BE554346A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> La présente invention se rapporte à des dérivés azotés nouveaux de phénylalcanols, de formule générale EMI1.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle n est compris entre 1 et 3 -N X représente un reste d'amine secondaire aliphatique ou hétérocyclique. Elle se rapporte aussi à la préparation de ces produits ainai que de leurs sels. Ces produits possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment des propriétés ataraxiques marquées. De <Desc/Clms Page number 2> plus, on a constaté en clinique qu'ils ne provoquent pas d'effets secondaires désagréables tels que la somnolence. Les résultats d'essais pharmacologiques comparatifs effectués avec les quatre produits EMI2.1 A. 1-p-chlorbenzhydryl-4--(2-hydroxyéthoxy)-éthyl7 pipérazine, B. 2-phényl-3-diéthylaminométhyl-4-diéthylamino-butanol-l, C. 2-phényl-3-(N-morpholino)-méthyl-4-(N-morpholino)-butanol-l, D. 3-phényl-4-diméthylaminométhyl-5-diméthylamino-pentanol-l sont reproduits dans le tableau ci-dessous. Les chiffres cités pour l'activité ataraxique per os représentent l'activité des produits en prenant comme base le chiffre 100 pour le produit A. Les chiffres donnés pour les ef-. fets secondaires représentent le pourcentage des cas dans lesquels on a observé une somnolence en clinique. La toxicité per os L.D.30 représente le nombre de milligrammes par kilogramme d'animal qui tuent 30% des animaux soumis aux essais. EMI2.2 <tb> <tb> Produits <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <tb> Activité <SEP> ataraxique <SEP> per <SEP> os <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 167 <tb> Effets <SEP> secondaires <SEP> observés <tb> en <SEP> clinique <SEP> (somnolence) <SEP> - <SEP> 25% <SEP> néant <SEP> néant <SEP> néant <tb> Toxicité <SEP> per <SEP> os <SEP> L.D.30 <SEP> 800 <SEP> 750 <SEP> 4. <SEP> 000 <SEP> 2.000 <tb> La préparation des produits de l'invention est effectuée en réduisant les esters éthyliques des acides monocarboxyliques correspondants selon la réaction EMI2.3 La réduction des esters éthyliques est effectuée selon l'une des méthodes couramment utilisées pour réduire des composés de ce type. Citons la réduction par le sodium en milieu alcoolique (réaction de Bouveault-Blano), par l'hydrogène moléculaire en présence de chromite de cuivre (réaction de Adkins) ou encore par l'hydrure de lithium-aluminium. <Desc/Clms Page number 3> Dans le cas particulierdes produits répondant à la formule I où n = 2, la préparation est effectuée par décyanura- tion des nitriles de structure EMI3.1 au moyen d'amidure de sodiu, selon la réaction EMI3.2 Les nitriles de départ sont obtenus en faisant réagir @ l'oxyde d'éthylène sur le nitrile 1 approprié selon la réaction EMI3.3 Les esters éthyliques servant à la préparation des pro- duits 'de l'invention s'obtiennent par hydrolyse des nitriles correspondants, suivie de l'estérification des acides formés. Ainsi, les esters utilisés pour préparer les produits répondant à la formule I, avec n = 1, s'obtiennent selon les réactions suivantes EMI3.4 Les esters utilisés pour-la préparation des produits de l'invention répondant à la formule I où n = 3, s'obtiennent selon la synthèse suivante <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 Quant aux nitriles utilisés pour synthétiser les esters employés comme produits de départ pour préparer les produits de t'invention, ils s'obtiennent selon les procédés couramment amployés pour préparer des nitriles. Ainsi, on traite par exemple un R-phénylacétonitrile par 1 molécule d'un dérivé EMI4.2 selon le schéma EMI4.3 EMI4.4 Exemple 1. 2-phényl-3-diéthylaminométhyl-4-diéthylamino-butanol-1. EMI4.5 Dans une atmosphère d'azote et avec agitation, on ajoute goutte à goutte une solution éthérée de 0,15 mole de EMI4.6 -w2-phényl-3-diéthylaminométhyl-4-diéthylamino-butyrate d'éthyle <Desc/Clms Page number 5> à une suspension de 0,2 mole d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 cm3 d'éther anhydre. On chauffe à reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on hydrolyse le complexe formé par addition d'une solution aqueuse de tartrate sodico-potassique. On décante la solution éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant, Le résidu est distillé sous vide poussé. On obtient le 2-phényl- 3-diéthylaminométhyl-4-diéthylamino-butanol-l de point d'ébul- EMI5.1 lition 135qu/0,05 mm Hg avec un rendement de 95%. Exemple 2. 2-phényl-3-/N-morpholino)méthyl%-4-(-morpholirio)- butanol-1. EMI5.2 A une suspension de 14 g de sodium finement divisé dans 50 cm3 ae toluène et maintenue vers 60 C, on ajoute rapi- EMI5.3 dement 0,1 mole de 2-phényl-3-TN-Morpholino)méthyl7-4-(N-mor- pholino) -butyrate d'éthyle en solution dans 130 cm3 d'alcool éthylique absolu. Lorsque la réaction est calmée, on chauffe à reflux jusqu'à dissolution totale du sodium. On chasse le solvant par entraînement à la vapeur, on reprend le résidu par du benzène et on lave plusieurs fois la solution organique à l'eau-chaude. La solution benzénique est séchée et distillée. EMI5.4 On obtient le 2-phényl-3-/(-N-morpholino)méthyl7-4- (N-morpholino)-butanol-l de point d'ébullition 198-200 C/ 0,01 mm Hg avec un rendement de 65%. EMI5.5 Exemple¯3. 2-phényl-.3-diméthylaminométh,rl-4-diméth,ylamino.- butanol-1. C6H5-CH-CH20H @ EMI5.6 CH-CH2N(CHj)2 / CH2N(CH3)2 <Desc/Clms Page number 6> On chauffe en autoclave à 20060 pendant 3.'heures, sous pression d'hydrogène de 200 atmosphères et avec agitation, 0,5 mole de 2-phényl-3-diméthylaminométhyl-4-diméthylamino- butyrate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol renfermant 10 g de chromite de cuivre. On sépare le catalyseur de manière connue et frac- tionne la solution sous vide. On obtient le 2-phényl-3-diméthyl- aminométhyl-4-diméthylamino-butanol-1 de point d'ébullition 130-13290/0,1 mm Hg, avec un rendement de 90%. EMI6.1 Exemple 4. 3-phényl-4-/TN-morpholino)méthy17-5-(N-morpholinob- pentanol-1. EMI6.2 A une suspension de 0,2 mole d'amidure de sodium dans 100 cm3 de toluène, on ajoute une.solution toluénique de EMI6.3 0,2 mole de 2-phényl-3-[[N-morpholino )methyJl-4-(N-morpholino)butyronitrile et chauffe à reflux pendant 1 heure. On laisse refroidir la solution jusque vers 8020 et on introduit ##an l'espace de '90 minutes, 0,12 -mole d'oxyde d'éthylène gazeux. On lave la solution toluénique à l'eau et on la EMI6.4 fractionne par distillation. Le 3-phényl-3-cyano-4-LTN-morphoTino')métYiyl7-5-(N-morpholino)-pentanol-1 est obtenu avec un - rendement de 40% (P.Eb. 23490/0302 mm Hg). Ce mitrle,est décyanuré en solution xylenique par chauffage pendant 12 heures avec un grand excès d'amidure de sodium. Après lavage à l'eau, on distille et recueille le 3- EMI6.5 phényl-4-/¯N-morpholino)méthylT-5-(N-morpholino) pentanol-1 de point d'ébullition 197 C/0,01 mm Hg avec un rendement de 65%. De même à partir de 3-phényl-3-cyano-4-diméthylamino- méthyl-5-diméthylamino-pentanol-1 (P.Eb. 180-185 C/0,05 mm Hg), <Desc/Clms Page number 7> on prépare le 3-phényl-4-diméthylaminométhyl-5-diméthylaminopentanol-1 de formule EMI7.1 P. Eb. 134-136 C/0,02 mm Hg. Exemple 5 Les produits suivants ont été obtenus par réduction des esters correspondants, selon l'un des procédés des exem-' ples 1 à 3. 2-phényl-3-dipropylaminométhyl-4-dipropylamino-butanol-1 EMI7.2 P. Eb. 151 C/0,1 mm Hg. EMI7.3 2-phényl-3-dibutylaminométhyl-4 dibutylamino-butanol-1 EMI7.4 P. Eb. 163 C/0,01 mm Hg. EMI7.5 2-phényl-3-LTN-pipÁridino)méthY17-4-(N-pipéridino)-butanol-l EMI7.6 P.Eb. 176 C/0,04 mm Hg. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 2-o-tolyl-3-L(N-morpholino)méthy!7-4-(N-morpholino)-butanol-l EMI8.2 EMI8.3 P.Eb. 210-215 9G/0, 005 mm Hg. 4-Phényl-5-LrN-morPhOlino)méthYlt-6-<N-morPhOlinO)-hexano 1-1 EMI8.4 EMI8.5 e.:Qb. 18720/0,01 mm Hg. \Pour préparer ces produits, on utilise notamment une des nouvelles substances suivantes: EMI8.6 2-o-tplßl-3-/¯(iJ-morpholino)méthyl7-4-(N-morpholino)-butyraté d'éthyle EMI8.7 Pour obtenir cet ester, on commence par préparer un nitrile en faisant réagir le l,3-di(N-morpholino)-2-chloro- propane sur le dérivé monosodé de l'o-tolylacétonitrile. Ce nitrile est ensuite hydrolysé et l'acide obtenu est estérifié par l'alcool éthylique. P.Eb. du nitrile : 205-210QC/0,01 mm Hg. EMI8.8 P.Eb. de l'ester: 192 -194°G/0,05 mm Hg. <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 4-phényl-5-/ (N-morpholino )méthyl7-6-(lir-morpholino )-hexanoate d'éthyle EMI9.2 EMI9.3 A une solution de 0,2 mole de 2-phényl-3-Ln-Morpholino)méthyl7-4-( N-morpholino)-butyronitrile dans 100 cm3 de bu- tanol tertiaire contenant 1 cm3 d'une solution méthylique à 30% de potasse caustique, on ajoute graduellement, vers 30 C, 0,3 mole d'acrylonitrile en maintenant la température ve.rs 30 C. La réaction étant calmée, on chauffe la masse réactionnelle pendant 3 heures à 40 C. On refroidit, reprend la masse par du benzène, lave à l'eau et évapore le solvant. Par rectification EMI9.4 du résidu sous vide, on obtient le 4-phényl-4-cyano-5-L<N-mor- ' pholino}méthyl-6-(N-morpholino)-hexanenitrile avec un rendement de 82% (P.Eb. 237suc/0,03 mm Hg). Ce nitrile est décyanuré et hydrolysé par chauffage prolongé avec de l'acide sulfurique à 70%. Le monoacide formé est estérifié par l'éthanol en présence d'acide sulfurique. On EMI9.5 obtient le 4-phényl-5-/T-nio:ï'pliolino)méthyl7-6-(îir-morpholino)¯ hexanoate d'éthyle avec un rendement de 30% (P. Eb. 189 C/ 0,03 mm Hg).
Claims (1)
- R é s u m é EMI10.1 19 Dérives dîamînéo de phénylalaanols répondant à la formule générale EMI10.2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe Méthyle, n est compris entre 1 et 3, -N X représente un reste d'aminé secondaire aliphatique ou hétérocyclique, 2 Composés répondant à la formule indiquée en 1 , tels que:EMI10.3 2phényl-3-diméthylaminométhyl-4-diméthylainobutanol-'l 2-phényl-3-diéthylaminomthyl-4-dithylaminobutanl- 2-phenyl-'3-dipropylamino!Nethyl-4-dipropylaMino"butanol-'l 2-phényl-3-dibutylaminoffléthyl-4-dibutylattino-fetttâttel-l 2-phényl-3-/-pipéridino)méthy7-4-(N-pipéridino )-butnol-l 2-phényl-3-Nmorpholino)méthy-4-EN-oxpholinounol- 2-o-tolyl-3-/N-morpholino )méGhy-4-(N-morphlino butnol- 3-phértyl-4-diméthylaminométhyl-.Y-d.méhylamino-psts-l 3-phény.-4 N-morphoiinotéthy-5-1 orphoirpentanal'-, 4-phnyl-5-N-morpholinothy 6-(1-mocph.-hnrll.3 Préparation des composés cites en 1< et :2 f f caract6rts6e en ce que l'on transforme des esters de formule EMI10.4 en alcools par :réduction, EMI10.5 4g :Procédé selon 3 caractérisé en ce que la réduction des erier. est effectuée au moyen de sodium et d'un alcool, 59 rroo4d6 selon 3l, ooract6r-is6 en ce que la réductfofi des; e-Ú1!. est effectuée m moyen d'hydrogêne sotte ï r 0#lott, On présentez r chyûatte de ce-vre, <Desc/Clms Page number 11> 62 Procédé selon 3 , caractérisé en ce que la réduction des ester est effectuée au moyen d'hydrure! de lithium-aluminium.7 Préparation des composés cités au 1 avec n = 2, caractérisée en ce que l'on décyanure, au moyen d''amidure de sodium, des nitriles de formule EMI11.1 8 En tant que produits nouveaux:' EMI11.2 2-o-tolyl-3-/TN-niorpholino )méthyl7-4-(I-morpholino )-butyronitrile, 4-phényl-4-cyano-5-/DT-morpholino)-méthyl%--(N-morpholino)hexanenitrile, 2-o-tolyl-3-/(N-morpholino)méthyl7-4-(î;r-morp]iolino)¯butyrate 1 d'éthyle, 4-phényl-5-/N-morpholino)-mét:hyl%-6-(N-morpholino)--hexanoate d'éthyle, 3-phényl-3-cyano-4-diméthylaminométhyl-5-diméthylaminopentanol-1, 3-phényl-3-cyano-4-L(N-morpholino)méthY17-5-(N-morpholino)- pentanol-1.
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