on doit mentionner la 3-chloro-10-(3'-mésyloxypropyl)-phénothiazine. On peut obtenir ce composé suivant N.L. Smith "Journal of Org. Chem. 15 , 1125,
1950) en produisant le 3-chlorophénothiazine propionitrile à partir de la 3-ehloro-phénothiazine et de l'acrylonitrile, en saponifiant ce nitrile pour former un acide et en réduisant ensuite le groupe carboxylique en alcool primaire. A partir de ce composé, on peut obtenir le composé précité en le faisant réagir avec un mélange de méthane sulfochlorure. Le point de
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Les. composés de la formule V dans laquelle Z représente un halogène peuvent être obtenus d'une manière analogue à celle quj est décrite par Gilman et Thierley (Am. Soc. Chem. 66, 890,
1944) en faisant réagir le composé lithiné de la phénothiazine correspondante avec un ester d'un alcool aliphatique halogéné et d'acide toluène sulfonique, par exemple avec un ester de
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On dissout 10 gr de 3-chloro-10-(3'-mésyloxypropyl)-phéno.-.
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benzylamine. On laisse reposer pendant 14 jours et on dilue ensuite la solution avec 500 cm3 de benzène absolu, ce qui fait
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diméthyl-ammonium-méthane sulfate de formule III sous forme cristallisée. On filtre le produit ainsi obtenu par aspirations on le lave avec du benzène absolu et avec de l'acétate d'éthyl:
en petite quantité, puis on le sèche. Son point de fusion est de 115-118[deg.]C. Après avoir de nouveau lavé le produit avec de l'acétate d'éthyle, son point de fusion est de 118-120[deg.]0.
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On dissout 10 gr de ce composé quaternaire dans 200 cm3
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tion en présence d'un catalyseur au palladium déposé sur du charbon de bois à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Après absorption d'une mole d'hydrogène (quantité calculée), ce qui demande environ 1 heure, on sépare le catalyseur par filtration et on alcalinise la solution purifiée à l'aide d'une solution de potasse caustique à 50%. On dissout dans de l'éther le produit qui précipite et on sèche cette solu. tion éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on chassa l'éther par distillation. Le sirop restant se solidifie et forme une masse cristalline dont on peut provoquer la formation par
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Par recristallisation à partir de l'éther de pétrole, on obtient un produit ayant un point de fusion de 52-53[deg.]C. Après plusieurs recristallisations, le produit obtenu fond à 57-58[deg.]C. Lorsque le chlorhydrate de la 3-chloro-10-(3'-diméthylaminopro- pyl)-phénothiazine ainsi obtenu est recristallisé à partir du mono-chlorobenzène il fond à 189-192[deg.]C.
It is known that certain derivatives of phenothiazine and their respective salts, especially those which have a substituted
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me of nitrogen from the nucleus, have various uses. The phenothiazine nucleus of these compounds may contain other substituents.
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phenothiazine. (Numeration following Beilstein).
It has been found that the phenothiazine derivatives which correspond to the general formula I can be obtained in a convenient manner by splitting the group Y from the quaternary compound of the formula II by hydrogenolysis:
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In the above formula, A represents hydrogen, a halogen or an alkyl or alkoxy radical, B represents
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feel alkyl groups which may be the same or different, for example methyl or ethyl radicals, Z represents an acid radical, for example a halogen or a sulfonyl group. oxy, Y represents a radical, for example a benzyl or cinnamyl radical, which can be removed by hydrogenolysis. The group
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a pyrrolidyl, piperidyl, or morpholinyl radical. By the hydrogenolysis process, a compound of the formula I or a salt thereof with an acid of the formula HZ is obtained, and this salt can be converted into a corresponding base, or another salt, respectively.
Methods such as those described by W. Hartung and R. Simonoff in "Org. Reactions, vol. VII, pp. 263-326, 1953" can be used for the hydrogenolysis of group Y. In the case where Y represents a benzyl radical, it is suitable to carry out the hydrogenation in the presence of a carbon and palladium catalyst.
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General mule II with a very good performance. The particular advantage of this process lies in the fact that the resul-tants compounds are of high purity. So, for example, if
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in the presence of a palladium catalyst supported on charcoal, is subjected to hydrogenation in acetic acid
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phenothiazine of the formula:
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of high purity in the form of a crystalline product which had not been obtained in this form hitherto. If this compound is prepared in accordance with Swiss patent n [deg.] 296,185, an oily product is obtained, which is probably due to the fact that no homogeneous substance is formed during the process.
The initial substance can be obtained according to formula II by quaternizing phenothiazine derivatives of general formula V with tertiary amines of formula VI.
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same meaning as before. It is interesting that Z represents a halogen or a sulfonyloxy group, for example a
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Among the compounds of formula V, there should be mentioned 3-chloro-10- (3'-mesyloxypropyl) -phenothiazine. This compound can be obtained according to N.L. Smith "Journal of Org. Chem. 15, 1125,
1950) by producing 3-chlorophenothiazine propionitrile from 3-ehloro-phenothiazine and acrylonitrile, saponifying this nitrile to form an acid and then reducing the carboxylic group to a primary alcohol. From this compound, the aforementioned compound can be obtained by reacting it with a mixture of methane sulfochloride. Point of
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The. Compounds of formula V in which Z represents halogen can be obtained in a manner analogous to that described by Gilman and Thierley (Am. Soc. Chem. 66, 890,
1944) by reacting the lithinated compound of the corresponding phenothiazine with an ester of a halogenated aliphatic alcohol and of toluene sulfonic acid, for example with an ester of
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10 g of 3-chloro-10- (3'-mesyloxypropyl) -pheno.- are dissolved.
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benzylamine. It is left to stand for 14 days and the solution is then diluted with 500 cm3 of absolute benzene, which makes
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dimethyl-ammonium-methane sulfate of formula III in crystalline form. The product thus obtained is filtered off by suction, washed with absolute benzene and with ethyl acetate:
in a small amount, then dried. Its melting point is 115-118 [deg.] C. After washing the product again with ethyl acetate, its melting point is 118-120 [deg.] 0.
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10 g of this quaternary compound are dissolved in 200 cm3
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tion in the presence of a palladium catalyst deposited on charcoal at room temperature and under atmospheric pressure. After absorption of one mole of hydrogen (calculated amount), which takes about 1 hour, the catalyst is separated by filtration and the purified solution is basified with a 50% solution of caustic potassium hydroxide. The product which precipitates is dissolved in ether and this solution is dried. Ethereal reaction over anhydrous magnesium sulfate, then the ether was distilled off. The remaining syrup solidifies and forms a crystalline mass, the formation of which can be caused by
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Recrystallization from petroleum ether gives a product having a melting point of 52-53 [deg.] C. After several recrystallizations, the product obtained melts at 57-58 [deg.] C. When the 3-chloro-10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenothiazine hydrochloride thus obtained is recrystallized from mono-chlorobenzene it melts at 189-192 [deg.] C.