NO329873B1 - Fremgangsmate for fremstilling av racemisk citalopram og/eller R- eller S-citalopram ved separasjon av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av racemisk citalopram og/eller R- eller S-citalopram ved separasjon av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene Download PDFInfo
- Publication number
- NO329873B1 NO329873B1 NO20035671A NO20035671A NO329873B1 NO 329873 B1 NO329873 B1 NO 329873B1 NO 20035671 A NO20035671 A NO 20035671A NO 20035671 A NO20035671 A NO 20035671A NO 329873 B1 NO329873 B1 NO 329873B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- citalopram
- mixture
- mother liquor
- acid
- addition salt
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 150
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 52
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 32
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 29
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIXQPYBPVRAVND-UHFFFAOYSA-N 1-[4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 FIXQPYBPVRAVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGFHORHCHHPCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=C(C#N)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 RVGFHORHCHHPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 acetone Chemical compound 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av racemisk citalopram og/eller S- eller R-citalopram ved separasjon av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene til en fraksjon av racemisk citalopram og en fraksjon med S-citalopram eller R-citalopram inneholdende lave mengder av den andre enantiomer.
Oppfinnelsens bakgrunn
S-citalopram (escitalopram) er den aktive komponent i pro-duktet citalopram, som er en racemisk blanding av R- og S-enantiomerene. Forbindelsen er et verdifullt antidepres-sivt middel av den selektive serotonin-reopptaksinhibitor (SSRI)-typen.
Både racemisk citalopram og S-citalopram markedsføres som antidepressive midler.
Det har nå overraskende blitt funnet at en blanding av R-og S-citalopram inneholdende mer enn 50 % av en av enantiomerene, dvs. en ikke-racemisk blanding, kan separeres til en fraksjon av racemisk citalopram og en fraksjon av S- eller R-citalopram ved presipitasjon av citalopram som den frie base eller som et syreaddisjonssalt derav. Overskuddet av S-citalopram eller R-citalopram kan isoleres fra presipitasjonsmoderluten.
Dette er en viktig og svært nyttig prosess, spesielt fordi den tillater fremstillingen av racemisk citalopram og S-citalopram fra blandinger av R- og S-citalopram oppnådd fra fremstillingsprosesser som resulterer i blandinger som ikke tilfredsstiller spesifikasjonene for markedsførings-tillatelsen for verken racemisk citalopram eller S-citalopram (i escitalopram skal mengden av R-citalopram sammenlignet med S-citalopram være mindre enn 3 %, fortrinnsvis mindre).
S-citalopram kan fremstilles ved separasjon av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (R- og S-diolen) etterfulgt av ringlukking av S-diolen med bibehold av konfigurasjon, som beskrevet i EP-B1-347 066.
Andre prosesser for fremstillingen av S-citalopram som inkluderer kromatografisk separasjon av enantiomerer er også tilgjengelige. Det er for eksempel mulig å separere det tilsvarende bromderivat, 1-(4-brom-2-hydroksymetyl-fenyl)-4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)butan-l-ol fra den tilsvarende R-diol, etterfulgt av ringlukking med bibehold av konfigurasjon og cyanering for å danne S-citalopram. Cyaneringsprosesser for citalopram er velkjente og har blitt beskrevet i US 4 136 193, WO 00/11926 og WO 00/13648.
Avhengig av den spesifikke prosess anvendt og de anvendte betingelser, kan den enantiomere renhet av det oppnådde S-citalopramprodukt måtte forbedres.
Andre prosesser for stereoselektiv syntese av S-citalopram kan også resultere i blandinger av R- og S-citalopram som ikke tilfredsstiller spesifikasjonene for markedsførings-tillatelsen av S-citalopram.
Således, i henhold til ett aspekt av oppfinnelsen, tilveiebringer oppfinnelsen en enkel måte for å forbedre den enantiomere renhet av S-citalopram oppnådd ved slike prosesser.
Under fremstillingen av S-citalopram ved kromatografisk separasjon av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluor-fenyl) -1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril etterfulgt av ringlukking av S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril dannes R-enantiomeren med formel (I)
som et biprodukt.
Det har nå blitt funnet at ringlukking av en forbindelse med formel I i et surt miljø gir en reaksjonsblanding inneholdende et overskudd av S-citalopram sammenlignet med R-citalopram. Med andre ord går ringlukking i et surt miljø med delvis inversjon av konfigurasjon.
Følgelig kan biproduktet med formel (I) anvendes for fremstillingen av S-citalopram og racemisk citalopram og fremgangsmåten for fremstillingen av S-citalopram har derved blitt mer rasjonell og mer økonomisk i utnyttelsen av reagenser og resurser.
Oppsummering av oppfinnelsen
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstillingen av racemisk citalopram fri base eller et syreaddisjonssalt derav og/eller R- eller S-citalopram som den frie base eller et syreaddisjonssalt derav ved separasjon av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene til en fraksjon bestående av racemisk citalopram og en fraksjon av S-citalopram eller R-citalopramkarakterisert vedat
i) citalopram presipiteres fra et løsningsmiddel som den frie base eller som et syreaddisjonssalt derav;
ii) det dannede presipitat separeres fra moderluten;
iia) hvis presipitatet er krystallinsk, omkrystalliseres det eventuelt en eller flere ganger for å danne racemisk citalopram, og omdannes deretter eventuelt til et syreaddisjonssalt derav;
iib) hvis presipitatet ikke er krystallinsk, gjentas eventuelt trinn i) og ii) inntil et krystallinsk presipitat oppnås og det krystallinske presipitat omkrystalliseres eventuelt en eller flere ganger for å danne racemisk citalopram, og omdannes deretter eventuelt til et syreaddisjonssalt derav;
iii) moderluten underkastes eventuelt ytterligere rensing og S-citalopram eller R-citalopram isoleres fra moderluten og omdannes eventuelt til et syreaddisjonssalt derav.
I henhold til en spesifikk utførelse vedrører oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilingen av racemisk citalopram fri base eller et syreaddisjonssalt derav ved å anvende fremgangsmåten beskrevet over.
I henhold til en annen spesifikk utførelse vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillingen av R-eller S-citalopram fri base eller et syreaddisjonssalt derav ved å anvende fremgangsmåten beskrevet over.
Syren anvendt for presipitasjon av citalopramsalt i trinn i) er en syre som kan presipitere en blanding av R- og S-enantiomer og etterlate moderluten anriket med enten S-eller R-enantiomeren av citalopram. En slik syre er hydrobromsyre.
I henhold til en foretrukket utførelse av oppfinnelsen presipiteres den frie base av citalopram eller hydrobromidsaltet av citalopram, fortrinnsvis i krystallinsk form i trinn i) og ii).
I henhold til en annen utførelse av oppfinnelse inneholder blandingen av R- og S-citalopram anvendt i trinn i) mer enn 50 % S-citalopram, eller mer foretrukket mer enn 90 % S-citalopram.
I trinn iii) kan S-citalopram (eller R-citalopram) isoleres fra moderluten ved inndampingen av moderluten og deretter eventuelt omdannelsen av S-citalopram (eller R-citalopram) til et syreaddisjonssalt derav, fortrinnsvis oksalatsaltet.
Alternativt, hvis moderluten oppnådd fra presipitasjonen er sur, kan S-citalopram (eller R-citalopram) isoleres fra moderluten ved å gjøre moderluten basisk, etterfulgt av faseseparasjon, eller ekstraksjon med et løsningsmiddel og inndamping av løsningsmidlet, og deretter eventuelt omdannelse av S-citalopram (eller R-citalopram) til et syreaddisjonssalt derav, fortrinnsvis oksalatsaltet.
Moderluten, ekstrakter derav eller fasen inneholdende R-eller S-citalopram kan underkastes konvensjonelle renseprosesser (slik som behandling med aktivt karbon, kromato-graf i, etc.) og/eller den kan underkastes ytterligere presipitasjoner som i trinn i)-ii) over før R- eller S-citalopram isoleres.
Blandingen av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S-enantiomeren kan fremstilles fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av S-enantiomeren ved dannelse av en labil estergruppe og deretter ringlukking i et basisk miljø.
I en annen utførelse av oppfinnelse fremstilles blandingen av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av R-enantiomeren fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av R-enantiomeren ved dannelse av en labil estergruppe og deretter ringlukking i et basisk miljø.
I en ytterligere utførelse av oppfinnelse fremstilles blandingen av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S-enantiomeren fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetyl-amino) -1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksy-metyl) -benzonitril med mer enn 50 % av R-enantiomeren ved ringlukking i nærvær av en syre.
I enda en ytterligere utførelse av oppfinnelse fremstilles blandingen av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av R-enantiomeren fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylami-no) -1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av S-enantiomeren ved ringlukking i nærvær av en syre.
Fortrinnsvis er den enantiomere renhet av utgangsmateriale R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril mer enn 90 %.
Syren anvendt i den sure ringlukkingsreaksjon kan passende være en mineralsyre slik som H2S04eller H3P04, en karboksylsyre, en sulfonsyre eller et sulfonsyrederivat.
Når som helst anvendt i dette dokument betyr racemisk blanding eller racemisk citalopram en 1:1 blanding av R-og S-citalopram. Ikke-racemiske blandinger eller ikke-racemisk citalopram betyr blandinger som ikke inneholder R- og S-citalopram som en 1:1 blanding.
Citalopram betyr en blanding av R- og S-citalopram. Citalopram-enantiomer eller -isomer betyr enten S- eller R-citalopram.
Som anvendt i denne beskrivelse, betyr presipitasjon å danne et presipitat i form av krystaller, et amorft fast stoff eller en olje fra et løsningsmiddel. I den foreliggende beskrivelse betyr et presipitat en olje, et amorft fast stoff eller krystaller.
Som anvendt heri, betyr moderlut løsningsmidlet igjen-værende etter fjerning eller separasjon fra presipitatet.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som nevnt over kan prosesser for fremstillingen av citalopram-molekylet resulterer i en blanding av R- og S-citalopram som ikke er akseptabel for farmasøytisk anvendelse. I henhold til oppfinnelsen har en overraskende effektiv fremgangsmåte for separasjonen av slike blandinger til en racemisk fraksjon og en fraksjon av S-citalopram eller R-citalopram blitt funnet. Denne nye fremgangsmåte involverer presipitasjon av citalopram fri base eller et syreaddisjonssalt derav som en olje, et amorft fast stoff eller i krystallinsk form fra et løsningsmiddel, og isolasjon av S-citalopram (eller R-citalopram) fra moderluten av presipitasjonsprosessen.
Presipitasjonen av den frie base av citalopram kan utføres ved å oppnå eller løse opp den ikke-racemiske blanding av R- og S-citalopram i et passende løsningsmiddel, eventuelt ved å anvende oppvarming, og deretter tillate løsningen å avkjøle. Presipitatet separeres deretter fra moderluten, fortrinnsvis ved filtrering eller dekantering. Hvis presipitatet er krystallinsk, omkrystalliseres krystallene eventuelt og den frie base av racemisk citalopram kan deretter omdannes til et salt derav, fortrinnsvis hydrobromidsaltet.
Hvis det dannede presipitat er en olje eller et amorft fast stoff, kan presipitasjonsprosessen gjentas inntil et krystallinsk produkt oppnås. De oppnådde krystaller omkrystalliseres eventuelt og den frie base av racemisk citalopram kan deretter omdannes til et salt derav, fortrinnsvis hydrobromidsaltet.
Avhengig av forholdet av R- og S-citalopram i utgangsmaterialet, kan det være nødvendig å presipitere (spesielt krystalliserer) citalopram fri base mer enn en gang for å oppnå racemisk citalopram. Moderlutene fra hver presi-pitas jon kan slås sammen og citaolpramenantiomeren inneholdt heri kan isoleres som beskrevet under.
Passende løsningsmidler for presipitasjonen av den frie base av citalopram er alkaner, slik som heptan eller heksan, alkoholer, slik som isopropanol, aromatiske forbin-delser slik som toluen, benzen og xylen, eller blandinger av alkohol og vann og blanding av alkaner og alkoholer. Således kan både aprotisk og protisk løsningsmiddel være nyttig.
Om nødvendig kan krystallisasjon initieres ved å kime med racemisk krystallinsk citaloprambase.
Presipitasjonen av et syreaddisjonssalt av citalopram kan utføres ved å oppnå eller løse opp den ikke-racemiske blanding R- og S-citalopram i et passende løsningsmiddel, om nødvendig ved å anvende oppvarming, og deretter tilsette en syre, enten i en løsning eller som en gass. Hvis krystaller dannes, separeres krystallene fra moderluten, fortrinnsvis ved filtrering. Krystallene omkrystalliseres eventuelt ved å løse opp krystallene i et løsningsmiddel, fortrinnsvis ved oppvarming, og ved å tillate løsningen å avkjøle.
Hvis det dannede presipitat ikke er krystallinsk, men amorft eller en olje, kan presipitasjonsprosessen gjentas inntil et krystallinsk produkt oppnås. De oppnådde krystaller omkrystalliseres eventuelt som beskrevet over og det racemiske citalopramsalt kan eventuelt omdannes til et annet salt derav.
Avhengig av forholdet av R- og S-citalopram i utgangsmaterialet, kan de være nødvendig å presipitere (spesielt krystallisere) citalopramsaltet mer enn en gang for å oppnå en racemisk blanding. Moderlutene fra hver presipitasjon eller krystallisasjon kan slås sammen og citalopramenantiomeren inneholdt heri kan isoleres som beskrevet under.
Syren anvendt for presipitasjon av et citalopramsalt er en syre som kan presipitere en blanding av R- og S-enantiomer og etterlate moderluten anriket med enten S- eller R-enantiomeren av citalopram. En slik syre er hydrobromsyre.
Passende løsningsmidler for presipitasjonen og omkrystal-lisasjonen av citalopramsalter er protiske løsningsmidler slik som vann, alkoholer slik som metanol og etanol, ketoner slik som aceton, og blandinger derav eller aprotisk løsningsmiddel slik som acetonitril eller diglyme.
Om nødvendig kan krystallisasjon initieres ved kiming med det racemiske krystallinske citalopramsalt.
Krystallisasjon av den frie base eller hydrobromidsaltet av citalopram er foretrukket.
S-citalopram (eller R-citalopram) kan isoleres fra moderluten ved å anvende konvensjonelle prosedyrer slik som ved inndamping av løsningsmidlet fra moderluten, eller i tilfellet moderluten er sur ved alkalisering etterfulgt av separasjon av fasene (hvis det er en olje) eller ved å ekstrahere S-citalopram (eller R-citalopram) etterfulgt av inndamping av løsningsmidlet. S-citalopram (eller R-citalopram) kan deretter omdannes til et salt derav, fortrinnsvis oksalatsaltet og eventuelt omkrystalliseres.
Moderluten eller ekstrakter derav kan underkastes konvensjonelle renseprosesser før inndamping av løsningsmidlet, eller den kan underkastes en eller flere presipitasjoner av citalopram fri base eller citalopramsalt i henhold til oppfinnelsen, for å forbedre den enantiomere renhet av citalopramenantiomerproduktet.
Likeledes kan en oljeaktig fase separert fra moderluten underkastes konvensjonelle renseprosesser, eller den kan underkastes en eller flere presipitasjoner av citalopram fri base eller citalopramsalt i henhold til oppfinnelsen, for å forbedre den enantiomere renhet av
citalopramenantiomerproduktet.
I et annet aspekt av oppfinnelsen har det blitt funnet at ringlukking av biproduktet med formel I i et surt miljø gir en reaksjonsblanding inneholdende et overskudd av S-enantiomeren.
Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjemaet under:
Når reaksjonen utføres i nærvær av en syre, oppnås en blanding av R-citalopram og S-citalopram fra R-diol. Stereokjemien i denne reaksjon er delvis invertert, hvilket resulterer i overskudd av S-citalopram. Overskuddsmengden av S-citalopram relativt til R- citalopram er avhengig av S/R-forholdet av utgangsmaterialet som demonstrert under. Forholdet av inversjon versus bibehold er rundt 70:30 til 75:25 avhengig av eksperimentets reaksjonsbetingelser.
Et overskudd av S-citalopram vil eksistere hvis et 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hy-droksymetyl) -benzonitril med mer enn 50 % av R-enantiomeren anvendes som utgangsmaterialet. Denne resulterende blanding kan renses ytterligere for å gi et S/R-forhold på mer enn 95/5 ved presipitasjon av citaloprambasen fra et løsningsmiddel eller ved presipitasjon som et syreaddisjonssalt av citalopram fra et løsningsmiddel. En ren S-citalopram (S/R-forhold mer enn 97/3) kan isoleres fra moderluten, og presipiteres som et syreaddisjonssalt med en syre, slik som oksalsyre.
Som nevnt over, inverteres stereokjemien delvis når ring-lukkingen av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril utføres i et surt miljø. Enhver passende syre kan være nyttig for denne ringlukkingsreaksjon. Gode resultater ble oppnådd ned mineralsyrer slik som svovelsyre, HC1 og fosforsyre, og organiske syrer slik som p-toluensulfon-syre. I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen anvendes svovelsyre. Fortrinnsvis bør overskuddsmengde av syre relativt til utgangsmateriale anvendes.
Reaksjonen kan utføres i organiske løsningsmidler passende for å løse utgangsmaterialene. Foretrukne løsningsmidler er løsningsmidler egnet for kjemisk storskalaproduksjon. Gode resultater ble oppnådd ved å anvende toluen eller acetonitril.
Når ringlukking av utgangsmaterialet med formel (I) utføres via et labilt esterintermediat, dvs. i nærvær av tosylklorid, i et basisk miljø, som beskrevet i EP-B1-
347 066, går ringlukkingsreaksjonen med retensjon av
stereokjemien. R-formen av citalopram i en enantiomer renhet hovedsakelig lik utgangsmaterialet oppnås da.
Denne, således oppnådde R-form av citalopram kan eventuelt blandes med en blanding av R- og S-citalopram med et S-citalopramoverskudd for å oppnå racemisk citalopram. Racemisk citalopram kan oppnås ved en eller flere presipitasjoner av citalopram fri base eller et salt derav, etterfulgt av omkrystallisasjon som beskrevet over.
Eksempler
I de følgende eksempler måles optisk renhet ved kiral
HPLC.
Eksempel 1 (slettet)
Eksempel 2 (slettet)
Eksempel 3
Fremstilling av citalopram-HBr fra R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (R/S-forhold: 95,7/4,3) ved kombinasjon av produkter oppnådd fra de sure og basiske
ringlukkingsmetoder
Sur ringlukking: R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (67,5 g, R/S-forhold: 95,7/4,3) ble løst i toluen (315 ml). Ved romtemperatur ble en blanding av svovelsyre (26 g, 96 %) og is (10 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 78-85 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 40 ml vann ble tilsatt. Vandig ammoniakk (25 vektprosent) ble tilsatt for å gi en pH 9,5-10,0. Blandingen ble varmet til 55 °C (10 minutter). Fasene ble separert og toluenfasen ble vasket tre ganger med vann (3 x 65 ml). Toluenen ble fjernet ved redusert trykk ved et maksimum på 60 °C for å gi en olje (olje A). Utbytte: 63 g (99 %).
Basisk ringlukking av labil ester: R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (33, 7 g, R/S-forhold: 95,7/4,3) ble løst i acetonitril (16 g) og toluen (135 ml). 21,4 g trietylamin ble tilsatt. En løsning av tosylklorid (19,7 g) og toluen (55 ml) ble tilsatt til blandingen ved en hastighet slik at temperaturen ble holdt under 50 °C. Blandingen ble omrørt ved 10 °C i 20 minutter. Vann (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Vandig ammoniakk (25 vektprosent) ble tilsatt for å gi en pH på 9,5. Fasene ble separert og toluen (35 ml) ble tilsatt til vannfasen. Dette ble omrørt i 10 minutter ved 45 °C. Toluenfåsene ble kombinert og vasket med vann (2 x 75 ml). Toluenen ble fjernet ved redusert trykk ved et maksimum på 50 °C for å gi en olje (olje B). Utbytte: 32,3 g (-100 %).
Presipitasjon av en blanding av oljer A og B.
Olje A (57 g) og olje B (28 g) ble blandet ved oppløsning i aceton (310 ml) ved romtemperatur. 35 ml av løsningen ble fjernet, HPLC viste et S/R-forhold på 49,6/50,4. Blandingen ble avkjølt. pH var 3-4,5. 15 ml av løsningen ble fjernet før tilsetning av hydrogenbromid. Gassformig hydrogenbromid ble tilsatt inntil pH var 1,5. Blandingen ble avkjølt til 15 °C og omrørt natten over. Krystallene ble filtrert og vasket med en blanding av aceton (70 ml) og heksan (70 ml). Etter tørking ble et utbytte på 75,7 g (71 %) krystaller oppnådd. Krystallenes renhet var 99,2 %
(HPLC) og S/R-forholdet var 49,5/50,5 (kiral HPLC).
Omkrystallisasjon i vann
Krystaller (29,9 g) fra presipitasjonen av oljer A og B ble løst i 75 ml vann ved ca 48 °C. Løsningen ble avkjølt og kimet, og denne ble omrørt i 2,5 dager ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 8 °C. Krystallene ble filtrert fra og vasket med vann (24 ml). Etter tørking ble et utbytte på 27,9 g (93,3 %) citalopram-HBr (racemisk) oppnådd. Krystallenes renhet var 99,4 % (HPLC) og S/R-forholdet var 50/50 % (krial HPLC), således ble en racemisk substans oppnådd.
Eksempel 4
Fremstilling av S-citalopram-oksalat fra R-4-[4-(dimetyl-amino) -1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksy-metyl) -benzonitril (R/S-forhold: 95,7/4,3)
Ringlukking i nærvær av svovelsyre
R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril (67,0 g, R/S-forhold: 95,7/4,3) ble løst i toluen (315 ml). Ved romtemperatur ble en blanding av svovelsyre (25 g, 96 %) og is (10 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80-85 °C i 1 time og 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann (40 ml) ble tilsatt. Vandig ammoniakk (50 ml, 25 vektprosent) ble tilsatt for å justere pH til 10,5. Blandingen ble varmet til 55 °C (10 minutter). Fasene ble separert og toluenfasen ble vasket tre ganger med vann (3 x 65 ml). Toluenen ble fjernet ved redusert trykk ved et maksimum på 60 °C for å gi en olje (olje A). Utbytte: 60,4 g (95 %).
Oljen (60,4 g) ble løst i heptan (600 ml) ved oppvarming til 89 °C. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtempera tur og omrørt natten over. Blandingen ble filtrert. Moderluten ble dampet inn og utbyttet var 20,4 g (34 %). Moderluten ble løst i etanol (78 ml) og blandingen ble avkjølt til < 25 °C. En løsning av oksalsyre-anhydrat (10,2 g) i etanol (48 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved < 15 °C. Blandingen ble filtrert og vasket med etanol (24 ml). Etter tørking ble et utbytte på 19,9 g (76 %) oppnådd. Krystallenes renhet var 96,8 % (HPLC) og S/R-forholdet var 97,6/2,4 (kiral HPLC).
Eksempel 5 (slettet)
Eksempel 6 (slettet)
Eksempel 7
Rensing av S-citalopram ved presipitasjon av den frie base
Presipitasjonseksperimenter ble utført for å bestemme hvor effektiv prosessen var for fjerningen av små mengder av blandinger R- og S-citalopram fra S-citalopram. Se tabell 3 for resultatene. Den generelle prosedyre var som følger. Til en blanding av S-citalopram og R-citalopram (som beskrevet i "før presipitasjon"-kolonnen) ble heptan (10 ml/l g citalopram) tilsatt. Blandingene ble varmet til refluks, hvorpå citalopramprøvene løste seg. Oppvarming ble stoppet, og prøvene ble tillatt å avkjøle langsomt til romtemperatur. I alle tilfeller falt noe materiale ut av løsning. Der det var en stor mengde av R-citalopramen i utgangsmaterialet, var generelt residuet et fast stoff, men der det bare var en liten mengde av R-citalopramen i utgangsmaterialet, var residuet generelt en olje. I alle tilfeller ble moderluten fjernet ved filtrering (eller dekantering, i tilfellet av et oljeaktig presipitat). R/S-forholdenen av presipitatene er vist i tabell 3. Filtratene ble dampet inn for å gi oljer/amorfe faste stoffer. R/S-forholdende i disse oljer/amorfe faste stoffer er vist i kolonnene "olje/amorfe faste stoffer etter inndamping" i tabell 3. I alle tilfeller ble produktene analysert ved kiral SCFC HPLC.
Tabell 3: Presipitasjon av den frie racemiske citaloprambase
Inspeksjon av i det minste 5 rader i tabell 3 viser at når forholdet S/R i utgangsmaterialet er mindre enn 97/3, skjer en betydelig anrikning av S-isomeren i oljen etter inndamping av filtratet. I alle tilfeller er forholdet av S/R i sluttproduktet > 95/5.
Eksempel 8
Rensing av S-citalopram ved presipitasjon av citalopram som hydrobromidsaltet
En blanding av citalopram-isomerer ble løst i iso-propyl-alkohol (IPA) (10 ml IPA /lg citalopram). En løsning av vannfri HBr i IPA (2,0 ekv., 5,2 M) ble tilsatt dråpevis, og løsningene ble kimet med racemisk citalopram-HBr-krystaller. Løsningene ble omrørt natten over og filtrert. Filtratet ble dampet inn for å gi en olje/amorft fast stoff. Resultatene av disse eksperimenter er vist i tabell 4. "Før presipitasjon" refererer til sammensetningen av blandingen før tilsetning av HBr, og "Etter presipitasjon" refererer til de to produkter isolert etter filtrering. Intet krystallinsk materiale ble isolert i det første tilfellet (hvor "Blanding av isomerer" var S: 98,2 % og R: 1,8 %) . Produktene ble analysert ved kiral SCFC HPLC.
Tabell 4: Krystallisasjon av citalopram-HBr-salt
I nesten alle tilfeller var det praktisk talt ingen R-isomer tilbake i moderluten, og utbyttet av presipitatene og oljene etter inndamping reflekterer dette. Inspeksjon av den første kolonne og den andre siste kolonne indikerer at i de fleste tilfeller skjedde betydelig anriking av S-isomeren, og at i alle tilfeller var S/R-forholdet av oljen etter inndamping større enn 96/4.
Claims (17)
1. Fremgangsmåte for fremstillingen av racemisk citalopram fri base eller et syreaddisjonssalt derav og/eller R-eller S-citalopram som den frie base eller et syreaddisjonssalt derav ved separasjon av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene til en fraksjon bestående av racemisk citalopram og en fraksjon av S-citalopram eller R-citalopramkarakterisert vedat i) citalopram presipiteres fra et løsningsmiddel som den frie base eller som et syreaddisjonssalt derav; ii) det dannede presipitat separeres fra moderluten;
iia) hvis presipitatet er krystallinsk, omkrystalliseres det eventuelt en eller flere ganger for å danne racemisk citalopram, og omdannes deretter eventuelt til et syreaddisjonssalt derav;
iib) hvis presipitatet ikke er krystallinsk, gjentas eventuelt trinn i) og ii) inntil et krystallinsk presipitat oppnås og det krystallinske presipitat omkrystalliseres eventuelt en eller flere ganger for å danne racemisk citalopram, og omdannes deretter eventuelt til et syreaddisjonssalt derav; iii) moderluten underkastes eventuelt ytterligere rensing og S-citalopram eller R-citalopram isoleres fra moderluten og omdannes eventuelt til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstillingen av S-citalopram eller R-citalopram
karakterisert vedat i) citalopram i blandingen av R- og S-citalopram presipiteres fra et løsningsmiddel som den frie base eller som et syreaddisjonssalt derav; ii) det dannede presipitat separeres fra moderluten, og iii) moderluten underkastes eventuelt ytterligere rensing og S-citalopram eller R-citalopram isoleres fra moderluten og omdannes eventuelt til et syreaddisjonssalt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstillingen av racemisk citalopram
karakterisert vedat i) citalopram i blandingen av R- og S-citalopram presipiteres fra et løsningsmiddel som den frie base eller som et syreaddisjonssalt derav; ii) det dannede presipitat separeres fra moderluten;
iia) hvis presipitatet er krystallinsk, omkrystalliseres det eventuelt en eller flere ganger for å danne racemisk citalopram, og omdannes deretter eventuelt til et syreaddisjonssalt derav;
iib) hvis presipitatet ikke er krystallinsk, gjentas trinn i) og ii) inntil et krystallinsk presipitat oppnås og det krystallinske presipitat omkrystalliseres eventuelt en eller flere ganger for å danne racemisk citalopram, og omdannes eventuelt til et syreaddisjonssalt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,karakterisert vedat syren anvendt for presipitasjon av citalopram i trinn i) er en syre som presipiterer en blanding av R- og S-enantiomer og etterlater moderluten anriket med enten S- eller R-enantiomeren av citalopram.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4,karakterisert vedat det presipiterte salt i trinn i) er hydrobromidsaltet, fortrinnsvis i krystallinsk form.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,karakterisert vedden frie base presipiteres i trinn i).
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,karakterisert vedat blandingen av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene inneholder mer enn 50 % S-citalopram, eller mer foretrukket mer enn 90 % S-citalopram.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2 eller 4-7,karakterisert vedat S-citalopram isoleres fra moderluten ved inndamping og deretter eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt derav, fortrinnsvis oksalatsaltet.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2 eller 4-7,karakterisert vedat moderluten er sur og S-citalopram isoleres fra moderluten ved å gjøre moderluten basisk, etterfulgt av faseseparasjon eller ekstraksjon med et løsningsmiddel og inndamping av løsningsmidlet, og deretter eventuelt omdannelse av S-citalopram til et syreaddisjonssalt derav, fortrinnsvis oksalatsaltet.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2 eller 4-9,karakterisert vedat moderluten underkastes en eller flere ytterligere presipitasjoner av citalopram som beskrevet under trinn i) før isolasjon av R- eller S-citalopram fra moderluten.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1-9,karakterisert vedat en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S-enantiomeren fremstilles fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av S-enantiomeren ved dannelse av en labil estergruppe og deretter ringlukking i et basisk miljø.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6 og 8-9,karakterisert vedat en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av R-enantiomeren fremstilles fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av R-enantiomeren ved dannelse av en labil estergruppe og deretter ringlukking i et basisk miljø.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1-9,karakterisert vedat en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S-enantiomeren fremstilles fra en blanding av R- og S-4- [4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av R-enantiomeren ved ringlukking i nærvær av en syre.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6 og 8-9,karakterisert vedat en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av R-enantiomeren fremstilles fra en blanding av R- og S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril med mer enn 50 % av S-enantiomeren ved ringlukking i nærvær av en syre.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 13,karakterisert vedat utgangsmaterialet inneholder mer enn 90 % av R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril sammenlignet med S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-(hydroksymetyl)-benzonitril.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 13-14,karakterisert vedat den anvendte syre i ringlukkingsreaksjonen er en mineralsyre, en karboksylsyre, en sulfonsyre eller et sulfonsyrederivat.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisert vedat syren er H2S04eller H3P04.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200100991 | 2001-06-25 | ||
PCT/DK2002/000426 WO2003000672A1 (en) | 2001-06-25 | 2002-06-25 | Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20035671D0 NO20035671D0 (no) | 2003-12-18 |
NO20035671L NO20035671L (no) | 2003-12-18 |
NO329873B1 true NO329873B1 (no) | 2011-01-17 |
Family
ID=8160584
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20035671A NO329873B1 (no) | 2001-06-25 | 2003-12-18 | Fremgangsmate for fremstilling av racemisk citalopram og/eller R- eller S-citalopram ved separasjon av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av en av enantiomerene |
NO20101420A NO335106B1 (no) | 2001-06-25 | 2010-10-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S- eller R-enantiomeren |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20101420A NO335106B1 (no) | 2001-06-25 | 2010-10-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S- eller R-enantiomeren |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7112686B2 (no) |
EP (1) | EP1412341B1 (no) |
JP (2) | JP4377219B2 (no) |
KR (4) | KR100939945B1 (no) |
CN (2) | CN100429208C (no) |
AR (2) | AR034612A1 (no) |
AT (1) | ATE284395T1 (no) |
BG (1) | BG66372B1 (no) |
BR (1) | BRPI0210574B8 (no) |
CA (2) | CA2691149C (no) |
CO (1) | CO5550420A2 (no) |
CZ (1) | CZ305034B6 (no) |
DE (1) | DE60202216T2 (no) |
DK (1) | DK1412341T3 (no) |
EA (1) | EA006446B1 (no) |
ES (1) | ES2233834T3 (no) |
HK (2) | HK1068627A1 (no) |
HR (1) | HRP20031075B1 (no) |
HU (1) | HU228476B1 (no) |
IL (1) | IL159229A0 (no) |
IS (1) | IS2426B (no) |
JO (1) | JO2389B1 (no) |
MA (1) | MA26260A1 (no) |
ME (2) | ME00027B (no) |
MX (1) | MXPA03011770A (no) |
MY (1) | MY133471A (no) |
NO (2) | NO329873B1 (no) |
NZ (1) | NZ530104A (no) |
PE (1) | PE20030122A1 (no) |
PL (1) | PL366560A1 (no) |
PT (1) | PT1412341E (no) |
RS (1) | RS50673B (no) |
SI (1) | SI1412341T1 (no) |
SK (1) | SK287696B6 (no) |
TN (1) | TNSN02062A1 (no) |
TW (1) | TWI236473B (no) |
UA (1) | UA75147C2 (no) |
UY (2) | UY27356A1 (no) |
WO (1) | WO2003000672A1 (no) |
ZA (1) | ZA200309633B (no) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI306846B (en) | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
EP1581483B1 (en) * | 2002-12-23 | 2012-06-06 | H. Lundbeck A/S | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC CITALOPRAM DIOL AND/OR i S- /i OR i R- /i CITALOPRAM DIOLS AND THE USE OF SUCH DIOLS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC CITALOPRAM, i R- /i CITALOPRAM AND/OR i S- /i CITALOPRAM |
PL378275A1 (pl) | 2002-12-23 | 2006-03-20 | H. Lundbeck A/S | Bromowodorek escitalopramu i sposób jego wytwarzania |
UA84859C2 (ru) * | 2002-12-23 | 2008-12-10 | Х. Луннбек А/С | Способ получения свободной основы и/или кислотно-аддитивной соли рацемического циталопрамдиола и/или свободной основы и/или кислотно-аддитивной соли r- или s-циталопрамдиола |
WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
EA200601641A1 (ru) * | 2004-03-05 | 2006-12-29 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая оксалат эсциталопрама |
US20050196453A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
ITMI20040717A1 (it) | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
US7989645B2 (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-02 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
ES2285972T1 (es) | 2004-08-23 | 2007-12-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Procedimiento de fabricacion de citalopram y enantiomeros. |
EP1901714A2 (en) * | 2005-05-20 | 2008-03-26 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules |
TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
US7569605B2 (en) | 2005-10-14 | 2009-08-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion |
WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
NZ570884A (en) | 2007-09-11 | 2010-03-26 | Lundbeck & Co As H | Fractionally crystallising 4-[4-(dimethyl amino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyI]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile and manufacturing escitalopram therefrom |
US8022232B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
CN100548974C (zh) * | 2007-10-11 | 2009-10-14 | 浙江大学 | 西酞普兰中间体的萃取分离方法 |
CN101560199B (zh) * | 2008-04-16 | 2013-09-18 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种依地普仑的制备方法 |
TWI381813B (zh) | 2010-01-12 | 2013-01-11 | Taiwan Paiho Ltd | A Velcro assembly for a foamed article and a foamed article comprising the adhesive tape assembly |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
ATE277032T1 (de) * | 1999-10-25 | 2004-10-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
-
2002
- 2002-06-21 AR ARP020102350A patent/AR034612A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-23 JO JO200265A patent/JO2389B1/en active
- 2002-06-24 PE PE2002000551A patent/PE20030122A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-24 TN TNTNSN02062A patent/TNSN02062A1/en unknown
- 2002-06-25 EP EP02742848A patent/EP1412341B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 PL PL02366560A patent/PL366560A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-25 AT AT02742848T patent/ATE284395T1/de active
- 2002-06-25 CA CA2691149A patent/CA2691149C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 UY UY27356A patent/UY27356A1/es not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 DK DK02742848T patent/DK1412341T3/da active
- 2002-06-25 ME MEP-2008-15A patent/ME00027B/me unknown
- 2002-06-25 ES ES02742848T patent/ES2233834T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 CZ CZ2004-131A patent/CZ305034B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 KR KR1020097004586A patent/KR100939945B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-25 KR KR1020087026708A patent/KR20080100498A/ko active Application Filing
- 2002-06-25 JP JP2003507077A patent/JP4377219B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 WO PCT/DK2002/000426 patent/WO2003000672A1/en active Application Filing
- 2002-06-25 ME MEP-15/08A patent/MEP1508A/xx unknown
- 2002-06-25 UA UA20031211986A patent/UA75147C2/uk unknown
- 2002-06-25 DE DE60202216T patent/DE60202216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 EA EA200400082A patent/EA006446B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 KR KR1020107006751A patent/KR20100052550A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-25 CA CA2450890A patent/CA2450890C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 NZ NZ530104A patent/NZ530104A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 HU HU0400293A patent/HU228476B1/hu unknown
- 2002-06-25 MX MXPA03011770A patent/MXPA03011770A/es active IP Right Grant
- 2002-06-25 MY MYPI20022382A patent/MY133471A/en unknown
- 2002-06-25 CN CNB028126688A patent/CN100429208C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 TW TW091113845A patent/TWI236473B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 RS YUP-1014/03A patent/RS50673B/sr unknown
- 2002-06-25 PT PT02742848T patent/PT1412341E/pt unknown
- 2002-06-25 MA MA26713A patent/MA26260A1/fr unknown
- 2002-06-25 BR BRPI0210574A patent/BRPI0210574B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 KR KR1020037016853A patent/KR100902530B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-25 SI SI200230078T patent/SI1412341T1/xx unknown
- 2002-06-25 CN CN2008102158851A patent/CN101440079B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 IL IL15922902A patent/IL159229A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-25 US US10/482,000 patent/US7112686B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 SK SK51-2004A patent/SK287696B6/sk unknown
-
2003
- 2003-12-08 IS IS7068A patent/IS2426B/is unknown
- 2003-12-11 ZA ZA2003/09633A patent/ZA200309633B/en unknown
- 2003-12-18 NO NO20035671A patent/NO329873B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 HR HR20031075A patent/HRP20031075B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 BG BG108532A patent/BG66372B1/bg unknown
- 2004-01-22 CO CO04004620A patent/CO5550420A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 HK HK05101034.1A patent/HK1068627A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-17 JP JP2009101188A patent/JP5064436B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-11-12 HK HK09110569.1A patent/HK1132729A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-13 NO NO20101420A patent/NO335106B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-19 AR ARP110103869A patent/AR083483A2/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-21 UY UY0001035850A patent/UY35850A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO335106B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en blanding av R- og S-citalopram med mer enn 50 % av S- eller R-enantiomeren | |
JP4505335B2 (ja) | ラセミ体シタロプラムジオール(racemiccitalopramdiol)および/またはS−もしくはR−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、R−シタロプラムおよび/またはS−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。 | |
DK177075B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af escitalopram | |
AU2002344948B8 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram | |
KR101076640B1 (ko) | 라세미 시탈로프람 디올 및/또는 s― 또는 r―시탈로프람디올의 제조 방법 및 라세미 시탈로프람, r―시탈로프람및/또는 s―시탈로프람의 제조를 위한 상기 디올의 용도 | |
AU2002344948A1 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
MK1K | Patent expired |