BE518953A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  PROECEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVEAUX COMPOSES DIAZACYCLOALCANBS QUATERNAIRES ET NOUVEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS. 
 EMI1.2 
 On sait que les composés de 3-aza(pentylène-(1,5)-d1-trial oyl- ammonium tertiaires, dont les restes alcoyles présentent de 1 à 3 atomes de carbone possèdent la propriété de bloquer la fonction ganglionnaire. Cet effet s'est révélé commé étant très spécifique; c'est ainsi que les composés de trialcoylammoniums correspondants, présentant un reste butyle, ont des propriétés déjà beaucoup moins bonnes. 



   L'objet de la présente invention est la préparation de composés quaternaires   d'azacycloalcanes   de formule : 
 EMI1.3 
 dams laquelle R,   R   et R2 représentent des restes alcoyles comportant de 1 à 3 atomes de carbone et R, en outre, de l'hydrogène, N=X un reste   azacy-   
 EMI1.4 
 eloal-cane, par exemple, un reste pyrrolidiniqxe, pipéridinique ou morpholimi- que, et les deux   A',   qui peuvent également ètre reliés entre eux, des anions, en particulier des ions halogènes ou d'autres ions utilisables en thérapeutique, comme ceux des acides alcoylsulfuriques, par exemple de l'acide méthylsulfurique, ou d'acides   alooyl   ou   aryl-sulfoniques   ou de l'acide sulfurique, ou d'autre part des ions d'acides organiques carboxyliques,

   par exemple des 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 acides acétique,   propionique,   succinique, tartrique., citrique ou benzoïque, ou encore l'ion hydroxyle. 



   Bien que présentant des restes cycliques, ces nouveaux composés sont de bons agents de blocage de la fonction ganglionnaire et peuvent être utilisés comme médicaments en thérapeutique. 



   Sont particulièrement précieux les composés de I-méthyl-N,N'- 
 EMI2.1 
 dïalcoyl 3-aza-pentylène-(1,5)-bis-pyrro2ïdinin et -pipéridinium., en premier lieu le dibromure de 3 m.éthyl N,Id'-diéthyl 3-aza-pentyZène-(1,5)-b3s-pyrro-   lidinium,   de formulé : 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 et le düodus de 3N,N'-tz'lméth,Yl. 3-aza-pe.tylée-(1,5) bis-pzpéridiium de 
 EMI2.4 
 CHCH-àO Jformule:

   CIL,-N"--..,./ CI GEL-N 2 h 'CXC%- ' j CI3 On obtient les composés   d'azacycloalcanes   quaternaires cités 
 EMI2.5 
 en traitant des 3-ara-pentylène-(I,,5)-bis-azacycloalcanes de formule 
 EMI2.6 
 dans laquelle R et N=X ont la   signification   donnée ci-dessus, ou leurs dérivés partiellement convenablement   quaternisés.,   par des agents de   quaternisation   permettant d'introduire un reste alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone.

   Comme agents de   quaternisation.,   on emploiera notamment des esters réactifs d'alcools correspondants, par exemple des halogénures d'alcoyles, comme le chlorure, le bromure ou   l'iodure   de méthyle ou d'éthyle, ainsi que des sulfates de dialcoyles, comme le sulfate de diméthyle ou le sulfate de dié-   thyle,   des esters d'acides alcoyl- ou aryl-sulfoniques comme le   paratoluène-   sulfonate de méthyle. La réaction est avantageusement effectuée en présence de solvants comme l'alcool ou l'acétone. 



   Une autre forme de   réalisation   du procédé consiste à faire réagir un ester réactif d'un composé   hydroxyalcoylé   azoté correspondant avec l'amine nécessaire àl'obtention du produit final désiré. C'est ainsi que   l'on   peut faire réagir un composé quaternaire de formule : 
 EMI2.7 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 avec un composé de   formule   R-NH2, directement ou en plusieurs stades, ou un composé de formule 
 EMI3.1 
 avec une aminé de formule : 
 EMI3.2 
 
Dans les formules ci-dessus, R, R1, N=X, et A possèdent les mêmes significations que celles déjà indiquées, et E représente un groupe hydroxyle estérifié, par exemple un atome d'halogène ou le reste d'un acide sulfonique,par exemple de l'acide éthane- ou toluène-sulfonique.

   Ici aussi la réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant comme l'al-   cool.   



   On obtient également les produits finaux de la formule indiquée au début, dans laquelle R désigne de l'hydrogène, si, dans les composés du type 
 EMI3.3 
 où R1, R2, N=X et A répondent aux définitions ci-dessus et Y représente un reste remplaçable par de l'hydrogène, on remplace ce reste par de l'hydrogène, Y est de préférence un reste acyle d'acides organiques carboxyliques ou sulfoniques, par exemple de l'acide acétique, propionique, benzoique, ou de l'acide méthane, éthane-, benzène- ou toluène-sulfonique, ou un reste aralcoyle, par exemple un reste benzyle. 



   Si les substances de départ sont des substances nouvelles, on peut les obtenir par des procédés analogues aux procédés en   eux-mêmes   connus de préparation de composés de ce genre. 



   Si, lors des réactions ci-dessus, on obtient des composés 
 EMI3.4 
 de 3-aza-pentylène-(1,5)-bis-nmmon s secondaires, de formule 
 EMI3.5 
 dans laquelle R1, R2, N=X et O possèdent les mêmes significations que cidessus, on peut les faire réagir avec du formaldéhyde, en présence d'acide formique, ou avec des esters réactifs d'alcanols   renfermant   de 1 à 3 atomes 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 de carbone. Les esters réactifs-de ces alcanols sont en particulier ceux des hydracides halogénés, des acides   alcoylsulfuriques   ou des acides sulfoniques organiques. 



   Les sels d'ammoniums quaternaires obtenus selon le présent procédé peuvent être transformés de manière   habituelle   en leurs hydroxydes d'ammoniums quaternaires, par exemple par réaction des halogénures avec   l'oxy-   de d'argent, par réaction des sulfates avec l'hydroxyde de baryum, ou en traitant les sels quaternaires par des échangeurs d'anions. A partir des bases ainsi obtenues, on peut préparer les sels quaternaires d'acides inorganiques ou organiques, par exemple des acides acétique,   propionique,   succinique, tartrique, citrique ou benzoïque, par réaction avec les acides correspondants. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus. 



   L'invention sera décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume n'existe le   même   rapport   qu'entre   le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   Dans 150 parties en'volume d'alcool absolu,. on dissout 25,3 
 EMI4.1 
 parties en poids de 3éthyl-3-aza-pentylène-(1,5}-bis-pipéridine, puis ajoute goutte à goutte et en agitant, 28,4 parties en poids   d'iodure   de méthyle dans 50 parties en volume d'alcool absolu. Après un chauffage de 4 heures au   bain .:d'huile   à 90 , la réaction est terminée. On isole les cristaux par 
 EMI4.2 
 essorage. Le diiodure de 3,N,N'-triméthyl-3-aza-pentylène-(1,5)-bis-pipé-   ridinium   obtenu fond à   206-207    et possède la formule - 
 EMI4.3 
 Exemple   2.   



  On chauffe pendant 8 heures à 90 ,   ,en   vase clos et en agi- 
 EMI4.4 
 tant, 25,3 parties en poids de 3-jnéthyl-3-aza-pentylène-(1,5)-bis-pipéridine et 21,8 parties en poids de bromure d'éthyle avec 200 parties en volume d'alcool absolu. On filtre la solution et y ajoute 200 parties en volume d'acétate d'éthyle. Les cristaux obtenus fondent à 210-213  et sont constitués 
 EMI4.5 
 par le diboomnre de 3+éthyl-N,N'-àiéthyl-3-aza-pentylène-(1,5)-bis-pipéridi- nium de formule : 
 EMI4.6 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
En agitant 23,6 parties en poids du dibromure obtenu avec 15 parties en poids d'oxyde d'argent, dans 100 parties en volume d'eau, on 
 EMI5.1 
 obtient une solution du di-hydroxyde de 3 méthl-N,N'-diéthyl-3-aza-pantylène- (1,5)-bis-pipér.dinivm. On ajoute à cette solution 15,0 parties en poids d'acide d-tartrique.

   Elle renferme alors le bitartrate de 3 méthyl-N,N'-diéthyl 3-aza-pentylêne-(1,5)-bis-pipéridinium, que l'on obtient à l'état cris- tallin par évaporation sous vide et traitement à l'alcool absolu-
En traitant la solution de dihydroxyde obtenue ci-dessus avec 11,8 parties en poids d'acide succinique, on obtient le   disuccinate   de 
 EMI5.2 
 3-n.éthyl N,N'-d.étyl 3-aa-pentylène-(1,5)-bis-pipéridî.ium, tandis qu'en ajoutant à la solution du dihydroxyde 7,4 parties en poids d'acide propionique, on obtient le dipropionate de 3-m.éthyl-N,N'-diéthyl-3-aza-pentylène- (1,5)-bis-pipérid.nitm., et en y ajoutant 12,2 parties en poids d'acide benzoique, le di-benzoate de 3+éthyl-K,K'-diéthyl-3-aza-pentylène-(1,5)-bis- pipéridinium. 



   On obtient également le dihydroxyde ci-dessus en faisant couler la solution du dibromure sur une colonne d'un échangeur d'anions traité au préalable par une solution d'hydroxyde de sodium. 



   Exemple 3. 
 EMI5.3 
 



  On dissout 33,8 parties en poids de 3 méthyl 3-aza-pentylène- (1,5)-bis-pyrrolidine dans 225 parties en volume d'alcool absolu, puis ajoute   goutte,à goutte.,   en agitant,, une solution de   42,6   parties en poids d'iodure de méthyle dans 50 parties en volume d'alcool absolu. La séparation de cristaux qui débute immédiatement, devient complète par un chauffage de 4 heures au bain-marie. On obtient par essorage des cristaux fondant à 202    (suin-   tement à 195 ).

   On est en présence du diiodure de 3,N,N'-triméthyl-30-aza- 
 EMI5.4 
 pentylène-(1>5)-bis-pyrrolidinivn: de formule : 
 EMI5.5 
 
En traitant 25,5 parties en poids du   diiodure   ainsi obtenu par 15 parties en poids d'oxyde d'argent dans 100 parties en volume d'eau, 
 EMI5.6 
 on obtient une solution du di-hydroxyde de 3,N,N'-trJméthyl 3-aza-pentylèz.e -(l,5)-bis-pyrrolidinium, pouvant étre transformée, d'une façon analogue à celle décrite à l'exemple 2, avec 150 parties en poids d'acide tartrique, en bitartrate de 3,N,N'-triméthyl 3-aza-pentylène-(1,5;=bis-pyrroliditn. 



   Exemple4. 



   .On dissout 37,8 parties en poids de   3-méthyl-3-aza-pentylène     -(1,5)-bis-pyrrolidine   dans 200 parties en volume d'alcool absolu et ajoute en agitant une solution de   34,3   parties en poids de bromure d'éthyle   dans-50   parties en volume d'alcool. On chauffe le solution 4 heures dans un bain , d'huile à 90 , puis on sépare les cristaux par addition d'acétate d'éthyle. 
 EMI5.7 
 



  Ces cristaux. sont constitués par du dibromure de 3éthyl N,N'-diêthy2 3-azapentylène-(1,5)-bis-py.rro2idinium, de formule 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 Ils fondent à   218-219    en se décomposant. 



   Exemple 5. 



   On dissout 25,7 parties en poids de   3-méthyl-3-aza-pentylène   -(1,5)-bis-morpholine dans 200 parties en volume d'alcool absolu, puis ajoute goutte à goutte, en agitant, 28,4 parties en poids d'iodure de méthyle dans 50 parties en volume d'alcool absolu. On chauffe environ 4 heures au bain marie, refroidit, puis essore les cristaux formés du diiodure de 3,N,N'-tri- 
 EMI6.2 
 néthy1-3=aza-pentylène-(1,5)-bis orpholiniun de formule : 
 EMI6.3 
 
Par concentration de la solution mère et addition de 100 parties en volume d'acétate d'éthyle, on peut encore obtenir une certaine quantité de ce composé.

   Ces cristaux fondent à   176-179    
 EMI6.4 
 Les dérivés (1,5)-bis-hétérocycliqués de 3-méthyl-3-aza-pen- tylène utilisés comme substances de départ sont obtenus par méthylation des dérivés (1,5)-bis-hétérocycliques correspondants de 3-aza-pentylène, à l'aide de formaldéhyde et d'acide formique : 
C'est ainsi que l'on obtient par exemple la   3-méthyl-3-aza-   pentylène-(1,5)-bis-pipéridine en faisant bouillir 120 parties en poids de 
 EMI6.5 
 3-aza-pentylène-(1,5)-bis-piyéridine avec 150 parties en volume d'une solu- tion à 40 % de formaldéhyde et 300 parties en volume d'acide formique à   85%,   en concentrant la solution réactionelle sous pression réduite et en séparant la base à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium.

   Point d'ébullition 175  sous une pression de 12 mm de mercure. 
 EMI6.6 
 



  On obtient de la façon suivante la 3-aza-pentyhge-(1, 5)-bzs- pipéridine; 
On dissout   248   parties en poids de   N-pipéridino-acétonitrile   dans 600 parties en volume d'alcool méthylique, ajoute 50'parties en poids de nickel Raney, et l'on effectue l'hydrogénation à 50  avec de l'hydrogène sous une pression de 120 atmosphères. On sépare la base- qu'on veut obtenir de l'amino-éthyl-pipéridine formée, par distillation, elle bout à 170  sous une pression de 12 mm de mercure. 



   De la façon décrite ci-dessus, on obtient également la 3-mé- 
 EMI6.7 
 thyl 3-aza=penty.ène-(L,5)-bis-pyrrolidine par méthylation de la 3-aza-pentylène-(l,5)-bis-pyrro3.idinep elle bout à 147  sous une pression de 12 mm. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   La   3-aza-pentylène-(1,5)-bis-pyrrolidine   utilisée pour cette méthylation est, de son côté, obtenue sous forme de base, (point   d'ébullition     146    sous une pression de 12 mm) par hydrogénation du N-pyrrolidino-acétonitrile par le nickel Raney et l'hydrogène, de la façon décrite ci-dessus. 



   On obtient également, de la mème manière, la   3-méthyl-3-aza-   
 EMI7.1 
 per3.ty2ène-(.,5)-bisnorpholïne, (point d'ébullition 177-1800 sous une pression de 12 mm) à partir de la 3-aza-pentylène-(1,5)-bis-norpholine d'un point   d'ébullition   de   171-175    sous une pression de 12   mm.  

Claims (1)

1. REVENDICATION.

   L'invention concerne notamment les points suivants : 1. - Procédé pour la préparation de nouveaux composés quaternaires d'azacycloalcanes de formule : EMI7.2 dans laquelle R, R1 et R2 représentent des restes alcoyles comportant de 1 à 3 atomes de carbone et R, en outre, de l'hydrogène, N=X un reste azacycloalcanes, et les deux A- des anions, caractérisé par le fait qu'on traite EMI7.3 des 3-aza-pentylène-(1,5)-bis-azacycloalcanes de formule :

   EMI7.4 ou leurs dérivés partiellement convenablement quaternisés, par- des agents de quaternisation permettant d'introduire un reste alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou qu'on fait réagir un ester réactif d'un composé hydroxyalcoylé azoté correspondant,avec l'amine nécessaire à l'obtention du produit final désiré, ou qu'on remplace le reste Y par de 1.'hydrogène, dans les composés de formule : EMI7.5 dans laquelle Y désigne un reste remplaçable par de l'hydrogène, puis qu'on fait réagir éventuellement les composés de 3-aza-pentylène-(1,5)-bis-ammoniums secondaires obtenus, de formule ;

   <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 sur du formaldéhyde, en présence d'acide formique, ou sur des esters réactifs d'alcanols comportant 1 à 3 atomes de carbone, qu'on transforme si on le désire les sels d'ammonium quaternaires en leurs hydroxydes d'ammonium quaternaires et qu'on prépare des sels quaternaires par réaction des bases obtenues sur des acides, R, R1 et R2, ainsi que N=X et A- ayant la signification donnée ci-dessus.

   2. - La présente invention peut également être caractérisée par les points suivants : EMI8.2 a) On prépare des composés de 3 éthyl-N,N'-dialeoy1-3-azapentylène-(1,5)-bis-pyrrolidiniun. b) Ou prépare des composés de 34néthyl=N,N'-dialeoyl-3-azapentylène-(1,5)-bis-àipér1dsniun. c) On prépare le dibromure de 3-méthy1-N,N'-diéthyl-3-aza-pentylène-(1,5)-bis-pyrrolidiniun. d) On prépare le diiodure de 3,N,N'-trinéthyl-3-aza-pentylène- (1,5)-bis-pipéridinium.

   3. - A titre de produits industriels nouveaux. e) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé mentionné sous 1). f) Les composés d'aza-cycloalcanes quaternaires de formule : EMI8.3 dans laquelle R, Ri et R2 représentent des restes alcoyles comportant de 1 à 3 atomes de carbone et R, en outre, de l'hydrogène, N=X un reste aza-cyclo- alcane et les deux A- des anions. EMI8.4 g) Les composés de 3-nëthyl N,H-dialcoyl 3-aza-pentyLène- (1,5)-bis-pyrrolidinium, dont les restes alcoyles comportent de 1 à 3 atomes de carbone. EMI8.5 h) Les compôsés de .3éthyl-N,N--dialcoyl-.3-aza-pentylène (l, )-bis-pipéridâ.nivm, dont les restes alcoyles comportent de 1 à 3 atomes de carbone. i) Le dibromure de 3-méthyl-N,N'-diéthyl-3-aza-pentylène- (1,5)-bis-pyrrolidinium.

   j) Le diiodure de 3,R,ii i-trï.uxéthyl 3-aza-pentylène-(1, 5)-bis- pipéridinium. <Desc/Clms Page number 9> k) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.