BE543900A - - Google Patents

Description

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  Par les travaux de N.   Lofgren   (Studies on Local Anaesthetics, Xylocaine, 1948) ont été révélés des anesthésiques locaux de valeur qui sont.dérivés de   dialcoylamino-acétanilides   les- quels comportent au moins dans chacune des positions 2 et 6 un radical alcoyle de 4 atomes de carbone au maximum'et-dont l'une ou plusieurs des positions restantes peuvent être en 

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 outre substituées par un tel radical alcoyle. C'est notemment le 2,6-diméthyl-N-diéthylamino-acétanilide qui, parmi les composés expérimentés de ce type, possède la propriété de manifester son activité anesthésique locale presque immé- diatement après son application.

   Des recherches ultérieures effectuées dans ce domaine ont permis de constater que cette propriété favorable se perd déjà dans des proportions con- sidérables lorsqu'on remplace les deux groupes méthyle par des groupes éthyle. Il en est de même pour d'autres dérivés à degré de substitution plus élevé et comportant en posi- tion 2,6 des radicaux éthyle, comme par exemple le 2,6-di-   éthyl-4-méthyl-N-diéthylamino-acétanilide.   



  Conformément à la présente invention, la demanderesse a trouvé qu'on obtient un anesthésique local de haute qualité en transformant la 2-méthyl-6-éthyl-aniline en 2-méthyl-6- éthyl-N-diéthylamino-acétanilide ou ses sels. En effet, on a trouvé, fait surprenant, que le 2-méthyl-6-éthyl-N-diéthyl- amino-acétanilide et ses sels, à savoir le composé dans le- quel un groupe méthyle nucléaire seulement est remplacé par un radical éthyle et qui n'a pas encore été décrit dans la littérature, manifeste son activité avec une rapidité égale à celle du composé 2,6-diméthylique. La durée d'action et la compatibilité locale des deux substances sont identiques. 



  Cependant, par rapport au composé 2,6-diméthylique, le 

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 2-méthyl-6-éthyl-N-diéthylamino-acétanilide offre certains avantages en ce qui concerne sa compatibilité générale. 



  En outre, le nouveau composé offre sur le 2,6-diméthyl-N-di- éthylamino-acétanilide l'avantage que la 2-méthyl-6-éthyl- aniline correspondante est plus facilement accessible que la 2,6-diméthylaniline. Cette dernière ne peut être obtenue qu' avec un rendement d'environ 13% à partir de   m-xylène.   Par contre, la 2-méthyl-6-éthylaniline peut être obtenue avec des rendements supérieurs à 90 % par action d'éthylène sur 1' o-toluidihe facilement accessible. De plus, le 2-méthyl-6- éthyl-N-diéthylamino-acétanilide offre sur le composé 2,6-   diméthylique   l'avantage de former avec de l'acide phosphorique un phosphate bien cristallisé, hydrosoluble, stable et non- hygroscopique. On n'éprouve donc aucune difficulté à le pré- parer à l'état très pur.

   La manipulation facile de ce sel est particulièrement intéressante en vue de son application dans le domaine pharmaceutique et médical, puisqu'elle faci- lite grandement la préparation rapide des solutions. 
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  Pour la production du 2-méthyl-6-éthylamino-acétan.lide, on peut faire réagir la 2-méthyl-6-éthylaniline ou l'un de ses sels, tel par exemple que son hydro-halogénure, avec de 1' acide diéthylamino-acétique ou avec un dérivé réactif- de. cet acide, tel que son anhydride, l'un de ses esters, de ses halogénures ou de son amide. Dans ce dernier cas, on uti- 

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 lisera de préférence le chlorhydrure de la 2-il'ett-l 0-É: (Lyl aniline. 



  De plus, la production du .2-méthyl-fi--étiy.,ioa;v.=::âd peut aussi s'effectuer en faisant réagir- tLV,1:: ds 1<.. u-'.ê<-Ly3- amine un 2-méthyl-6-éthyl-N-acétanilide crrwerr 3cb ic groupe hT-acétyle un substituant réactif tel qu'un atGu; d halogène ou un groupe alcoxy, aralcoxy ou al'ylo;;,,:y.) 1.1. isê o - tion par exemple d'un 2-méthyl-6-éthyl-N-hal¯-:..t..iï.àde avec de la diéthylamine est de préférence exécutée dans un 
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 solvant organique anhydre, tel que benzène ou. :c.ia6ia, exe* Une autre variante du procédé consiste à éthy'eß, .jk' j'ùzote aliphatique, le 2-éthyl-6-méthyl-N-aminoacétanilide ca 1 2-méthyl-6-éthyl-N-éthylamino-acétanilide au moyen d'esters 
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 réactifs, tels par exemple que des esters de .'aE:

  .tm &&1- furique, de l'acide arylsulfonique ou de l'acide halogén- hydrique de l'alcool éthylique, cette réaction étant de pré- 
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 férence exécutée en présence d'un agent de ezd,:â,:V: c se combinant aux acides. 



  Le 2-méthyl-6-éthyl-N-diêthylamino-acétaniiiâi ovijcallisja sous la forme de cristaux incolores au point de fusion de 55 C. Il entre facilement en solution dans de   l'eau,   en prè- 
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 sence d'acides minéraux ou d'acides organiqt".ec. a.J ec, forma- tion des sels correspondants. Son monophosphate est   parti-   culièrement caractéristique. Ce sel s'obtient facilement à 

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 l'état pur par réaction de la base avec de l'acide phos- phorique en solution alcoolique. Son point de fusion est   @   situé entre 178 et 180 C. 



    Exemple;   Dans un mélange de 230 ce d'une solution saturée d'acétate de sodium, 230 ce d'acide acétique glacial et 68 g de 2-méthyl- 6-éthylaniline on introduit goutte à goutte, en agitant, à 2 - 8 C, 85 g de chloroacétyl-chlorure. On continue à agiter le mélange encore durant deux heures, on filtre par succion et on lave avec de l'eau. Par recristallisation à partir d' alcool à 50 %, on obtient le 2-méthyl-6-éthylchloroacét- anilide sous la forme de longues aiguilles fondant à 120 -   121oC.   



  A une dispersion de 48 g de   2-méthyl-6-éthyl-chloroacét-   anilide dans 200 cc d'alcool on ajoute 37 g de diéthylamine anhydre et on fait bouillir au reflux durant quatre heures. 



  Ceci fait, l'alcool et la diéthylamine en excédent sont éliminés par distillation dans le vide et le résidu est dis- sous dans 250 ce d'acide chlorhydrique à 10 5, filtré par aspiration avec addition de charbon activé et le filtrat est additionné d'une solution aqueuse concentrée de 85 g de car- bonate de potasse. Ensuite, la solution est épuisée à l'éther   @   par agitation, la solution éthérée est séchée avec du   @   

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 carbonate de potasse et le solvant est chassé par distilla- tion. Par distillation dans. le vide, on obtient le 2-méthyl- 6-éthyl-N-diéthylamino-acétanilide sous la forme d'aiguilles- blanches fondant à 55 C et bouillant à 157 -   160 C   sous 1 mm de pression. 



  Après addition de la quantité calculée d'acide phosphorique 2 n alcoolique à une solution de 10 g de 2-méthyl-6-éthyl-N- diéthylamino-acétanilide dans 30 ce d'alcool, le monophos-. phate de   2-méthyl-6-éthyl-N-diéthylamino-acétanilide   se sépare sous la forme de cristaux. Le sel est séparé par suc- cion, lavé avec de l'alcool et séché.-Le rendement est de 13 g. Point de fusion: 178-   180 C.   



  P calculé   8,96   trouvé 8,89 %. 



    Point de fusion du picrate : 200 - 203 C.    

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. Revendications: 1 Procédé de production d'un anesthésique local, remarquable notamment par les caractéristiques suivantes: a) on fait réagir la 2-méthyl-6-éthylaniline ou ses sels avec de l'acide diéthylamirio-acétique ou avec un dérivé réac- tif de cet acide, tel que son anhydride, l'un de ses esters ou de ses halogénures ou de son amide, éventuelle- ment avec addition d'un agent de condensation; <Desc/Clms Page number 7> b) on fait réagir avec de la diéthylamine un 2-méthyl-6-éthyl- N-acétanilide contenant dans le groupe N-acétyle un sub- stituant réactif tel qu'un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, aralcoxy ou aryloxy;

   c) on traite le 2-méthyl-6-éthyl-N-amino-acétanilide ou le 2-méthyl-6-éthyl-N-éthylamino-acétanilide avec des esters réactifs, tels par exemple que des esters de l'acide sul- furique, de l'acide arylsulfonique ou de l'acide halogén- hydrique de l'alcool éthylique.

   2 Procédé suivant la revendication 10, suivant lequel le 2- méthyl-6-éthyl-N-diéthylamino-acétanilide est transformé en ses sels au moyen d'un traitement par des acides organiques ou des acides minéraux non toxiques.

   3 Procédé suivant la revendication 20, suivant lequel on utilise de l'acide phosphorique comme composant formateur de sels.