BE520373A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE SELS D'AMMONIUM QUATERNAIRES ET NOUVEAUX
PRODUITS AINSI OBTENUS. 



   La présente invention a pour objet un   procédé   de préparation de nouveaux sels d'ammonium quaternaires de formule: 
 EMI1.1 
 Dans cette formule, R1 à R4 désignent des restes alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, R5 et R6 représentent des restes méthyle, éthyle ou aralcoyle, de préférence le reste benzyle qui peut aussi être substitué par des restes alcoyle ou alcoxy ou par des ..atomes d'halogène, les deux A-, qui peuvent aussi être reliés entre eux, représentent des anions, en particulier des ions halogènes ou d'autres anions utilisables en thérapeutique, comme ceux d'acides alcoyl-sulfuriques, par exemple de l'acide   méthyl-sulfurique,   ou ceux d'acides alcoyl- ou aryl-sulfoniques, ou bien l'ion hydroxyle. 



   Les nouveaux sels conformes à la présente invention, notamment 
 EMI1.2 
 le dichlorure de dibenzylènè-(4,4')-bis-(triéthyl-ammonium), de formule: 
 EMI1.3 
 

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 ont une forte activité analogue à celle du curare et peuvent être utilisés comme médicamentso Ils ne provoquent pas d'effets secondaires indésirables tels que l'hypotonie, la paralysie de la respiration, les spasmes bronchiques, et la sécrétion salivaire excessive et peuvent être administrés par voie intramusculaire, intraveineuse ou buccale. La possibilité d'une absorption buccale est particulièrement importante dans le traitement de la maladie de Parkinson pour diminuer le tremblement musculaire. 



   Ces nouveaux sels d'ammonium quaternaires sont obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes pour la préparation d'amines quaternaireso 
Pour obtenir ces nouveaux sels d'ammoniums quaternaires, on peut par exemple traiter avec des agents de quaternisation permettant d'introduire le ou les restes nécessaires pour arriver au composé désiré de formule I, une amine de formule: 
 EMI2.1 
 ou l'un de ses sels monoquaternaires correspondant aux sels diquaternaires de formule I; dans cette formule, les restes R' à Riv désignent de l'hydrogène ou ont la même signification que les restes IL à R6 de la formule I.

   Comme agents de   quaternisation   sont particulièrement appropriés les esters réactifs d'alcools de formule R - OH, dans laquelle R désigne le reste nécessaire pour obtenir le composé désiré de la formule ,par exemple des halogénures d'alcoy- les, comme le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle ou d'éthyle, ainsi que les sulfates de dialcoyles, comme le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, ou des esters d'acides alcoyl- ou   aryl-sulfoniques,   comme le to- luène-sulfonate de méthyle. 



   Pour cette réaction, on choisit avantageusement les substances de départ de manière que R' à Riv aient la signification mentionnée ci-dessus   pour R1 à R4 et que R ait la signification précédemment indiquée pour R5 à R6.   



   La réaction mentionnée a lieu, de préférence, en présence de sol- vants comme l'alcool ou l'acétone et/ou en présence d'agents de condensation comme l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de sodium. 



   Les sels d'ammonium quaternaires obtenus conformément au présent procédé peuvent être transformés de manière usuelle en d'autres sels quater- naires ou en leurs hydroxydes d'ammonium quaternaires, par exemple par réac- tion des halogénures sur de l'oxyde d'argent, par réaction des sulfates avec de l'hydroxyde de baryum ou par traitement des sels quaternaires avec des échangeurs d'anions, ainsi en outre que par transformation des iodures quater- naires au moyen de bromure ou de chlorure d'argent. A partir des bases obte- nues, on peut, par réaction avec des acides, préparer les sels quaternaires d'acides inorganiques ou organiques. 



   Les matériaux de départ, pour autant qu'ils ne sont pas décrits dans la littérature, peuvent être préparés selon des méthodes connues en elles- mêmes 
La présente invention concerne également, à titre de produits in- dustriels nouveaux, les-produits conformes à ceux obtenus par le procédé défi- ni ci-dessus. 



   L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs suivants. 



  Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il existe le même rap- port qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

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  Exemple 1. 



   On fait bouillir à reflux, pendant 6 heures, 25 parties en poids 
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 de 4,4p-d3.am3.no-bibenzyle dans 300 parties en volume d'éthanol avec 33 par- ties en poids d'hydroxyde de sodium et 85 parties en volume   d'iodure   de mé-   thyle.   Il cristallise alors lentement le diiodure de   bibenzylène-(4,4')-bis-   triméthylammonium) de formule: 
 EMI3.2 
 
Après essorage et recristallisation dans de l'eau chaude, ce corps fond, en se décomposant, à 235 à 240 . 



   Pour transformer en chlorure correspondant l'iodure ainsi obtenu, on agite pendant une demi-heure 1 partie en poids de diiodure de bibenzy- 
 EMI3.3 
 léne-(4,4' )-iais-( triméthyl-amraonitun) avec du chlorure d'argent humide frai- chement préparé (obtenu en faisant réagir du nitrate d'argent avec de l'acide chlorhydrique). On élimine ensuite l'halogénure d'argent, évapore la solution aqueuse jusqu'à dessication et recristallise le résidu dans de l'étha- 
 EMI3.4 
 nol., Le dichlorure de bibenzylène-(4,4')-bis-(triméthyl-ammonium) obtenu fond à 2350 en se décomposant. 



  EXEMPLE 2. 



   On chauffe avec de l'iodure de méthyle, en solution alcoolique, 
 EMI3.5 
 du 1,4' bis-(diméthylamino)-bibenzyle (d'un point de fusion de 152 à 156 , après recristallisation dans de l'éthanol; obtenu par exemple à partir de 10 parties en poids de biiodure de bibenzyléne-(l,4')-bis-(triraéthyl-ammoniura) en chauffant une demi-heure à 2500 sous une pression de 15 mm de mercure, extrayant au benzène, extrayant l'extrait benzénique avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et en rendant la solution aqueuse alcaline avec de 
 EMI3.6 
 l'ammoniaque). Le biiodure de bibenzylêne-(1,4'')-bis-(triméthyl-ammoniun.) ainsi obtenu est identique au composé décrit au 1er alinéa de l'exemple 1. 



  Exemple 3. 



   On fait bouillir une nuit, à reflux, 5 parties en poids de 
 EMI3.7 
 1,4'-bis-(diméthylamino)-bibenzyle dans 50 parties en volume d'un mélange d'éthanol et de benzène (10: 1) avec 6 parties en volume d'iodure d'éthyle. 



  On ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle pour compléter la cristallisation du sel quaternaire et sépare par filtration les cristaux obtenus. Après recristallisation dans de   l'éthanol   à 95 % le diiodure de   bibenzylène-(4,4')-     bis-(diméthyl-éthyl-ammonium)   ainsi obtenu, de formule: 
 EMI3.8 
 fond à 213 à 217 , en se décomposant. 



   Si l'on fait réagir d'une manière analogue du 4,4'-bis-(diméthylamino)-bibenzyle avec 6 parties en volume d'iodure de propyle ou 4,4 parties en volume de bromure de benzyle, on obtient le diiodure de bibenzy- 
 EMI3.9 
 lène-(4 4y)-big-(dim'éthyl-propyl-ammonium) de formule: 
 EMI3.10 
 

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 qui fond à 193 à 197  en se décomposant, ou le dibromure de   bibenzylène-   
 EMI4.1 
 ±,4' )-bis-(diméthyl-benzyl-eoEmonivm) de formule: 
 EMI4.2 
 <-' " Cൠ"' le, le 1 \ <::> 1 CK,-<<\ (CH)2t;<¯> ¯CC-<->-(C)2 qui fond à 150 à 1534a en se décomposant. 



   D'une manière correspondante, on obtient, en faisant réagir sur de l'iodure de méthyle ou du bromure de benzyle, du 4,4'-bis-(diéthylamino)-dibenzyle (d'un point de fusion de 80 à 83 , après recristallisation dans du méthanol; obtenu en faisant bouillir à reflux 20 parties en poids de 
 EMI4.3 
 4,1'-diamina-bibenzyle avec 31 parties en volume d'iodure d'éthyle et 15,2 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans   300   parties en volume d'éthanol, en concentrant le mélange réactionnel à un petit volume, en séparant l'iodure de sodium formé et en précipitant, par addition d'eau, une huile qui cristal- 
 EMI4.4 
 lise au repos) le diiodure de bibenzylène-(4,1')-'bis-(diéthyléthyl-ammoninm) de formule:

   
 EMI4.5 
 qui fond à 225 à 2300, en se décomposant, ou le dibromure de bibenzylène-   (4,4')-bis-(diéthyl-benzyl-ammonium)   de formule: 
 EMI4.6 
 qui fond à 235 à   2410,   en se décomposant. 



  Exemple 4. 



   On fait bouillir à reflux, pendant 12 heures, 20 parties en poids de   4,4'-diamino-bibenzyle,   dans 300 parties en volume d'éthanol, avec 20 parties en poids d'hydroxyde de sodium et 60 parties en volume d'iodure d'éthyle. On concentre alors le mélange réactionnel à un petit volume, sépare par filtration l'iodure de sodium cristallisé, ajoute de l'eau au filtrat et agite le produit qui s'est séparé, de la consistance d'un caoutchouc, avec à peu près 100 parties en poids de chlorure d'argent fraîchement   prépa-   ré dans 500 parties d'eau. Les sels d'argent sont ensuite séparés par filtration et la solution aqueuse est évaporée sous vide jusqu'à dessication.

   On extrait le résidu solide avec une quantité aussi faible que possible d'alcool chaud, après quoi l'on sépare éventuellement le reste de chlorure de sodium encore présents. On ajoute de l'acétate d'éthyle à la solution alcoolique jusqu'à l'apparition d'un trouble, refroidit puis sépare par filtration le 
 EMI4.7 
 dichlorure de bibenzylene-(4,4')-bis-(triéthyl-ammonium) cristallin, de for-   maie:   
 EMI4.8 
 

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 qui fond à 216 à 221 , en se décomposant. 



  Exemple 5. 



   On fait bouillir à   reflux,   pendant une demi-heure, 5 parties en poids de   4,4'-bis-(diméthylamino)-bibenzyle   et 6,9 parties en poids de bromure de p-méthyl-benzyle dans 20 parties en volume   d'acétoneo   Il se sépare alors une huile que l'on peut amener à cristalliser dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le dibromure de   bibenzylène-(4,4')-bis-     (diméthyl-p-méthyl-benzyl-ammonium)   de   f ormule :   
 EMI5.1 
 qui fond à 194 - 198 , en se décomposant. 



  Exemple 60
On laisse reposer une nuit, à la température ordinaire, 5 par- 
 EMI5.2 
 ties en poids de h,l'-b3.s-(d.méthylam.no)-bibenzyZe et 8,1 parties en poids de bromure de   p-nitrobenzyle,   dans 20 parties en volume d'acétone sèche. Le dibromure de   bibenzylène-(4,4')-bis-(diméthyl-p-nitrobenzyl-ammonium)   de formule: 
 EMI5.3 
 qui se sépare ainsi sous la forme d'une huile., peut être amené à cristalliser par addition d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Il fond à 140 à 143 , en se décomposant. 



  Exemple 7. 



   On fait bouillir à reflux, pendant 5 minutes, 5 parties en poids 
 EMI5.4 
 de 1,4'-bis-(d:tméthylamino)-bibenzyle et 6 parties en poids de chlorure de p- chlorobenzyle dans 25 parties en volume d'éthanolo On ajoute alors de l'acétate d'éthylène jusqu'à apparition d'un trouble, sépare la petite quantité de produit résineux qui précipite et obtient, sous forme cristalline, en laissant reposer assez longtemps, le dichlorure de   bibenzylène-(4,4')-bis-(dimé-   thyl-p-chlorobenzyl-ammonium) de formule: 
 EMI5.5 
 qui fond à 123 à 126 . 



   Si l'on remplace, dans l'exemple ci-dessus, le chlorure de pchlorobenzyle par 5,05 parties en volume de bromure de m-méthyl-benzyle et 

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 que l'on procède quant au reste comme décrit ci-dessus, on obtient alors le 
 EMI6.1 
 dibromure de bibenzylêr¯e-(11.9t,.' ) bis-(diméthyl-méthylbenzyl-aonitam} qui fond à 143 à 146 . 



    EXEMPLE   8. 



   On fait bouillir à reflux, pendant 5 minutes, 2 parties en poids 
 EMI6.2 
 de 4,4'-bis-(diméthylamino)-bibenzyle avec 3 parties en poids de bromure de p- méthoxy-benzyle, dans 25 parties en volume d'éthanol, puis ajoute de l'acétate d'éthyle, ce qui précipite un produit huileux   que l'on'dissout   à'nouveau' 
 EMI6.3 
 dans de l'éthanol et .que-1.J.on-'reprééipite avec de l'acéte d'éthyle. Là dibromure de bibenzylène-Í4g4')...bis-(dimétbyl-p-méthoxybenzyl-ammonium) ainsi obtenu est alors séché sous vide. En dissolvant ce produit dans de l'eau et en ' ajoutant une solution aqueuse d'acide¯picryl-sulfoniquell on obtient le dipycryl- sulfonate qui fond à 170 , en se décomposant. 



    Exemple 9.    



   On laisse reposer pendant 12 heures, à la température ordinaire, 
 EMI6.4 
 2 parties en poids de 4,47-bis-(dimêthylamino)-bibenzyle et 1,4 partie en vo- lume de sulfate de diméthyle, dans 25 parties en volume d'éthanol, ajoute alors lentement de l'acétate d'éthyle, ce qui précipite le   di-méthosulfate   de biben- 
 EMI6.5 
 zrlêne-(4g4')-bis-(triméthyl-ammo i.um} sous la forme d'un produit pulvérulent qui fond à 225 à 230 , en se décomposant. 



   Si l'on remplace le sulfate de diméthyle par   2,8   parties en poids de p-toluène-sulfonate de propyle et que l'on procède quant au reste comme dé- 
 EMI6.6 
 crit ci-dessus, on obtient le di-p-toluènesulfonate de bibenzylène-(4.4e)-bis- (diméthyl-propyl ammonium), qui fond en se décomposant, à une température de 185 à 188  Exemple 10. 



   On introduit goutte à goutte, en une demi-heure, 2 parties en poids de chlorure de méthyle dans une solution bouillante, avec réfrigérant à reflux, de   4,4'-bis(diméthyl-amino)-bibenzyle   dans 10 parties en volume de butanolo En ajoutant de l'acétate d'éthyle, on obtient sous forme cristalline 
 EMI6.7 
 le dichlorure de bibenzylêne..(4,4')-bis-(triméthyl-ammonïum), identique au pro- duit décrit au premier alinéa de d'exemple 1. 



  Exemple 11. 



   A une solution éthanolique de   4,4'-bis-(benzylamino)-bibenzyle   (obtenue en hydrogénant un mélange de 10 parties en poids de 4,4'-diamino-bibenzyle et de 9,5 parties en volume de benzaldéhyde dans 100 parties en volume   d'éthanol,   en présence de 0,1 partie en poids d'un catalyseur à l'oxyde de platine, avec une pression effective d'hydrogène de 3,4 atmosphères et en éliminant le catalyseur), on ajoute 17,5 parties en volume d'iodure de méthyle et 3,8 parties en poids d'hydroxyde de sodium, fait bouillir pendant 2 heures à reflux le mélange réactionnel et laisse refroidir. On obtient ainsi le diiodure de 
 EMI6.8 
 bibenzylêne-(4S4')-bis-(diméthyl-benzyl-ammor3.um) qui fond à 189 à 191 , en se décomposant. 



  Exemple 12. 



   On fait bouillir à reflux, 10 parties en poids de 4,4'-bis-(propylamino)-bibenzyle avec 12.6 parties en volume d'iodure de méthyle et 2,7 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 50 parties en volume d'éthanol. Après refroidissement, on obtient sous f orme cristalline le diiodure de bibenzylène- 
 EMI6.9 
 {4,4.y)-bis-diméthyl-propyl ammon3.um} qui est identique à celui décrit à l'exem- ple 3. 



   La matière de départ utilisée dans cet exemple peut être obtenue de la manière suivante: 
On mélange bien 10 parties en poids de 4,4'-diamino-bibenzyle, 8,6 parties en volume de bromure de propyle et 20 parties en poids de carbonate 

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 anhydre de sodium finement pulvérise et on fait bouillir le tout à reflux, pendant 12 heures dans   100   parties en volume de butanol. On sépare alors par filtration les sels organiques, élimine le butanol par évaporation et agite le mélange réactionnel avec 100 parties en volume d'éther et 10 parties en volume d'une solution aqueuse 10 fois normale d'hydroxyde de sodium.

   On sépare ensuite la solution éthérée,la sèche sur du sulfate de sodium et évapore la solution jusqu'à   dessication.   On peut recristalliser dans de l'éthanol le 4,4'bis- (propylamino)-bibenzyle que l'on obtient comme résidu. 



   REVENDICATIONS.        la)   Un procédé pour la préparation de sels   d'ammonium   quaternaires, caractérisé par le fait qu'on prépare suivant des méthodes connues en ellesmêmes pour la préparation d'amines quaternaires, des sels d'ammonium quaternaires de formule: 
 EMI7.1 
   dans laquelle R1 à R4 désignent des restes alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone et R5 et R6 des restes méthyle, éthyle ou aralcoyle et les deux A   des anions. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 2.) La présente invention peut également être caractérisée par les points suivants: a) On traite avec des agents de quaternisation permettant d'intro- duire le reste nécessaire pour obtenir le composé désiré de la formule I), une amine de formules EMI7.2 ou l'un de ses sels monoquaternaires correspondant aux sels diquaternaires de formule I), et dans lesquels les restes R' à Riv désignent de l'hydrogène ou ont la même signification que les restes R1 à R6 de la formule I) mentionnée plus haut. b) On traite une amine de formule:

   EMI7.3 ou l'un de ses sels monoquaternaires, R' à Riv ayant la signification mentionnée sous la) pour R1 à R4, avec un ester réactif d'un alcool de formule R - OH, <Desc/Clms Page number 8> dans laquelle R a la signification mentionnée sous 1.) pour R. EMI8.1 c) On prépare le dichlorure de bibenzylène-(4,4' )-bis...(tii&tJbtl- ammonium), de formule: EMI8.2 3.) A titre de produits industriels nouveaux: d) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous 1.), a) à c). e) Les sels d'ammonium quaternaires de formule:

   EMI8.3 dans laquelle R1 à R4 désignent des restes alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, R5 et R6 des restes méthyle, éthyle ou aralcoyle, et les deux Ades anions. f) Le diiodure de bibenzylène-(4,4' )-bis-( triméthylammonium). EMI8.4 g) Le dichlorure de bibenzyléne-(4,1.')-bis.-(triméthylammonium). h) Le diiodure de bibenzylène-(,,1' )-bis-(diméthy éthyl-ammoni.um) . i) Le diiodure de bibenzylène-(4,4')-'bïs-(diméthyl-propyl-smmonitm). j) Le diiodure de bibenzylène-(.,4') bis-(diméthylbenzyl-ammonium.). k) Le dibromure de bibenzylèné-(4,4')-bis-(diéthylbenzyl-ammonium).

   1) Le diiodure de bibenzylene-(4,4*)-bis-(diéthyl-méthyl-ainmonium). m) Le dichlorure de bibenzylène-(4,4')-bis-(triéthyl-azmonium).