BE498660A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> PROCEDE POUR LA PREF ARATION DE 3-METHOXY-N-METHYL-MORPHINANES OPTIQUEMENT ACTIVES 'ET DE SES SELS. L'invention a trait à la préparation de 3-méthoxy-N-méthyl-mor- phinanes optiquement actives, à partir de 3-hydroxy-N-méthyl-morphinane ra- cémique. Il a été établi que ce but peut être atteint par un procédé ca- ractérisé en ce que la D,L-3-hydroxy-N-méthyl-morphinane, dans un ordre de succession quelconque est, d'une part, séparée en les- antipodes optiques et, d'autre part, méthylée au groupe hydroxy-. On. utilise- da préférence¯ 1-'un ou l'autre des deux modes opéra- toires, selon l'antipode désiré. Pour l'obtention de la (-)3-méthoxy-N- méthyl-morphinane ou de ses sels, il est avantageux. de- séparer d'abord la D'L-3-hydro-N-méthyl-morphinane à l'aide d'un acide optiquement actif, en particulier 1'cide D-tartrique, car dans l'eau le tartrate- de (-}-3- hydroxy-N-méthyl-morphinane cristalliser d'abord; la base- laevogyre obtenue à partir de ce tartrate est méthylés au moyen d'un agent de- méthylation, de préférence 1'hydroxyde de phényl-triméthyl-ammonium et la (-)-3-méthyl- xy-N-métbyl-morphinane formée- est transformée-, le cas- échéant-, en les sels désirés La (+)-3-méthoxy-N-méthyl-morphinane et ses sels sont préparés avantageusement par méthylation de la D,L-3-hydroxy-N-méthyl-morphinane au moyen d'un agent de- méthylatio, de préférence- l'hydroxyde- de- phényl-trimé thyl-ammonium, la D.L-3-méthylx-N-méthyl-morphinane formée est traitée avec un acide optiquement actif, de préférence l'acide D-tartrique pour produire le tartrate de (+)3-mthoxy-N-méthyl-morphinane qui cristallise- dans l'al- cool sous forme d'un se-1 difficilement soluble; à partir du tartrate- on peut obtenir la base libre et le cas échéant, les sels de- cette dernière. Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments (contre la douleur et contre la toux). <Desc/Clms Page number 2> Exemple 1 EMI2.1 228 parties en poids de la base 3-hydroxy-N-méthyl-morphinane ra- cémique sont dissoutes avec 132 parties en poids diacide D-tartrique dans 2600 parties en volume d'eau, la solution est filtrée, ensemencée avec le sel D-- tartrique laevogyre, puis conservée pendant 24 heures à la température ambian- te. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés deux fois avec chaque fois 50 parties en volume d'eau glacée, puis ils sont séchés; le rendement est de 121 parties en poids. L'eau-mère est ensemencée avec le sel D-tartrique dextrogyre, a- gitée pendant 4-5 heures, la masse des cristaux est séparée par filtration, et lavée deux fais avec chaque fois 50 parties en volume d'eau glacée; le rendement est de 102 parties en poids. L'eau-mère est concentrée dans le vide jusqu'à 1500 parties en volume et l'ensemencement avec la forme laevogyre est répété. Après avoir laissé reposez- pendant 24 heures on obtient 34 autres parties en poids- du EMI2.2 D-tartrate de 3-hydtoxy-N-méthyl-morphinauv laevogyre, qui cristallise avec 2 mol d'eau et qui fond à 113 - 116 C .- -- 13, 8 - (-c- = 3-dans l' eau) . La base, que l'on obtient à partir du tartrate par traitement avec la soude, fond va 198 - 199 C. .. 0 = -56 (c = 3 dans l'alcool). L'hydrobromure a un- pouvoir rotatoire de ,xJ'0 -27 e 5 c' (ce = 3 dans- l'eau) . Le D-tartrate dextrogyre cristallise sous forme de monobydrate. EMI2.3 Point de fusion 183 - lg5 C.olJ 0 = +34,6 (c = 3 dans l'eau). La base, obtenue de ce dernier-par traitement avec de la soude, a un point de fusion EMI2.4 de 198 - 199 0 Z--IJ20 = +56,3 (c dans l'alcool), et l'bydrobromure a un pouvoir rotatoire def.t..lO = +27,5 (c = 3 dans l'eau). 21,2 parties en poids du tartrate de (-)-3-hydroxy-N-métbyl-mor- phinanesont dissoutes à chaud dans l'eau, la solution est alcalinisée faible- ment avec de l'ammoniaque et la base laevogyre est extraite au moyen d'un EMI2.5 mélange benzànefbutanol (l.-1). Après- avoir éliminé-le- solvant par distilla- tion, on reprend le résidu dans 400 parties en volume de toluène, puis on distille 125 parties- en volume de toluène. On ajoute- ensuite à cette solu- tion sèche, à 20 C., une- solution de- méthylation que l'on a préparé de- la manière- suivante : 17,2 parties en poids de chlorure de phényl-triméthyl-ammonium sont dissoutes dans 25 parties en volume de méthanol. A 25 C, on ajoute une solution, de- 2,25 parties en. poids- de sodium dans 25- parties en volume- de mé- thanal;le chlorure- de- sodium formé est éliminé-par filtration- en l'absence d'humidité et d'anhydride carbonique. La solution de la base laevogyre et la solution de méthylation sont chauffées en agitant; il s'échappe tout d'abord le méthanol, ensuite un mélange de méthanol et de- toluène, ensuite du toluène;. La solution réactionnelle est lavée après refroidissement avec de l'hydroxyde de sodium dilué et glacé. On isole la (-)-3-méthoxy-N-méthyl- EMI2.6 morphimme de la solution toluèniqoe- au moyen d'acide broDSYdrigue dilué. Le point de fusion de l'hydrobromore est de 124 - 126 O./.og =-26,3 (c+ 1,5 dans l'eau)-. En partant de 1'hydrobromure on obtient de manière usuelle, par exemple par traitement avec de la soude la base libre du point de fusion EMI2.7 108 - 111 C et du pouvoir rotatoire 7 g0 . -49,30 (C' III 1,5 dans l'al- cool absolu), et on eut transformer la base en le tartrate du. point de fu- siaxi 156 - 157 Ce 9--/-/.712Y = -11,6 (Q III 1,5 dans- l'eau}. Point de fusion de l'hydroiodmre 125 - 127 C, du métboiodure- 239 - 2400 0. La (+)-3-méthow-N-méthyl-morphinane et ses sels peuvent être ob- tenue demanière analogue en partant du tartrate de (+)-3-hydro.V-N-méthyl- morphinane-. <Desc/Clms Page number 3> Exemple 2 On effectue la méthylation de 51,4 parties en poids de D,L-3-hy- droxy-N-métbyl-morphinane, selon le procédé décrit à l'exemple 1, au moyen d'une solution de méthylation préparée-à partir de 51,5 parties en poids de chlorure de phényl-trimétbyl-ammonium. La D.L-3-méthoxy-N-méthyl-morphina- ne est isolée sous forme de son bydrobromure. Point de-fusion avec 1 mol d'eau 92 - 94 C, sans eau 239 - 240 C. La base, qui peut être séparée de la solution aqueuse au moyen de soude, fond à 81 - 83 C On fait dissoudre 27,1 parties en poids de D,L-3-méthoxy-N-mé- tbyl-morphinane avec 15 parties en poids d'acide D-tartrique dans 150 par- ties en volume d'alcool chaud, on laisse refroidir et on ensemence avec du tartrate de (+)3-méthoxy-N-méthyl-morpinane La forme dextrogyre diffici- lement soulble dans l'alcool se sépare et est filtrée et lavée avec un peu d'alcool. (La forme laevogyre peut être isolée- de l'eau-mère, après avoir concentré cette dernière et éliminé autant de la forme dextrogyre que pos- sible, par cristallisation du résidu dans l'acétone}. Le tartrate de (+)-3-méthoxy-N-Méthyyl-morphinane fond avec un mol d'eau à 195 - 196 C. [Ó]20 = + 30,6 (c = 1,5 dans l'eau). La base dextrogyre du point de fusion 108 - 109 C est obtenue du tartrate au moyen de soude. Elle peut être transformée en l'hydrobromure qui fond à 122 - 124 C. [Ó]20 D = +27,6 (c = 1,5 dans l'eau). REVENDICATIONS. 1) Procédé pour la préparation de 3-méthoxy-N-méthyl-morphinanes optiquement actives, caractérisé par le fait que la D,L-3-hydroxy-N-méthyl- morphinane est dans-un ordre-de succession quelconque, d'une part, séparée en les antipodes optiques et, d'autre part, méthylée au groupe hydroxy.
Claims (1)
- 2) Procédé- suivant la revendication 1,- caractérise par le fait que la D,L-3-hydroxy-N-méthyl-morphinane est transformée avec un acide op- tiquement actif en- les sels-correspondants, que ces derniers sont soumit à une- cristallisation fractionnée, que l'on obtient des cristallisais les bases libres-, que l'on transforme ces dernières au moyen d'agents de méthy- lation en les 3-méthoxy-N-méthyl-morphinane optiquement actives et que- cel- les-ci sont transformées, la cas-échéant, en leurs sels.3) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la D,L-3-hydroxy-N-méthyl-morphinane est traitée par un agent de méthy- lation, que la D,L-3-méthoxy-N-méthyl-morphinane formée est transformée a- vec un acide optiquement actifen les sels correspondants, que-l'on soumet ces derniers à une cristallisation fractionnée et qu'ils sont transformés, le cas échéant, en les bases-libres ou en d'autres sels.4) Procédé suivant les revendications 1,. 2 ou 3, caractérisé par le fait que l'on utilise l'acide D-tartrique à titre d'acide optique- ment actif.5) Procédé suivant les revendications 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait que l'on utilise l'hydroxyde de phényl-triméthyl-ammonium à titre d'agent de méthylation
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|---|---|---|---|---|
| US2732375A (en) * | 1956-01-24 | Thebaine derivatives and process for |
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