EA006446B1 - Способ получения рацемического циталопрама и s- или r-циталопрама разделением смеси r- и s-циталопрама - Google Patents

Способ получения рацемического циталопрама и s- или r-циталопрама разделением смеси r- и s-циталопрама Download PDF

Info

Publication number
EA006446B1
EA006446B1 EA200400082A EA200400082A EA006446B1 EA 006446 B1 EA006446 B1 EA 006446B1 EA 200400082 A EA200400082 A EA 200400082A EA 200400082 A EA200400082 A EA 200400082A EA 006446 B1 EA006446 B1 EA 006446B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
citalopram
mixture
acid
optionally
mother liquor
Prior art date
Application number
EA200400082A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400082A1 (ru
Inventor
Рикке Эва Хумбле
Троэльс Вольсгор Кристенсен
Майкл Харолд Рок
Оле Нильсен
Ханс Петерсен
Роберт Дансер
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200400082A1 publication Critical patent/EA200400082A1/ru
Publication of EA006446B1 publication Critical patent/EA006446B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к способу получения рацемического свободного основания циталопрама или его аддитивной соли кислоты и R- или S-циталопрама в виде свободного основания или его аддитивной соли кислоты путем разделения смеси R- и S-циталопрама с содержанием более 50% одного из энантиомеров на фракцию, состоящую из рацемического циталопрама и фракцию S-циталопрама или R-циталопрама, характеризующегося тем, что i) циталопрам осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли кислоты; ii) образовавшийся осадок отделяют от маточной жидкости; iia) если осадок является кристаллическим, его необязательно перекристаллизовывают один раз или более с образованием рацемического циталопрама, и затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты; iib) если осадок не кристаллический, стадии i) и ii), необязательно, повторяют до тех пор, пока не получат кристаллический осадок, и кристаллический осадок перекристаллизовывают один раз или более с образованием рацемического циталопрама, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты; iii) маточную жидкость необязательно подвергают дополнительной очистке, и из маточной жидкости выделяют S-циталопрам или R-циталопрам и, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты.

Description

Данное изобретение относится к способу получения рацемического циталопрама и 8- или Кциталопрама разделением смеси К- и 8-циталопрама с содержанием в ней более 50% одного из энантиомеров; фракции рацемического циталопрама и фракции 8-циталопрама или К-циталопрама, содержащей небольшие количества другого энантиомера. Данное изобретение относится также к способу получения рацемического, а также энантиомерно чистого циталопрама из соединения К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1 -гидроксибутил] -3 -(гидроксиметил)бензонитрила.
8-циталопрам (эсциталопрам) является активным компонентом товарного циталопрама, который является рацемической смесью К- и 8-энантиомеров. Данное соединение является ценным антидепрессантом типа селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88К1).
Как рацемический циталопрам, так и 8-циталопрам продаются как антидепрессантные средства.
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что смесь К- и 8-циталопрама, содержащую более 50% одного из энантиомеров, т.е. нерацемическую смесь, можно разделить на фракцию рацемического циталопрама и фракцию 8- или К-циталопрама осаждением циталопрама в виде свободного основания или в виде аддитивной соли кислоты. Избыток 8-циталопрама или К-циталопрама может быть выделен из маточной жидкости после осаждения.
Этот способ является важным и очень полезным способом, в частности, потому что он дает возможность получения рацемического циталопрама и 8-циталопрама из смесей К- и 8-циталопрама, полученных при производственных процессах, которые дают в результате смеси, не соответствующие спецификации на продажу ни рацемической смеси, ни 8-циталопрама (в эсциталопраме количество Кциталопрама по сравнению с 8-циталопрамом должно быть менее 3%, предпочтительно еще меньше).
8-циталопрам может быть получен путем разделения К- и 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)1 -гидроксибутил] -3-(гидроксиметил)бензонитрила (К- и 8-диола) с последующим замыканием кольца 8диола при сохранении конфигурации, как описано в ЕР-В1-347066.
Также доступны другие способы получения 3-циталопрама, включающие хроматографическое разделение энантиомеров. Например, можно отделить соответствующее бромпроизводное, 1-(4-бром-2гидроксиметилфенил)-4-диметиламино-1-(4-фторфенил)бутан-1-ол, от соответствующего К-диола с последующим замыканием кольца при сохранении конфигурации и цианированием с образованием 8циталопрама. Способы цианирования для циталопрама хорошо известны и описаны в патентах США 4136193, АО 00/11926 и АО 00/13648.
В зависимости от конкретного применяемого способа и используемых условий энантиомерная чистота полученного продукта 8-циталопрама может быть улучшена.
Другие способы стереоселективного синтеза 8-циталопрама также могут давать в результате смеси К- и 8-циталопрама, которые не соответствуют спецификации на продажу 8-циталопрама.
Таким образом, в соответствии с одним из аспектов данного изобретения изобретение представляет легкий путь улучшения энантиомерной чистоты 8-циталопрама, получаемого такими способами.
В ходе получения 8-циталопрама хроматографическим разделением К- и 8-4-[4-(диметиламино)-1(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила с последующим замыканием кольца 84-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила образуется Кэнантиомер формулы (I) в качестве побочного продукта.
к
I
Было обнаружено, что замыкание кольца соединения формулы I в кислой среде дает реакционную смесь, содержащую избыток 8-циталопрама по сравнению с К-циталопрамом. Другими словами, замыкание кольца в кислой среде происходит с частичной инверсией конфигурации.
Соответственно, побочный продукт формулы (I) можно использовать для получения 8-циталопрама и рацемического циталопрама, и способ получения 8-циталопрама, таким образом, становится более рациональным и более экономичным по использованию реагентов и ресурсов.
Краткое изложение изобретения
Таким образом, данное изобретение относится к способу получения рацемических свободного основания циталопрама или его аддитивной соли кислоты и/или К- и 8-циталопрама в виде свободного основания и его аддитивной соли кислоты разделением смеси К- и 8-циталопрама с содержанием более 50% одного из энантиомеров на фракцию, состоящую из рацемического циталопрама, и/или фракцию 8циталопрама или К-циталопрама, характеризующемуся тем, что
- 1 006446
ί) циталопрам осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли кислоты;
и) образованный осадок отделяют от маточной жидкости;
па) если осадок является кристаллическим, его, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более с образованием рацемического циталопрама, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты;
иЬ) если осадок является не кристаллическим, стадии 1) и и), необязательно, повторяют до тех пор, пока не получат кристаллический осадок, и кристаллический осадок, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более с образованием рацемического циталопрама, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты;
ίίί) маточную жидкость, необязательно, подвергают дополнительной очистке и из маточной жидкости выделяют δ-циталопрам или К-циталопрам и, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты.
В соответствии с одним из конкретных воплощений данное изобретение относится к способу получения рацемических свободного основания циталопрама или его аддитивной соли кислоты с использованием способа, описанного выше.
В соответствии с другим конкретным воплощением данное изобретение относится к способу получения свободного основания К- и δ-циталопрама или его аддитивной соли кислоты с использованием способа, описанного выше.
Кислота, используемая для осаждения соли циталопрама на стадии ί), является кислотой, которая может осаждать смесь К- и δ-энантиомера и обогащает маточную жидкость или δ-, или К-энантиомером циталопрама. Одной из таких кислот является бромистоводородная кислота.
В соответствии с предпочтительным осуществлением данного изобретения свободное основание циталопрама или гидробромидную соль циталопрама осаждают предпочтительно в кристаллической форме на стадиях ί) и ίί).
В соответствии с еще одним воплощением данного изобретения смесь К- и δ-циталопрама, используемая на стадии ί), содержит более 50% δ-циталопрама или более предпочтительно более 90% δциталопрама.
На стадии ίίί) δ-циталопрам (или К-циталопрам) может быть выделен из маточной жидкости выпариванием маточной жидкости, а затем, необязательно, превращением δ-циталопрама (или Кциталопрама) в аддитивную соль кислоты, предпочтительно оксалатную соль.
Альтернативно, если полученная при осаждении маточная жидкость является кислой, δ-циталопрам (или К-циталопрам) может быть выделен из маточной жидкости подщелачиванием маточной жидкости с последующим разделением фаз или экстрагированием растворителем и выпариванием растворителя, и затем, необязательно, превращением δ-циталопрама (или К-циталопрама) в его аддитивную соль кислоты, предпочтительно оксалатную соль.
Маточная жидкость, ее экстракты или фаза, содержащая К- или δ-циталопрам, может быть подвергнута обычным способам очистки (таким как обработка активированным углем, хроматография и т.д.) и/или ее можно подвергнуть дополнительному осаждению, как на стадии ί)-ίί) выше, перед тем, как выделять К- или δ-циталопрам.
Смесь К- и δ-циталопрама с содержанием более 50% δ-энантиомера можно получить из смеси К- и δ-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 -гидроксибутил] -3 -(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% δ-энантиомера путем образования лабильной сложноэфирной группы и затем замыканием кольца в основной среде.
В другом воплощении данного изобретения смесь и К-, и δ-циталопрама с содержанием более 50% К-энантиомера получают из смеси К- и δ-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% К-энантиомера путем образования лабильной сложноэфирной группы и затем замыканием кольца в основной среде.
В дополнительном воплощении данного изобретения смесь и К-, и δ-циталопрама с содержанием более 50% δ-энантиомера получают из смеси К- и δ-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% К-энантиомера замыканием кольца в присутствии кислоты.
В еще одном дополнительном воплощении данного изобретения смесь К- и δ-циталопрама с содержанием более 50% К-энантиомера получают из смеси К- и δ-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% δ-энантиомера замыканием кольца в присутствии кислоты.
Предпочтительно, энантиомерная чистота исходного вещества К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила составляет более 90%.
Кислота, используемая в реакции кислотного замыкания кольца, может соответственно быть минеральной кислотой, такой как Η2δΟ4 или Н3РО4, карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или производным сульфоновой кислоты.
- 2 006446
Всякий раз при использовании в данном описании рацемическая смесь или рацемический циталопрам означает смесь 1:1 В- и 8-циталопрама. Нерацемические смеси или нерацемический циталопрам означают смеси, которые не содержат В- и 8-циталопрам в виде смеси 1:1.
Циталопрам означает смесь В- и 8-циталопрама. Энантиомер циталопрама или изомер означает 8или В-циталопрам.
Как использовано в данном описании, осаждение означает образование осадка в виде кристаллов, аморфного твердого вещества или масла в растворителе. В данном описании осадок означает масло, аморфное твердое вещество или кристаллы.
Как использовано в данном описании, маточная жидкость означает растворитель, остающийся после удаления или отделения от осадка.
Подробное описание изобретения
Как приведено выше, способы получения молекулы циталопрама могут давать в результате смесь В- и 8-циталопрама, которая не приемлема для фармацевтического применения. В соответствии с данным изобретением неожиданно был найден эффективный способ разделения таких смесей на рацемическую фракцию и фракцию 8-циталопрама или В-циталопрама. Этот новый способ включает осаждение свободного основания циталопрама или его аддитивной соли кислоты в виде масла, аморфного твердого вещества или кристаллической формы из растворителя и выделение 8-циталопрама (или В-циталопрама) из маточной жидкости из данного процесса осаждения.
Осаждение свободного основания циталопрама может быть осуществлено получением или растворением нерацемической смеси В- и 8-циталопрама в подходящем растворителе, необязательно используя нагревание, а затем, давая раствору остыть. Осадок затем отделяют от маточной жидкости, предпочтительно фильтрованием или декантированием. Если осадок кристаллический, кристаллы, необязательно, перекристаллизовывают, и свободное основание рацемического циталопрама может быть затем превращено в его соль, предпочтительно гидробромидную соль.
Если образовавшийся осадок является маслом или аморфным твердым веществом, процесс осаждения можно повторять до тех пор, пока не получится кристаллический продукт. Полученные кристаллы, необязательно, перекристаллизовывают и затем свободное основание рацемического циталопрама можно превратить в его соль, предпочтительно гидробромидную соль.
В зависимости от соотношения В- и 8-циталопрама в исходном веществе может быть необходимо осадить (в частности, кристаллизовать) свободное основание рацемического циталопрама более чем один раз, чтобы получить рацемический циталопрам. Маточные жидкости от каждого осаждения могут быть объединены, и энантиомер циталопрама, содержащийся в них, может быть выделен, как описано ниже.
Подходящими растворителями для осаждения свободного основания циталопрама являются алканы, такие как гептан или гексан, спирты, такие как изопропанол, ароматические соединения, такие как толуол, бензол и ксилол, или смеси спирта и воды и смеси алканов и спиртов. Таким образом, может быть пригоден как апротонный, так и протонный растворитель.
Если необходимо, кристаллизация может быть инициирована затравкой рацемическим кристаллическим основанием циталопрама.
Осаждение кислотно-аддитивной соли циталопрама может быть осуществлено получением или растворением нерацемической смеси В- и 8-циталопрама в подходящем растворителе, если необходимо, при нагревании, а затем добавлением кислоты или в растворе, или в виде газа. Если образуются кристаллы, кристаллы отделяют от маточной жидкости, предпочтительно фильтрованием. Кристаллы, необязательно, перекристаллизовывают растворением кристаллов в растворителе, предпочтительно нагревая и позволяя раствору остыть.
Если образовавшийся осадок не кристаллический, а аморфный или в виде масла, процесс осаждения может быть повторен до тех пор, пока не получится кристаллический продукт. Полученные кристаллы, необязательно, перекристаллизовывают, как описано выше, и рацемическая соль циталопрама может быть необязательно превращена в его другую соль.
В зависимости от соотношения В- и 8-циталопрама в исходном материале может быть необходимо осадить (в частности, кристаллизовать) соль циталопрама более одного раза, чтобы получить рацемическую смесь. Маточные жидкости после каждого осаждения или кристаллизации могут быть объединены, и энантиомер циталопрама, содержащийся в них, может быть выделен, как описано ниже.
Кислота, используемая для осаждения соли циталопрама, является кислотой, которая может осаждать смесь В- и 8-энантиомера и давать маточную жидкость, обогащенную или 8-, или В-энантиомером циталопрама. Одной из таких кислот является бромисто-водородная кислота.
Подходящие для осаждения и перекристаллизации солей циталопрама растворители являются протонными растворителями, такими как вода, спирты, такие как метанол и этанол, кетоны, такие как ацетон, и их смеси, или апротонными растворителями, такими как ацетонитрил или диглим.
Если необходимо, кристаллизация может быть инициирована затравкой рацемической кристаллической солью циталопрама.
Кристаллизация свободного основания или гидробромидной соли циталопрама является предпочтительной.
- 3 006446
8-циталопрам (или К.-циталопрам) может быть выделен из маточной жидкости с использованием обычных методов, таких как выпаривание растворителя из маточной жидкости или, в случае, когда маточная жидкость является кислой, подщелачивание с последующим разделением фаз (если она является маслом) или экстрагированием 8-циталопрама (или К-циталопрама) с последующим выпариванием растворителя. 8-циталопрам (или К-циталопрам) может быть затем превращен в его соль, предпочтительно оксалатную соль, и, необязательно, перекристаллизована.
Маточная жидкость или ее экстракты могут быть подвергнуты обычным методам очистки перед выпариванием растворителя или она может быть подвергнута одному или более осаждению свободного основания циталопрама или соли циталопрама в соответствии с данным изобретением, чтобы улучшить энантиомерную чистоту энантиомерного циталопрама.
Подобным образом, масляная фаза, отделенная от маточной жидкости, может быть подвергнута обычным методам очистки или ее можно подвергнуть одному или более осаждению свободного основания циталопрама или соли циталопрама в соответствии с данным изобретением, чтобы улучшить энантиомерную чистоту энантиомерного циталопрама.
В другом аспекте данного изобретения было обнаружено, что замыкание кольца побочного продукта формулы I в кислой среде дает реакционную смесь, содержащую избыток 8-энантиомера.
Данный способ иллюстрируется на схеме реакций, ниже:
например, тозилхлорид, основание
Когда реакцию осуществляют в присутствии кислоты, смесь Я-циталопрама и 8-циталопрама получают из К-диола. Стереохимия в этой реакции частично инвертируется, приводя к избытку 8циталопрама. Избыточное количество 8-циталопрама по отношению к К-циталопраму зависит от отношения 8/Я в исходном веществе, как показано ниже. Отношение инверсии к удержанию составляет около 70:30-75:25, в зависимости от условий реакции эксперимента.
Избыток 8-циталопрама будет существовать, если в качестве исходного вещества используют 4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил с содержанием более 50% К-энантиомера. Эту полученную смесь далее можно очистить с получением отношения 8/Я более 95/5 осаждением основания циталопрама из растворителя или осаждением циталопрама из растворителя в виде аддитивной соли кислоты. Чистый 8-циталопрам (отношение 8/Я более 97/3) может быть выделен из маточной жидкости и осажден в виде аддитивной соли кислоты, такой как щавелевая кислота.
Как указано выше, стереохимия частично инвертируется, когда замыкание кольца Я- и 8-4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 -гидроксибутил] -3 -(гидроксиметил)бензонитрила осуществляется в кислой среде. Любая подходящая кислота может быть пригодна для такой реакции замыкания кольца. Хорошие результаты были получены с помощью минеральных кислот, таких как серная кислота, НС1 и фосфорная кислота, и органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота. В предпочтительном осуществлении данного изобретения используется серная кислота. Предпочтительно следует использовать избыточное количество кислоты по отношению к исходному веществу.
Данная реакция может быть осуществлена в органических растворителях, пригодных для растворения исходных веществ. Предпочтительными растворителями являются растворители, подходящие для крупномасштабного химического производства. Хорошие результаты были получены при использовании толуола или ацетонитрила.
Когда замыкание кольца исходного вещества формулы (I) осуществляется через лабильное сложноэфирное промежуточное соединение, т.е. в присутствии тозилхлорида в основной среде, как описано в ЕР-В1-347066, реакция замыкания кольца протекает с сохранением стереохимии. Затем получают Яформу циталопрама при энантиомерной чистоте по существу одинаковой с исходным веществом.
Так, полученная таким образом К-форма циталопрама может быть, необязательно, смешана со смесью Я- и 8-циталопрама, содержащей избыток 8-циталопрама с получением рацемического циталопрама.
- 4 006446
Рацемический циталопрам может быть получен путем одного или более осаждений свободного основания или его соли с последующей перекристаллизацией, как описано выше.
Примеры
В следующих примерах оптическая чистота измеряется с помощью хиральной ВЭЖХ.
Пример 1. Получение циталопрама из К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила (отношение К/8: 95,7/4,3) реакцией с разными кислотами в ацетонитриле
Общая методика: К-4-[4-(диметиламино)-1 -(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (67,5 г, отношение К/8: 95,7/4,3), растворенный в ацетонитриле (37 г), перемешивали при комнатной температуре и добавляли смесь кислоты и льда (или воды) (количество кислоты и льда указаны в табл. 1). Смесь перемешивали при 78-85°С (время реакции представлено в табл. 1). Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и толуол (315 мл). Добавляли водный раствор аммиака (25% по массе) для доведения рН до 9,5-
10,5 и смесь нагревали до 50-55°С (5-10 мин). Фазы разделяли, в водную фазу добавляли толуол (50 мл) и фазы перемешивали при 50-55°С (5-10 мин). Фазы разделяли и объединенные толуольные' фазы промывали трижды водой (3х65 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 60°С с получением продукта в виде масла.
Циталопрам получали обычным способом, представленным выше. Тип кислоты и количества кислоты и льда (воды) в кислотной смеси указаны в табл. 1. Процентное содержание циталопрама, который является 8-циталопрамом, определенное анализом хиральной ВЭЖХ, также представлены в табл. 1.
Таблица 1. Циталопрам по реакции с разными кислотами в ацетонитриле
Пр. Вид кислоты Масса кислот ы Масса льда или воды в смеси Время реакции Процент 5циталопр ама Выход
1 Серная кислота 25 г 10 г льда 3 часа 73,4 65,6 г (-100%)
2 Серная кислота 87 г 35 г льда 3 часа 72,0 57,0 г (89%)
3 Хлористовод ородная кислота 22 г 11 г льда 24 часа >65 64,6 (-100%)
4 п-толуолсульфоновая кислота 43 г 40 г воды 48 часов 73,0 61,6 г (95%)
Пример 2. Получение циталопрама из К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила (отношение К/8:95,7/4,3) реакцией с разными кислотами в толуоле
Общая методика: К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (67,5 г; отношение К/8: 95,7/4,3) растворяли в толуоле (315 мл). При комнатной температуре добавляли смесь кислоты и льда (или воды) (количества кислоты и льда представлены в табл. 2). Смесь перемешивали при 78-85°С (время реакции представлено в табл. 2). Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду. Добавляли водный раствор аммиака (25% по массе) для доведения рН до 9,5-10,5. Смесь нагревали до 50-55°С (5-10 мин). Фазы разделяли и толуольную фазу трижды промывали водой (3х65 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении, при максимальной температуре 60°С. Продукт представлял собой масло.
Циталопрам получали в соответствии со способом, представленным выше. Вид кислоты и количества кислоты и воды в смеси представлены в табл. 2. Процентное содержание циталопрама, который является 8-циталопрамом, определенное анализом хиральной ВЭЖХ, также представлены в табл. 2.
Таблица 2 Циталопрам по реакции с разными кислотами в толуоле
Пр. Вид кислоты Масса кислоты Масса льда или воды в смеси Время реакции Процент 3— циталопра ма Выход
5 Серная кислота 26 г 10 г льда 70 минут 73, 8 61,8 г (97%)
6 Фосфорная кислота 275 г 11 г льда 4 часа 70, 9 67,2 г (-100% )
Пример 3. Получение циталопрама НВг (рацемического) из К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (отношение К/8: 95,7/4,3) объединением продуктов, полученных методами кислотного и основного замыкания кольца.
Кислотное замыкание кольца.
К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (67,5 г; отношение К/8: 95,7/4,3) растворяли в толуоле (315 мл). При комнатной температуре добавляли смесь
- 5 006446 серной кислоты (26 г, 96%) и льда (10 г). Смесь перемешивали при 78-85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 40 мл воды. Добавляли водный раствор аммиака (25% по массе) для доведения рН до 9,5-10,0. Смесь нагревали до 55°С (10 мин). Фазы разделяли и толуольную фазу трижды промывали водой (3х65 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 60°С с получением масла (масло А). Выход: 63 г (99%).
Основное замыкание кольца лабильного сложного эфира:
В-4-[4-(диметиламино)-1 -(4'-фторфенил)-1 -гидроксибутил] -3 -(гидроксиметил)бензонитрил (3 3,7 г; отношение Р/8: 95,7/4,3) растворяли в ацетонитриле (16 г) и толуоле (135 мл). Добавляли 21,4 г триэтиламина. К смеси добавляли раствор тозилхлорида (19,7 г) и толуол (55 мл) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже 50°С. Смесь перемешивали при 10°С в течение 20 мин. Добавляли воду (75 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли водный раствор аммиака (25% по массе) для доведения рН до 9,5. Фазы разделяли и к водной фазе добавляли толуол (35 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 45°С. Толуольные фазы объединяли и промывали водой (2х75 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 50°С с получением масла (масло В). Выход: 32,3 г (~100%).
Осаждение смеси масел А и В
Масло А (57 г) и масло В (28 г) смешивали растворением в ацетоне (310 мл) при комнатной температуре. Отбирали 35 мл раствора, ВЭЖХ показала отношение 8/Р 49,6/50,4. Смесь охлаждали. рН составлял 3-4,5. Удаляли 15 мл раствора перед добавлением бромистого водорода. Газообразный бромистый водород добавляли до тех пор, пока рН не достигал 1,5. Смесь охлаждали до 15°С и перемешивали в течение ночи. Кристаллы отфильтровывали и промывали смесью ацетона (70 мл) и гексана (70 мл). После сушки получали кристаллы с выходом 75,7 г (71%). Чистота кристаллов составляла 99,2% (ВЭЖХ) и отношение 8/Р составляло 49,5/50,5 (хиральная ВЭЖХ).
Перекристаллизация из воды
Кристаллы (29,9 г) от осаждения масел А и В растворяли в 75 мл воды при температуре примерно 48°С. Раствор охлаждали, вводили затравку и перемешивали в течение 2,5 дней при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 8°С. Кристаллы отфильтровывали и промывали водой (24 мл). После сушки получали циталопрам НВг (рацемический) с выходом 27,9 г (93,3%). Чистота кристаллов составляла 99,4% (ВЭЖХ), а отношение 8/Р составляло 50/50% (хиральная ВЭЖХ), следовательно, получали рацемическое вещество.
Пример 4. Получение оксалата 8-циталопрама из К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (отношение К./8: 95,7/4,3)
Замыкание кольца в присутствии серной кислоты В-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (67,0 г; отношение К./8: 95,7/4,3) растворяли в толуоле (315 мл). При комнатной температуре добавляли смесь серной кислоты (25 г, 96%) и льда (10 г). Смесь перемешивали при 80-85°С в течение 1 ч и 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (40 мл). Добавляли водный раствор аммиака (50 мл, 25 мас.%), чтобы довести рН до 10,5. Смесь нагревали до 55°С (10 мин). Фазы разделяли и толуольную фазу трижды промывали водой (3х65 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 60°С до получения масла. Выход: 60,4 г (95%).
Масло (60,4 г) растворяли в гептане (600 мл) нагреванием до 89°С. Смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали. Маточную жидкость выпаривали, и выход составлял 20,4 г (34%). Маточную жидкость растворяли в этаноле (78 мл) и смесь охлаждали до <25°С. Добавляли раствор ангидрида щавелевой кислоты (10,2 г) в этаноле (48 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре <15°С. Смесь фильтровали и промывали этанолом (24 мл). После сушки получали выход, равный 19,9 г (76%). Чистота кристаллов составляла 96,8% (ВЭЖХ), и отношение 8/Р составляло 97,6/2,4 (хиральная ВЭЖХ).
Пример 5. Получение циталопрама из В-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила (отношение К./8: 69,0/31,0) реакцией с серной кислотой в ацетонитриле
В-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 -гидроксибутил] -3 -(гидроксиметил)бензонитрил (31,1 г; отношение К./8: 69,0/31,0), растворенный в ацетонитриле (420 г), перемешивали при комнатной температуре и добавляли смесь серной кислоты (50 г, 96%) и льда (17 г). Смесь перемешивали при 78-80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и толуол (160 мл). Добавляли водный раствор аммиака (25% по массе) для доведения рН до 10,5. Смесь нагревали до 50-55°С (5-10 мин). Фазы разделяли, к водной фазе добавляли толуол (25 мл) и смесь перемешивали при 50-55°С (5-10 мин). Фазы разделяли и объединенные толуольные фазы промывали трижды водой (3х50 мл).
Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 60°С. Продукт представлял собой масло. Выход: 32,9 г (90%). Чистота выпаренной маточной жидкости составляла 96,9%, и отношение 8/Р составляло 59,5/40,5 (хиральная ВЭЖХ).
Пример 6. Получение циталопрама из 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила (отношение 8/Р: 99,1/0,9) реакцией с серной кислотой в толуоле 8-4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (67,0 г; отношение
- 6 006446
8/К: 99,1/0,9) растворяли в толуоле (315 мл). При комнатной температуре добавляли смесь серной кислоты (25,8 г, 96%) и льда (10,7 г). Смесь перемешивали при 78-85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (40 мл). Добавляли водный раствор аммиака (50 мл, 25% по массе) для доведения рН до 10,5-11,0. Смесь нагревали до 57°С (10 мин). Фазы разделяли и толуольную фазу промывали трижды водой (3х65 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 60°С. Продукт представлял собой масло. Выход: 63,9 г (~100%). Чистота масла составляла 94,9% и отношение 8/К составляло 26,3/73,7 (хиральная ВЭЖХ).
Пример 7. Очистка 8-циталопрама осаждением свободного основания
Эксперименты по осаждению проводили для того, чтобы определить насколько эффективным был способ в отношении удаления небольших количеств смесей К- и 8-циталопрама из 8-циталопрама. Результаты сведены в табл. 3. Общий метод следующий. К смеси 8- и К-циталопрама (которая описана в колонке «До осаждения») добавляли гептан (10 мл/1 г циталопрама). Смеси нагревали с обратным холодильником, в результате чего образцы циталопрама растворялись. Нагревание прекращали и образцам давали медленно остыть до комнатной температуры. Во всех случаях из раствора выпадало некоторое количество вещества. Когда в исходном веществе присутствовало большое количество К-циталопрама, осадок был обычно твердым, но в случае, когда в исходном веществе присутствовало только небольшое количество К-циталопрама, осадок был обычно маслом. Во всех случаях маточную жидкость отделяли фильтрованием (или декантированием, в случае масляного осадка). Отношение К/8 в осадках представлено в табл. 3. Фильтраты выпаривали с получением масел/аморфных твердых веществ. Отношение К/8 изомеров у масел/аморфных твердых веществ показаны в колонках «Масла/аморфные твердые вещества после выпаривания» в табл. 3. Во всех случаях продукты анализировали с помощью хиральной 8СРС ВЭЖХ.
Таблица 3. Осаждение свободного рацемического основания циталопрама
До осаждения После осаждения
Смесь изомеров Осадок (смесь В и 3-циталопрама) Масло/аморфное твердое вещество после выпаривания (обогащенный 3-энантиомер)
3% К% 3% К% ' 3% К%
98,2 1,8 99 1,3 98,1 1,9
97,5 2,5 98 2,5 96, 9 3,1
95,4 4,6 82 17,6 98,8 1,2
94,2 5,8 66 34 98,5 1,5
89,0 11 65 35 98,5 1,5
80,3 19, 7 54 46 98,4 1,6
61,0 39 53 47 97,7 3,3
Как показано на последних 5 строках табл. 3, когда отношение 8/К в исходном веществе составляет менее 97/3, происходит существенное обогащение 8-изомером в масле после выпаривания фильтрата. Во всех случаях отношение 8/К в конечном продукте составляет >95/5.
Пример 8. Очистка 8-циталопрама осаждением циталопрама в виде гидробромидной соли
Смесь изомеров циталопрама растворяли в изопропиловом спирте (ИПС) (10 мл ИПС/1 г циталопрама). По каплям добавляли раствор безводного НВг в ИПС (2,0 экв, 5,2М) и производили затравку раствора кристаллами рацемического циталопрама НВг.
Раствор перемешивали в течение ночи и фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением масла/аморфного твердого вещества. Результаты данных экспериментов показаны в табл. 4. Раздел «Перед осаждением» относится к составу смеси перед добавлением НВг, и раздел «После осаждения» относится к двум продуктам, выделенным после фильтрования. В первом случае кристаллическое вещество не было выделено (когда «Смесь изомеров» представляла собой: 8: 98,2% и К: 1,8%). Продукты анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ.
- 7 006446
Таблица 4. Кристаллизация соли циталопрама НВг
До осаждения После осаждения
Смесь изомеров Кристаллическое твердое вещество из ИПС (смесь К и 5-циталопрама) Масло после выпаривания ИПС (обогащенный 3-энантиомер)
3% К% 3% К% 3% К%
98,2 1,8 98,7 1,3
97,5 2,5 75 25 >99, 9 <0,1
95,4 4,6 69 31 >99, 9 <0,1
94,2 5,8 68 32 >99, 9 <0, 1
89, 0 11 69 31 >99, 9 <0,1
78,7 21,3 65 35 98,9 1,1
80,3 19, 7 60 40 98,4 1,6
61,0 39 56 44 96, 7 3,3
Почти во всех случаях фактически не было К-изомера, остающегося в маточной жидкости, и выход осадков и масла после выпаривания отражает это. Рассмотрение первой колонки и предпоследней колонки показывает, что в большинстве случаев происходит существенное обогащение 8-изомером и что во всех случаях отношение 8/К в масле после выпаривания было более 96/4.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения рацемического свободного основания циталопрама или его аддитивной соли кислоты и К- или 8-циталопрама в виде свободного основания или его аддитивной соли кислоты путем разделения смеси К- и 8-циталопрама с содержанием более 50% одного из энантиомеров на фракцию, состоящую из рацемического циталопрама, и фракцию 8-циталопрама или К-циталопрама, отличающийся тем, что
    1) циталопрам осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли кислоты;
    ΐΐ) образованный осадок отделяют от маточной жидкости;
    па) если осадок является кристаллическим, его, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более с образованием рацемического циталопрама, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты;
    пЪ) если осадок является не кристаллическим, стадии ΐ) и и), необязательно, повторяют до тех пор, пока не получают кристаллический осадок, и кристаллический осадок, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более с образованием рацемического циталопрама, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты;
    ΐΐΐ) маточную жидкость, необязательно, подвергают дополнительной очистке и из маточной жидкости выделяют 8-циталопрам или К-циталопрам и, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты.
  2. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при получении 8-циталопрама или К-циталопрама
    ΐ) циталопрам в смеси К- и 8-циталопрама осаждают из растворителя в виде свободного основания или его аддитивной соли кислоты;
    ΐΐ) образовавшийся осадок отделяют от маточной жидкости и ΐΐΐ) маточную жидкость, необязательно, подвергают дополнительной очистке и из маточной жидкости выделяют 8-циталопрам или К-циталопрам, и его необязательно превращают в аддитивную соль кислоты.
  3. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при получении рацемического циталопрама
    ΐ) циталопрам в смеси К- и 8-циталопрама осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли кислоты;
    ΐΐ) образовавшийся осадок отделяют от маточной жидкости, па) если осадок является кристаллическим, его, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более для образования рацемического циталопрама, а затем его необязательно превращают в аддитивную соль кислоты;
    пЪ) если осадок является некристаллическим, стадии ΐ) и ΐΐ) повторяют до тех пор, пока не получат кристаллический осадок, и кристаллический осадок, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более для образования рацемического циталопрама и, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты.
    - 8 006446
  4. 4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что используемая для осаждения циталопрама на стадии ί) кислота, является кислотой, которая осаждает смесь К- и δ-энантиомера и дает маточную жидкость, обогащенную или 8-, или К-энантиомером циталопрама.
  5. 5. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что соль, осаждаемая на стадии ί), является гидробромидной солью, предпочтительно в кристаллической форме.
  6. 6. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что свободное основание осаждают на стадии ί).
  7. 7. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что смесь К- и δ-циталопрама с содержанием более 50% одного из энантиомеров содержит более 50% δ-циталопрама или более предпочтительно более 90% 8циталопрама.
  8. 8. Способ по пп. 1-2 или 4-7, отличающийся тем, что δ-циталопрам выделяют из маточной жидкости выпариванием, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты, предпочтительно оксалатную соль.
  9. 9. Способ по пп. 1-2 или 4-7, отличающийся тем, что маточная жидкость является кислой и 8циталопрам выделяют из маточной жидкости подщелачиванием маточной жидкости с последующим разделением фаз или экстрагированием растворителем и выпариванием растворителя и затем, необязательно, превращением δ-циталопрама в его аддитивную соль кислоты, предпочтительно оксалатную соль.
  10. 10. Способ по пп.1-2 или 4-9, отличающийся тем, что маточную жидкость подвергают одному дополнительному осаждению циталопрама или более, как описано для стадии ί), перед выделением К- или δ-циталопрама из маточной жидкости.
  11. 11. Способ по пп. 1-9, отличающийся тем, что смесь К- и δ-циталопрама с содержанием более 50% δ-энантиомера получают из смеси К- и 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% δ-энантиомера путем образования лабильной сложноэфирной группы, а затем замыканием кольца в основной среде.
  12. 12. Способ по пп. 1-6 и 8-9, отличающийся тем, что смесь К- и δ-циталопрама с содержанием более 50% К-энантиомера получают из смеси К- и 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% К-энантиомера путем образования лабильной сложноэфирной группы с последующим замыканием кольца в основной среде.
  13. 13. Способ по пп. 1-9, отличающийся тем, что смесь К- и δ-циталопрама с содержанием более 50% δ-энантиомера получают из смеси К- и 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% К-энантиомера путем замыкания кольца в присутствии кислоты.
  14. 14. Способ по пп.1-6 и 8-9, отличающийся тем, что смесь К- и δ-циталопрама с содержанием более 50% К-энантиомера получают из смеси К- и 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% δ-энантиомера путем замыкания кольца в присутствии кислоты.
  15. 15. Способ получения смеси К- и δ-циталопрама с содержанием более 50% δ-энантиомера, отличающийся тем, что смесь К- и 8-4-[4-(диметиламино)-1-[4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% К-энантиомера подвергают реакции замыкания кольца в присутствии кислоты.
  16. 16. Способ получения смеси К- и δ-циталопрама с содержанием более 50% δ-энантиомера, отличающийся тем, что смесь К- и 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% 8-энантиомера подвергают реакции замыкания кольца в присутствии кислоты.
  17. 17. Способ по пп. 12, 13 или 15, отличающийся тем, что исходное вещество содержит более 90% и К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила по сравнению с 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом.
  18. 18. Способ по пп. 13-16, отличающийся тем, что кислота, используемая в реакции замыкания кольца, является минеральной кислотой, карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или производным сульфоновой кислоты.
  19. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что кислота является Н28О4 или Н3РО4.
EA200400082A 2001-06-25 2002-06-25 Способ получения рацемического циталопрама и s- или r-циталопрама разделением смеси r- и s-циталопрама EA006446B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200100991 2001-06-25
PCT/DK2002/000426 WO2003000672A1 (en) 2001-06-25 2002-06-25 Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400082A1 EA200400082A1 (ru) 2004-06-24
EA006446B1 true EA006446B1 (ru) 2005-12-29

Family

ID=8160584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400082A EA006446B1 (ru) 2001-06-25 2002-06-25 Способ получения рацемического циталопрама и s- или r-циталопрама разделением смеси r- и s-циталопрама

Country Status (40)

Country Link
US (1) US7112686B2 (ru)
EP (1) EP1412341B1 (ru)
JP (2) JP4377219B2 (ru)
KR (4) KR20080100498A (ru)
CN (2) CN101440079B (ru)
AR (2) AR034612A1 (ru)
AT (1) ATE284395T1 (ru)
BG (1) BG66372B1 (ru)
BR (1) BRPI0210574B8 (ru)
CA (2) CA2691149C (ru)
CO (1) CO5550420A2 (ru)
CZ (1) CZ305034B6 (ru)
DE (1) DE60202216T2 (ru)
DK (1) DK1412341T3 (ru)
EA (1) EA006446B1 (ru)
ES (1) ES2233834T3 (ru)
HK (2) HK1068627A1 (ru)
HR (1) HRP20031075B1 (ru)
HU (1) HU228476B1 (ru)
IL (1) IL159229A0 (ru)
IS (1) IS2426B (ru)
JO (1) JO2389B1 (ru)
MA (1) MA26260A1 (ru)
ME (2) ME00027B (ru)
MX (1) MXPA03011770A (ru)
MY (1) MY133471A (ru)
NO (2) NO329873B1 (ru)
NZ (1) NZ530104A (ru)
PE (1) PE20030122A1 (ru)
PL (1) PL366560A1 (ru)
PT (1) PT1412341E (ru)
RS (1) RS50673B (ru)
SI (1) SI1412341T1 (ru)
SK (1) SK287696B6 (ru)
TN (1) TNSN02062A1 (ru)
TW (1) TWI236473B (ru)
UA (1) UA75147C2 (ru)
UY (2) UY27356A1 (ru)
WO (1) WO2003000672A1 (ru)
ZA (1) ZA200309633B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI306846B (en) * 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
EP2363389A1 (en) * 2002-12-23 2011-09-07 H. Lundbeck A/S A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or S- or R-citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, R-citalopram and/or S-citalopram
KR101076640B1 (ko) * 2002-12-23 2011-10-27 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 라세미 시탈로프람 디올 및/또는 ｓ― 또는 ｒ―시탈로프람디올의 제조 방법 및 라세미 시탈로프람, ｒ―시탈로프람및/또는 ｓ―시탈로프람의 제조를 위한 상기 디올의 용도
RS51092B (sr) 2002-12-23 2010-10-31 H. Lundbeck A/S. Escitalopram bromhidrat i postupak za njegovo pripremanje
US20050154052A1 (en) * 2003-03-24 2005-07-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
EA200601641A1 (ru) * 2004-03-05 2006-12-29 Х. Лундбекк А/С Кристаллическая композиция, содержащая оксалат эсциталопрама
US20050196453A1 (en) 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
WO2006021971A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited 'process for preparation of citalopram and enantiomers'
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
WO2006123243A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
TWI347942B (en) * 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP1954257A4 (en) 2005-10-14 2009-05-20 Lundbeck & Co As H METHOD FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM WITH A LOW-DOSED COMBINATION OF ESCITALOPRAM AND BUPROPION
WO2008059514A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing escitalopram
US8022232B2 (en) * 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
NZ570884A (en) 2007-09-11 2010-03-26 Lundbeck & Co As H Fractionally crystallising 4-[4-(dimethyl amino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyI]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile and manufacturing escitalopram therefrom
CN100548974C (zh) * 2007-10-11 2009-10-14 浙江大学 西酞普兰中间体的萃取分离方法
CN101560199B (zh) * 2008-04-16 2013-09-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种依地普仑的制备方法
TWI381813B (zh) 2010-01-12 2013-01-11 Taiwan Paiho Ltd A Velcro assembly for a foamed article and a foamed article comprising the adhesive tape assembly

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DK1298124T3 (da) * 1999-10-25 2007-07-09 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
ES2233834T3 (es) 2005-06-16
IL159229A0 (en) 2004-06-01
TWI236473B (en) 2005-07-21
EA200400082A1 (ru) 2004-06-24
NO20035671D0 (no) 2003-12-18
PT1412341E (pt) 2005-04-29
NO335106B1 (no) 2014-09-15
ME00027B (me) 2010-02-10
DE60202216D1 (de) 2005-01-13
KR20080100498A (ko) 2008-11-18
CN101440079A (zh) 2009-05-27
HU228476B1 (en) 2013-03-28
UY27356A1 (es) 2003-01-31
SI1412341T1 (en) 2005-04-30
PE20030122A1 (es) 2003-02-12
ATE284395T1 (de) 2004-12-15
SK512004A3 (en) 2004-05-04
TNSN02062A1 (en) 2005-12-23
EP1412341A1 (en) 2004-04-28
HUP0400293A2 (hu) 2004-09-28
KR20100052550A (ko) 2010-05-19
HK1132729A1 (en) 2010-03-05
JP4377219B2 (ja) 2009-12-02
HUP0400293A3 (en) 2007-05-29
DK1412341T3 (da) 2005-04-04
KR20040030702A (ko) 2004-04-09
HRP20031075A2 (en) 2004-04-30
DE60202216T2 (de) 2005-12-08
JP5064436B2 (ja) 2012-10-31
US20040259940A1 (en) 2004-12-23
RS50673B (sr) 2010-06-30
BG108532A (bg) 2005-04-30
MXPA03011770A (es) 2004-04-02
NO20101420L (no) 2003-12-18
CN1520405A (zh) 2004-08-11
JP2004536093A (ja) 2004-12-02
BG66372B1 (bg) 2013-10-31
CO5550420A2 (es) 2005-08-31
CZ305034B6 (cs) 2015-04-08
KR100902530B1 (ko) 2009-06-15
ZA200309633B (en) 2005-02-23
CZ2004131A3 (cs) 2004-04-14
US7112686B2 (en) 2006-09-26
EP1412341B1 (en) 2004-12-08
IS2426B (is) 2008-10-15
AR083483A2 (es) 2013-02-27
JP2009203233A (ja) 2009-09-10
MEP1508A (xx) 2010-02-10
CA2691149A1 (en) 2003-01-03
CN100429208C (zh) 2008-10-29
PL366560A1 (en) 2005-02-07
CN101440079B (zh) 2011-05-25
HK1068627A1 (en) 2005-04-29
KR20090031958A (ko) 2009-03-30
BRPI0210574B8 (pt) 2021-05-25
MY133471A (en) 2007-11-30
BR0210574A (pt) 2004-08-03
MA26260A1 (fr) 2004-09-01
AR034612A1 (es) 2004-03-03
CA2450890A1 (en) 2003-01-03
HRP20031075B1 (en) 2011-12-31
CA2691149C (en) 2011-09-13
BR0210574B1 (pt) 2014-03-04
CA2450890C (en) 2011-02-15
JO2389B1 (en) 2007-06-17
AU2002344948B2 (en) 2007-08-16
UA75147C2 (en) 2006-03-15
KR100939945B1 (ko) 2010-02-04
WO2003000672A1 (en) 2003-01-03
UY35850A (es) 2016-06-30
RS101403A (en) 2007-02-05
NZ530104A (en) 2006-08-31
IS7068A (is) 2003-12-08
NO329873B1 (no) 2011-01-17
NO20035671L (no) 2003-12-18
SK287696B6 (sk) 2011-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5064436B2 (ja) Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法
JP4505335B2 (ja) ラセミ体シタロプラムジオール（ｒａｃｅｍｉｃｃｉｔａｌｏｐｒａｍｄｉｏｌ）および／またはＳ−もしくはＲ−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、Ｒ−シタロプラムおよび／またはＳ−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。
KR101076640B1 (ko) 라세미 시탈로프람 디올 및/또는 ｓ― 또는 ｒ―시탈로프람디올의 제조 방법 및 라세미 시탈로프람, ｒ―시탈로프람및/또는 ｓ―시탈로프람의 제조를 위한 상기 디올의 용도
AU2002344948B8 (en) Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram
AU2002344948A1 (en) Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM