Procédé de préparation de thréo-1-p-nitrophényl-2-acylamidopropane-1, 3-diols
La présente invention se rapporte à un procédé perfectionné de production de thréo-l-p nitrophényl-2 - acylamidopropane- 1,3 -diols à partir de p-nitro-alpha- acylamido-bêta-hydroxypropiophénones.
Les l-p-nitrophényl-2-acylamidopropane- 1,3-diols possédant la forme diastéréoisomère thréo constituent des produits thérapeutiques ou des intermédiaires importants dans la fabrication de produits thérapeutiques. Le chloramphénicol et son racémique optique constituent deux exemples des nombreux produits thérapeutiques de ce type, et le (dl)-thréo-l-p-nitro phényl-2-acétamidoprop ane-l ,3 -diol et le (dl) thréo-l-p -nitrophényl-2 -benzamidopropane- 1,3-diol constituent deux exemples des nombreux composés de cette classe qui sont des intermédiaires importants dans la fabrication du chloramphénicol et des substances thérapeutiques apparentées.
On a proposé de très nombreux procédés de production des thréo-l p-nitrophényl-2- acylamidopropane-l ,3-diols.
Nombre de ces procédés n'ont bien entendu qu'un intérêt théorique. Parmi les procédés présentant un intérêt industriel, celui qui comporte la réduction des p-nitro-alpha-acylamido-bêtahydroxypropiophénones à l'aide d'un alcoxyde d'aluminium oxydable au sein d'un solvant organique anhydre est peut-être le plus pratique et le plus important (Long et autres, Journal of the American Chemical Society, vol. 71, p.
2473-2475 (1949 ; ibid., vol. 73, p. 481-482 (1951). Bien que ce procédé donne un mélange de diastéréoisomères principalement formé du diastéréoisomère thréo désiré, le rendement en ce composé ne dépasse jamais, pour une raison inexpliquée, 50 o/o du rendement théorique et est usuellement de 40 à 45 /o. En outre, bien qu'il ne se forme dans le procédé que de petites quantités de diastéréoisomères érythro, il est généralement nécessaire d'effectuer une certaine purification du produit de la réduction, ce qui est naturellement indésirable.
La présente invention permet de réaliser avec des rendements élevés en thréo-l-p-nitrophényl-2-acylamidoprop ane-1,3 -diols, la réduction des p-nitro-alpha-acylamido-bêta-hydroxypropiophénones à l'aide d'un alcoxyde d'aluminium oxydable au sein d'un solvant organique anhydre, et d'obtenir des dérivés thréo contenant une proportion faible ou nulle du diastéréoisomère érythro.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on effectue la réduction en présence d'un halogénure d'aluminium, de préférence du chlorure ou du bromure d'aluminium. La mise en ceuvre de la réaction en présence d'un halogénure d'aluminium procure une augmen tation de 10 à 40 O/o du rendement, relativement au meilleur rendement susceptible d'être obtenu jusqu'à présent en l'absence d'halogénure d'aluminium à titre de catalyseur. Pour autant qu'on a pu le déterminer, il ne se produit pas ou pratiquement pas d'érythro-l-p nitrophényl-2-acylamidopropane-1, 3-diol en présence d'halogénure d'aluminium à titre de catalyseur.
Pour mettre en ouvre le procédé suivant l'invention, on utilise ordinairement environ 0,05 à 0,2 mole d'halogénure d'aluminium par mole de p-nitro-alpha-acylamido-bêta-hydroxypropiophénone à réduire. En général, la quantité préférée d'halogénure d'aluminium est d'environ 0,1 à 0,15 mole par mole de composé cétonique à réduire. Le rendement en thréo-l p-nitrophényl-2-acylamidopropane- 1,3-diol obtenu quand on utilise cette quantité préférée d'halogénure d'aluminium est généralement de 30 à 40 O/o supérieur au rendement optimum susceptible d'être obtenu en l'absence de catalyseur. Quand on utilise 0,05 mole d'halogénure d'aluminium par mole de composé cétonique, le rendement est supérieur d'environ 10 O/o à celui obtenu en l'absence de catalyseur.
On peut utiliser, si on le désire, plus de 0,2 mole d'halogénure d'aluminium par mole de composé cétonique, mais ceci n'est pas économique car cet excès de catalyseur ne paraît pas améliorer le rendement. Le tableau suivant montre les effets exercés par le catalyseur et ses proportions sur le rendement obtenu dans la réduction des p-nitro-alpha-acylamido-bêtahydroxypropiophénones à l'aide d'alcoxydes d'aluminium oxydables.
La réaction peut être effectuée dans des conditions variées. Le solvant organique utilisé à titre de milieu réactionnel est habituellement un alcool aliphatique inférieur et de préférence celui qui correspond à l'alcoxyde.
L'usage d'alcoxydes des alcools secondaires comme l'isopropanol et le butanol secondaire est préférable car ces alcoxydes s'oxydent plus facilement et permettent par suite d'utiliser des conditions réactionnelles plus modérées. D'une manière générale, la réaction peut être effectuée entre de larges limites de température,
Quantité de (dl)- Rendement en
p-nitro-alpha-Quantité 3,. d'iso- Quantité (dl)-thréo-l-p-
acétamido-bêta- d'isopropylate cm d'iso- de chlorure nitrophényl-2
hydroxy- d'aluminium propanol d'aluminium acétamido
propiophénone utilisée (solvant) (catalyseur) propane-1,3-
à réduire diol.
grammes moles grammes moles grammes moles grammes 0/o
15,12 0,06 18,36 0,09 210 0 0 6,2 40,5
15,12 0,06- 18,36 0,09 230 0 0 6,8 44,5
50,4 0,2 61,2 0,3 500 0 0 25 49,2
50,4 0,2 40,8 0,2 500 (1) 0 0 13,5 26,8
50,4 0,2 45 0,22 500 1,34 0,01 27,5 54,5
50,4 0,2 45 0,22 500 2,67 0,02 32,6 64
51 51 300 2,67 0,02 34 66
50,4 0,2 45 500 3,0 35 66,7
50,4 0,2 61,2 0,3 500 4,0 0,03 36 70,8
50,4 0,2 40,8 0,2 500 5,3 0,04 35,5 69,8
50,4 0,2 61,2 0,3 500 13,4 0,1 35,4 69,7
50,4 0,2 45 0,22 500 6,34(2) 0,02(2) 31,3 61,6
(1) + 250 cm3 toluène.
(2) AlBr3 au lieu de Aloi3. mais dans la plupart des cas on donne la préférence à une température comprise entre 20 et 1250 C. De même, la quantité d'alcoxyde d'aluminium oxydable relativement à la quantité de composé cétonique à réduire peut varier entre d'assez larges limites. Dans la plupart des cas, il est rarement nécessaire d'utiliser plus de 3 équivalents d'alcoxyde mais, si on le veut, on peut en utiliser une quantité ne dépassant pas un équivalent ou atteignant 20 à 30 équivalents.
Quand on utilise un alcoxyde dérivé d'un alcool aliphatique secondaire au sein d'un solvant de l'alcool correspondant à l'alcoxyde, le mode préféré de mise en ceuvre de la réaction consiste à chauffer au reflux le mélange réactionnel contenant un équivalent ou un peu plus d'alcoxyde d'aluminium et de chasser par distillation l'alcool oxydé (à l'état de cétone aliphatique inférieure) à mesure qu'il se forme dans le mélange réactionnel.
Le procédé suivant l'invention est applicable de façon générale à la réduction des p nitro-alpha-acylamido-bêta - hydroxypropiophé- nones et ne dépend pas de la nature du groupe acyle de l'acide carboxylique présent dans la matière première cétonique. On peut ainsi utiliser dans le présent procédé des p-nitro-alphaacylamido-bêta-hydroxypropiophénones dans lesquelles le groupe acyle provient d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, de ces acides halogénés, de leurs dérivés alcoxy, d'acide benzoïque, d'acides benzoïques contenant des substituants alcoyle, alcoxy, halogène ou nitro, etc. De même, la configuration optique de la matière première cétonique n'est pas affectée par la réduction, de sorte qu'on peut produire des acylamido-diols optiquement actifs en utilisant un composé cétonique optiquement actif comme matière première.
Il doit donc être entendu que, sauf indication contraire, les noms chimiques utilisés dans la présente description doivent être pris dans leur sens générique, c'est-à-dire qu'ils désignent à la fois les isomères optiques individuels et les racémiques des composés cétoniques de départ et des produits obtenus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1
On ajoute par portions, en agitant, en l'espace de 50 minutes, 50,4 g de (dl)-p-nitro-al pha-acétamido-bêta-hydroxypropiophénone à une solution chauffée au reflux formée de 61,2 g d'isopropylate d'aluminium, 4 g de chlorure d'aluminium anhydre et 500 cm3 d'isopropanol anhydre. La solution jaune devient progressivement brun-rouge foncé au cours de l'addition. Celle-ci terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant une heure au cours de laquelle l'acétone est éliminée par distillation en même temps qu'une petite quantité d'isopropanol. On refroidit légèrement le mélange, on ajoute 80 cm3 d'eau et on agite le mélange ainsi obtenu en le faisant bouillir au reflux pendant 19 minutes.
On filtre le mélange chaud et on traite l'hydroxyde d'aluminium insoluble au moyen de deux portions de 250 cm3 d'isopropanol chaud à 80 O/o, puis au moyen d'une portion de 150 cm3 d'isopropanol chaud. On mélange les extraits avec le filtrat du milieu réactionnel et on chasse. l'eau et l'isopropanol par distillation sous vide.
On broie le résidu sec et on le fait bouillir au reflux pendant quelques minutes avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit le mélange chaud à l'acétate d'éthyle et on recueille le (dl)-thréo-l-p- nitrophényl-2- acétamidopro- pane-i ,3-diol cristallisé, puis on le sèche. Ren- dement 36 g, soit 70,8 O/o ; point de fusion 164-166 C.
Si l'on applique le processus ci-dessus, mais en omettant les 4 g de chlorure d'aluminium anhydre, le rendement n'est que de 49,2 o/oZ
Exemple 2 :
On ajoute progressivement, en agitant, 64,2 g de (dl)-p-nitro-alpha-dichloracétamido bêta-hydroxypropiophénone à une solution au reflux composée de 61,2 g d'isopropylate d'aluminium en solution dans 1000 cm3 d'isopropanol anhydre. On fait bouillir le mélange au reflux pendant trois heures au total, au cours desquelles il s'élimine par distillation une petite quantité du mélange réactionnel. On ajoute 200 cm3 d'eau à la solution chaude, on fait bouillir le mélange au reflux pendant 15 minutes, puis on filtre à chaud. On épuise de résidu au moyen de 1 litre d'isopropanol chaud à 80 0/, et on mélange filtrat et extrait.
On chasse les solvants par distillation sous vide et on agite le résidu avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle chaud.
On refroidit le mélange à l'acétate d'éthyle et on recueille le (dl)-thréo-l-p-nitrophényl-2dichloracétamidopropane- 1,3-diol cristallisé, de point de fusion de 1520 C. Rendement : 24 g, soit 37 /o.
Si, dans le processus ci-dessus, on ajoute 4 g de chlorure d'aluminium anhydre à la solution d'isopropylate d'aluminium, on obtient 42,2 g de (dl)-thréo-l -p-nitrophényl-2-dichlor- acétamidopropane-1,3-diol au lieu de 24 g. Le rendement pour-cent passe donc de 37 à 65.
Exemple 3 :
On ajoute lentement à un mélange au reflux formé de 45 g d'isopropylate d'aluminium, 6,34 g de bromure d'aluminium anhydre et 500 cm3 d'isopropanol anhydre, 50,4 g de (dl) -p -nitro - alpha- acétamido -bêta-hydroxy- propiophénone. On chauffe le mélange réactionnel et on l'agite pendant deux heures au cours desquelles on recueille environ 200 cm3 de distillat. On ajoute 80 cm3 d'eau au mélange réactionnel chaud et on le fait bouillir au reflux pendant 15 minutes, On filtre le mélange chaud et on lave le résidu au moyen de deux portions de 250 cm3 d'isopropanol chaud à 80 O/o. On mélange filtrat et liqueurs de lavage et on chasse les solvants par distillation sous vide.
On chauffe le résidu solide jaune avec environ 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on refroidit le mélange et on recueille le (dl)-thréo-l-p nitrophényl-2-acétamidopropane- 1,3-diol cristallisé, de point de fusion de 164-1660 C. Rendement 31,3 g, soit 61,5 O/o.
Si l'on applique le processus ci-dessus en omettant le bromure d'aluminium, le rendement en (dl )-thréo- 1 -p-nitrophényl-2-acéta- midopropane-1,3-diol n'est que de 49,2 O/o.