HU228476B1 - Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram - Google Patents
Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- HU228476B1 HU228476B1 HU0400293A HUP0400293A HU228476B1 HU 228476 B1 HU228476 B1 HU 228476B1 HU 0400293 A HU0400293 A HU 0400293A HU P0400293 A HUP0400293 A HU P0400293A HU 228476 B1 HU228476 B1 HU 228476B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- citalopram
- mixture
- acid
- mother liquor
- optionally
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 80
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 27
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 22
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 methylmethylamino Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SDFBOAJVHGKEAO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)benzonitrile Chemical compound OCCC1=CC=CC(C#N)=C1 SDFBOAJVHGKEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 101000629937 Homo sapiens Translocon-associated protein subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026231 Translocon-associated protein subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
ELJÁRÁS RACÉM CITÁtOPRAM ÉS/VAGY S~ VAGY R-CITALOFRAM ELŐÁLLÍTÁSÁRA S~ ÉS RA4TALOPRÁM ELEGYÉNEK SZEPARÁLÁSA ÚTJÁN
A találmány tárgya eljárás racém cítalopram és/vagy S- vagy R-citalopram előállítására R- és S-citalopram olyan eiegyének szeparálása átjárt, amely a kétféle enantiomer közül az. egyikből több, mint 50 %-ot tartalmaz, A találmány továbbá racém cítalopram frakciójára és/vagy a másik enímtiomerböl csekély mennyiséget tartalmazó S~citalopram vagy R-citaiopram frakciójára vonatkozik. Végűi a találmány tárgya eljárás racém, illetve enantiomerszcrüen tiszta cítalopram előállítására R-4-j4-(dímetilamitio)·· 1 -(d’-ílnorléml}-! -hidroxibutilj-3-(bidroximetil)benzonifrilbők
Az S-citalopmm (escitalopram) a cítalopram mint tennék aktív komponense, a
-eiíalopram pedig nem más, mint az R- és S-e,oaníiomerek racém elegye. Áz S-citalopram értékes anüdepresszáns, éspedig szelektív .szerotomn újrafélvételt mhíbitáló (angolszász rövidítéssel: SSRí) típusú.
jelenleg kereskedelmi forgalomban kapható mind a racém cítalopram, mind az S-eitalopram mint antidepresszáns ágens,
Meglepő mádon felismertük, hogy az. enaníiomerek közül az egyikből több mint %-oí tartalmazó, R- és S-ciíalopramból álló keveréket, azaz egy nem-raeém keveréket szeparálni lehet racém eiíalopram egy frakciójára, illetve S~ vagy R-citalopram egy frakciójára úgy, hogy a ciíalopramot mint szabad bázist vagy ennek savaddfciós sóját kicsapjuk. Az S~ cítalopram vagy R-citalopram fölöslege elkülöníthető a kicsapás során kapott anyahigból,
Ez egy fontos és nagyon hasznos eljárás, különösen azért, mert lehetővé teszi racém eiíalopram és S-eitalopram előállítását R- és S-citalopram olyan keverékeiből, amelyeket úgy állítanak elő, hogy a kapott keverékek nem elégítik ki a gyógyszerforgalmazással kapcsolatban támasztott követelményeket sem a racém cítalopram, sem az S-ciíalopram vonatkozásaW5Ú-.
** * »
- 2 ~ bán (az. esc-italopram esetében az S-citaiopramhoz viszonyítva az R-ci.talopram mennyisége kevesebb, mint 3 %, előnyösen még ennél kevesebb is kell, hogy legyen).
S-dtalöpram előállítható- R- és S-4~[4-<dÍmetÍiannno)~1 -(4’-fiuorfenil)-1 -hidtoxibutil]-3-(hidroximefil)benzonítól (azaz R- és S-diol) szeparálása, majd .az S-diol konfiguráció megtartása melletti gyűdizátása útján, a 347 Oőó BI számú európai szabadalmi publikációban ismertetett módon.
Ismeretesek más eljárások is S-cItalepram. előállítására, beleértve az enantiomerek kromatográfiás szeparálását lehetséges például a megfelelő bróm-szártnazékot, azaz I -(4-hrám-S-hidroximeiilfenil)~4-dimetiiamÍno-.1 -(4~fluorfeníi)bután-1 -olt elkülöníteni a megfelelő R-diolból, majd az említett vegyületet a koncentráció megtartása mellett gyürüzárásnak alávetni és végül a molekulába cianocsoportot bejuttatni az S-citalopram előállítása céljából. ,Α. cttalopram. előállításához vezető, cianocsopört bevitelére szolgáló módszerek jól ismertek, így például ismertetésre kerülnek a 4 136 193 számú amerikai egyesült államokbeli, szabadalmi leírásban, valamint a 'WO ÖÖ/l 1926 és WO 0Ö/I3648 számú nemzetközi közrebocsátást iratokban.
A konkrét esetben alkalmazott eljárástól, illetve eljárást körülményektől függően az S-cítaíopram mint termék enantiomerszerö- tisztasága .fokozható.
.Az S-citalopram sxtereoszelekbv szintézisére szolgáló más eljárások esetében is képződhet R~ és S-eitaiopram olyan keveréke, amely nem elégíti ki az S-citalopram gyógyszerhatóanyagként való forgalmazásával kapcsolatosan támasztott követelményeket így tehát a találmány egyik aspektusa érteimében lehetővé teszi az ilyen eljárásokkal előállított S-citalopram enantíomerszerö tisztaságának fokozását.
Az S-citalopram R- és S-4-[4-(dimetilamino)· 1 <4’-fiuorfenil)-1 •hídroxlbutil}-3~(hídTOximetii)benzoniUil kromatográfiás szeparálása, majd az S-4-[4-(dimetílamino)-l-(4’-fluorféníl)-l-hidroxibuülj-.3-(bidrox.imetil)benzonitri’l györözárása útján történő előállítása során melléktermékként az (h képletű R-enanfiomer képződik.
Felismertük, hogy az (I) képletű vegyület savas körülmények között végzett gyűrüzárása során olyan reakcióelegyet kapunk, amelyben az S-citalopram fölöslegben van az R-citakspramfeoz képest. Más szavakkal, a savas körülmények között végrehajtott gyúrözárás eredményeképpen a konfiguráció részleges inverziót szenved, azaz R-enantlomerből S-enantíomer képződik.
így tehát az (I) képletű melléktermék felhasználható S-citalopram és racém eítalopmm előállítására, miáltal az S-citalopram előállítására szolgáló eljárás racionálisabbá és gazdaságosabbá válik a reagensek és kiindulási anyagok jobb hasznosítása következtében.
- 3 A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás racém citalopram mint szabad bázis vagy savaddíeiós sója és/vagy R- vagy S-citalopram mint szabad bázis vagy savaddíeiós sója előállítására a másik enantíomerből több, mint 50 %-os mennyiséget tartalmazó, R- és S-díaiopramböl álló keverék szeparálása útján racém cííaiopramot tartalmazó frakcióvá és/vagy S5 citalopram vagy R-citalopram frakciójává. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy
I) citalopramot mint szabad bázist vagy egy savaddíeiós sóját egy oldószerből kicsapunk; ii) a képződött csapadékot az anyalűgból szeparáljuk;
.na) ha. a csapadék kristályos, akkor ezt adott esetben egyszer vagy többször átkristályositjuk racém eiíalonram előállítása céljából, majd adott esetben savaddíeiós só~ vá alakítjuk;
íib) ha a csapadék nem kristályos, akkor az. í) és ii) lépéseket adott esetben megismételjük, míg kristályos csapadékot nem kapunk, majd a kristályos csapadékot adott esetben egyszer vagy többször áíkristályosxíjuk racém citalopram előállítása céljából, és az utóbbit adott esetben savaddíeiós sójává alakítjuk;
1.5 iií) az anyalúgot adott esetben további tisztításnak vetjük alá, majd az anyalűgból S-citalopramot vagy R-cííaiopramot különítünk cl és adott esetben ezek valamelyikét savaddícíós sóvá alakítjuk,
A találmány egy előnyös foganatosítás! módja értelmében racém citalopram szabad bázisként vagy savaddíeiós sóként történő előállítására vonatkozik a fentiekben ismertetett eljárással.
A találmány egy másik előnyös foganatosítói módja értelmében R- vagy S-citalopram szabad bázisként vagy savaddíeiós sóként történő előállítására vonatkozik a fentiekben ismertetett eljárással.
Az í) lépésben a citafopram-ső kicsapására használt sav olyan sav, amely képes R- és 25 S-enanítomer keverékét kicsapni, továbbá az anyalúgot a citalopram S- vagy R-emmtíomerieí közül valamelyikben feldúsulni hagyja. Egy Ilyen sav például a hídrogénbromíd.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítást módja értelmében cííaiopramot mint szabad bázist vagy citalopmm-hldrobromldsőt csapunk ki, előnyösen kristályos formában az i) és ii) lépésekben.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítást .módja értelmében az
R- és R-cíialopram 1) lépésben alkalmazott keveréke több, mint 50 % S-citalopramot, vagy meg előnyösebben több, mint 90 % S-citatoprarnot tartalmaz.
-4Áz iü) lépésben az S-ciíalopramot (vagy R-eitalopramot) az anyalúgból úgy különíthetjük el, hogy az anyalúgot bepároljuk, és ezután adott esetben az S-citaloprantot (vagy R-citalopramöt) savaddíeiós sóvá, előnyösen oxalátsővá alakítjuk.
Alternatív módon ha a kíesapás során kapott anyalúg savas, akkor az S-citalopramot (vagy R-eitalopramot) elkülönhfeegük az. anyalúgból úgy, hogy az anyálúgoí meglúgosftjuk, majd íazís-szétvábsztást hajtunk végre, vagy pedig, oldószerrel extrahálást végzünk és az ext~ raktumhól az. oldószert elpárologtatjuk, és ezt követően adott esetben a képződött S-cíialoprarnoí (vagy R-citalopramot) savaddíeiós sójává, előnyösen oxalátsójává alakítjuk.
Az anyalúg, ennek extraktunw vagy az R- vagy S-citalopramot tartalmazó fázis további hagyományos tisztítási lépéseknek (így például aktív szénnel végzett kezelésnek vagy kromatografolásnak) és/vagy további, az i) és ii) lépésekben ismertetett .kicsapatásnak vethetők alá azt megelőzően is,, hogy az R- vagy S-cítalopram elkülönítésre került.
R- és S-citalopram több, mint 50 % S-eamtiomert tartalmazó keveréke előállítható R~ és S-4-[4-(dimeúlmnínö)-1 -(4’ -fluorfeail> 1 -hídroxíbxüíj-3-(hidroximetÍl)feenzonitrilből. álló, több mint 50 % 5~enaníimnert tartalmazó keverékből ágy, hogy először egy labilis észtercsoportot, alakítunk ki és ezután gyürüzárásí hajtunk végre bázikus körülmények között.
A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítást módja értelmében R- és S-oitalopramból álló, töfefe, mint 50 % R-enantiomert tartalmazó keverék előállítható R~ és S-4~f4-(dímcíílarní.uo)-1 ~{4?-fluorfeníI)-1 -hidroxíbtit0]-3~(hidi'oxhneiil)benzonitrílfeöl álló, töfefe, műit 50 % R-ermtíomert tartahxtazó keverékből egy labilis észteresoport kialakítása és ezután
A találmány szerinti eljárás egy még további foganatosítást. módja értelmében R- és S-citalopramből álló, több, mint 50 % S-enantiomert tartalmazó keverék előállítható R- és S-4-[4-(d«netüamtno)-l-(4>-Suortwil)-14iidroxibutnj-3-(hidroximetil)beszomtrílfeől -álló, töfefe, mini 50 % R-enantiomert tartaimazö keverékből egy sav jelenlétében végrehajtott gyürüzárás útján.
A találmány szerinti eljárás egy még további foganatosítás! módja értelmében R- és S-eiíalopratnfeól álló, több, mint 50 % R-enantiomert tartalmazó keverék előállítható R- és S-4-{4-(dimet:ilamiuo>l-(4*-űuorfenil)-l-bidmxibutil}-3-<hidroxímettl)benzonítriíbőí álló, több, mint 50 % S-enantiomert tartalmazó keverékből egy sav jelenlétében végrehajtott gyürüzárás útján.
Előnyösen a kiindulási anyagként használt R-S-4-[4-(dimetilamino>l'(4’-íluotfenif>-í-hidroxibxrtíl]-3-(hidroxínxeúl)beözoníúíl enantiomeozerü tisztasága több, mint 90 %.
* ί ***Φ
- $~
A savas gyönizárási reakcióhoz hasznosított savként előnyösen egy ásványi savat, így például kénsavat vagy fbszforsavaí, vagy továbbá egy karbonsavat, szuifonsavat vagy szdfonsav-származékot hasznosítunk.
A jelen leírásban a „racém keverék” vagy „racém citalopram” kifejezés alatt az R- és S-cítaloprara 1:1 arányú keverékét értjük, „aera-racém elegyek” vagy „nem-raeém citalopram” kifejezések alatt olyan keverékeket értünk, amelyekben az R- és S-citaíopram aránya 1 :.l értéktói eltérő.
A „cítaloprant” kifejezés alatt az R- és S-cítaloprara keverékét értjük. A „citalopram enaatíomer” vagy „citalopram izomer” kifejezés alatt S- vagy R-citalopramot értünk.
A leírásban a „fcicsapás” kifejezés alatt kristályok formájában .képződő csapadék, amorf szilárd anyag, vagy oldószerből egy olaj kicsapását értjük. Ennek megfelelően a „csapadék” kifejezés alatt egy olajat, egy amorf szilárd anyagot'vagy kristályokat értünk.
A leírásban az „anyatág” kifejezés alatt a csapadék eltávolítása vagy szeparálása után visszamaradó oldószert értjük.
Miként a korábbiakban említettük, a citalopram molekula előállítására szolgáló eljárások eredményeképpen az R.- és S-citalopram olyan keverékei képződhetnek, amelyek nem alkalmasak gyógyszergyártás során történő alkalmazásra. A találmány értelmében -sikerült kidolgoznunk egy meglepően hatékony eljárást az ilyen keverékek szeparálására egy racém frakció és S-citaloprsm vagy R-ciíalopram uakciója elkülönítése. céljából. Ennek az új eljárásnak a végrehajtása során a szabad bázbos formájú vagy savaddíciós só formájában lévő citalopramöt kicsapjuk egy ólaiként, egy amorf szilárd anyagként vagy kristályos formában egy oldószerből, és a kiesapási eljárás során képződő anyalúgból az S-eitaloprantot (vagy R~ -eitaíopramot) elkülönítjük.
A citalopram mint szabad bázis kicsapását végrehajthatjuk úgy, hogy R- és S-citalopram nem rácéra elegyét egy megfelelő oldószerrel beszerezzük vagy oldás útján előállítjuk., ezután adott esetben hőkezelést hajtunk végre, majd a kapott oldatot lehűlni hagyjuk. A csapadékot azután az anyalúgból elkülönítjük, előnyösen szűréssel vagy dekantálással. Ha a csapadék kristályos, akkor a kristályokat adott esetben átkristályosítjuk és a szabad bázis formájú racém eitalopramot adott esetben sójává alakítjuk, előnyösen hidrobromidsővá.
Ha a képződött csapadék, egy olaj vagy egy amorf szilárd anyag, akkor a kiesapási.
műveletet addig ismételhetjük, míg kristályos terméket nem kapunk. A kapott kristályokat ezután adott esetben átkristályosítjuk, majd a szabad bázis formájú racém eitalopramot adott esetben sójává,, előnyösen hídrobroroídsóvá alakítjuk.
-6A kiindulási anyagban az 12- és S-citalopram arányától függően szükséges lehet a szabad bázis formájú citólopramot kicsapni (különösen Idkristáíyosítoi) egynél több alkalommal racém eiíafoprara előállítása céljából Áz. egyes kicsapásoknál képződött anyalúgokat összeonthetjük, majd a kapott eiegyben jelenlévő citalopram enantiomert a későbbiekben ismertetett módon elkülöníthetjük.
A szabad bázisos formájú citalopram kicsapásához célszerűen alkalmazható oldószerekre megemlíthetünk albánokat, igy például heptánt vagy hexánt; alkoholokat. így például ízopropanoif; aromás vegyületeket, így például tofoolt, benzolt és xilolt; vagy alkoholok és víz- elegyeit, vagy albánok és alkoholok elegyeit. így tehát hasznosíthatók mind aprotikus, mint protikus oldószerek.
Kívánt esetben a kristályosítás megindítható raeém kristályos citalopram bázissal végzett beojiás útján..
A citalopram egy savaddlcíós sójának kicsapását végrehajthatjuk úgy, hogy R- és S-cítalopram nem-raeém elegyének egy alkalmas oldószerrel készült oldatát beszerezzük vagy oldás ólján elkészítjük, ezután adott esetben hőkezelést alkalmaztínk, ezt követően pedig egy savat adagolunk, a savat oldat formájában vagy gáz formájában alkalmazva. Ha kristályok képződnek, ezeket a kristályokat elkülönítjük az anyalúghól, előnyösen szűrés útján. A kristályokat. adott esetben átkristályosiíhaljíA úgy, hogy a kristályokat egy oldószerben oldjuk, előnyösen melegítés útján, és ezután a kapott oldószert lehűlni hagyjuk.
Ha .a képződött csapadék nem kristályos, hanem amorf jellegű vagy olaj formájú, ak kor a klesapatásí eljárást addig ismételhetjük, míg kristályos terméket nem kapunk. A kapott kristályokat adott esetben a korábbiakban ismertetett módon átkristályosíthafjuk, továbbá a racém citalopram-sót adott esetben egy másik. sóvá alakíthatjuk.
Az R- és S-ciíatopramnak & kiindulási anyagban mutatott arányától függően szükséges lehet a citalopram-sót kicsapni (közelebbről kristályosítani) egynél több alkalommal racém keverék előállítása céljából, Áz egyes kicsapásí vagy kristályosítási műveletekben képződő anyagi egokat összeönthetjük, majd az eiegyben lévő eitalopram enantiomert a későbbiekben, ismerteted módon elkülöníthetjük,
Egy eitalopram-ső kícsapásához használt sav egy olyan sav lehet, amely képes 12- és
S-enantiomer keverékét kicsapni, illetve a eil&lopmti S- vagy R-enanriomerjében feldúsult anyalúgot képezni. Egy ilyen sav például a hidrogénhromiá.
A eitafoprnm -sök kiesapásához és á&ristályosításáho?. célszerűen alkalmazott oldószerek közé tartoznak protikus oldószerek, igy például viz; alkoholok, például metanol és etanol;
„7 ketonok, így például acélon; valamint ezek elegyet vagy aprotikus oldószerek, így például acélomtól vagy digíyme.
Amennyiben szükséges, a kristályosítás megindítható racént kristályos citalopramsóval végzett beojtás útján, $ Előnyős a clíalopramot mint szabad bázist vagy hidrohrornídsői kristályosítani.
Az anyalúgból az S- citalopram (vagy R-eitalopram) elkülöníthető hagyományos .módszerekkel. például úgy, hogy az anyalúgból az oldószert elpárologtatjuk, vagy - ha az. anyalúg savas - bázissal lúgositást végzőnk, majd a fázisokat elválasztjuk (ha a termék egy olaj) vagy az S-ciialopraffiöí (vagy R-citalopramot) extraháiással elkülönítjük, ezután az extrahál áshoz.
használt oldószert elpárologtatjuk, A kapott. S-chalopram (vagy R-citaloprarn) ezután adott esetben sóvá alakítható, előnyösen oxalátsó vá, továbbá adott esetben átkrístályosithatő.
Áz auyalúgot vagy ennek extrakttunait adott esetben az oldószer elpárologtatósa előtt hagyományos tisztítási műveleteknek vethetjük alá, vagy pedig a találmány értelmében a szabad bázisú vagy só formájú citalopram kiesapására szolgáló egy vagy több műveletnek vet15 hetink alá abból a célból, hogy az enantlomer formájú citalopram tennék enantíotnerszerü tisztaságát fokozhassuk.
Hasonló módon egy, az anyalúgből elkülönített olajos fázist hagyományos tisztítási műveleteknek vethetjük alá, vagy egy vagy több Idcsapásnak az. enaniiomer citalopram termék enantiomerszerü tisztaságának fokozása céljából.
A találmány egy másik aspektusa értelmébe» az. (I) képiem melléktermék savas körülmények között végrehajtott gyűrűzárásával S-enantlomert fölöslegben tartalmazó reakcióelegv nyerhető. Ezt az. eljárást az A, reakeióvázíathan mutatjuk be.
Ha a reagálislási egy sav jelenlétében hajtjuk végre, akkor az R-dioíból R-citalopram és S-cítaiopram keveréke képződik. Ebben a reakcióban a sztereokémiái konfiguráció részle25 gesen invertálődlk, S-citalopram fölöslegét eredményezve. Az R-citalopramhoz képest az S~ citalopram fölös mennyisége íügg a későbbiekben demonstrált módon a kiindulási anyagban az S/'R aránytól. Az inverziónak a reíenciőra, azaz a konfiguráció változatlanul maradására vonatkozó aránya 70:30 és 75:25 közötti, a kísérlet reakciókörülményeitől függően.
S-eiíalopram fölöslege fog képződni, ha kiindulási anyagként több, mint 50 % R-enan 30 ttomért tartalmazó 4~:[4-(dimettlamÍno)- 1 -(4’~fiuorfe?ul>1 -hid,roxibutÍl}-3-(hklroximetii)benzonitrllt. használunk. Az így kapott keverék tovább tisztítható, 95:5 értéknél: nagyobb SZR arányt adva, ha a citalopram-bázis kícsspását egy oldószerből végezzük, vagy a citalopram valamelyik savaddieiös sójának kicsapását egv oldószerből végezzük. Tiszta S-citalopram (az
-8~
S/R arány több, mint 97.:3.) különíthető el az nnyaiűgból, és egy savval, például oxálsavval egy savaddíciós só csapható ki.
Miként a korábbiakban emhíeUük, a sztereokémiái konfiguráció részben ínvertálódik. ha az R- és S4-[4-(dimefilan»nö)~l -(^‘-'fiuortemij-l-hidroxibutílJ-S-Chídroximetiljfeenzomtrtl győrüzárását savas környezetben hajtjuk, végre. Ezen gyürűzárási reakció végrehajtásához bármely alkalmas savat hasznosíthatunk. Jo eredményeket kaptunk ásványi savakkal, például kénsawal, hidrogéddodddal és fbszíórsavvai, továbbá szerves savakkal, így például p-toluol· szulíbnsavval.. A találmány szerinti eljárás egy előnyös tóganatosítási módja értelmében kénsavat hasznosítunk. Előnyösen a kiindulási anyagra vonatkoztatva a savat fölöslegben· haszno1 ö sítjuk.
A reagáltatást végrehajthatjuk a kiindulási anyagok feloldására alkalmas szerves oldószerekben, Előnyös oldószerek a nagy méretű kémiai termeléshez, azaz az ipari termeléshez alkalmas oldószerek . Jó eredményeket kaptunk tolaolt vagy acetomtrilt hasznosítva.
Ha a kiindulási (1) képleté vegyület gyürüzárását egy, labilis észter típusú kőzfilermé1.5 ken át hajtjuk végre, például tozilkloríd jelenlétében bázikus környezetben a 347 066 Bl számú európai szabadalmi publikációban ismertetett módon, akkor a gyürűzárási reakció a sztereokémia! .konfiguráció változatlanul. maradása mellett megy végbe. Ilyen esetben olyan enaatiomerszerő tisztaságú R-íbrmájü cttalopramot kapunk, amely az enaatiomerszerű tisztaság tekintetében lényegében megfelel a kiindulási anyagnak.
2Ö Az így kapóit R~formájó eitalopram adott esetben összekeverhető R~ és S-citalopram
S-eiíalopramot fölöslegben tartalmaró keverékével racém citalopram előállítása eél iából. Racém cltalopram előállítható továbbá, szabad bázis formájú vagy só formájú ciíaloprant egy vagy több kiesapása útjáig majd a fentiekben ismertetett módon végrehajtott átkristályosltássál.
A találmányt közelebbről a következő- példákkal kívánjuk. megvilágítani. Ezekben a példákban az optikai tisztaságot királis nagy teljesítőképességű folyadékkromatografálással fa továbbiakban angolszász rövidítéssel: HPLC) mégük.
1. példa tó ram előállítása R“4~|4-(dÍmefifemmeH-(4*~0»orfenil>l-hidroxibutíll-3-(hidroxl· diniből (B/S arány: 95,7:43) különböző savakkal aeetonitrilben végzett
Általános módszer
Szobahőmérsékleten keverés közben 67,5 g R-4-|4~(dimeúkm«no)~l~í4’-íl«orfenÍl)-l ~hldroxíbndl]-3-(bidroxÍmedl)benzonííril (R/S arány: 95,7:4,3) 3? g acetonitóllel készült olχ* 5* ** k* ♦ * * * * *
-9datához hozzáadjuk egy -sav és jég (vagy víz) keverékét (a sav és a jég mennyiségét az 1. táblázatban soroljuk lel), majd az így kapott reakcíóelegyet 75-85 °C hőmérsékleten keverjük (a reakcióidőket az L táblázatban soroljuk fel). A reakcíóelegyet ezután lehűtjük, majd vízét és .315 ml toluolt adunk hozzá. Ezt követően a reakeióelegyhez a pH-érték 9,5 és .10,5 közé való beállításához 25 iömeg%-ös vizes ammónirnnhídroxíd-oldatot adunk, majd a reakcíóelegyet 50-55 °C hőmérsékleten 5-10 percen át keverjük, A fázisokat ezután elválasztjuk, majd a vizes fázishoz 50 ml toluolt adunk, ezt követően pedig 5Ö-55 ÖC hőmérsékleten 5-10 percen át keverést végzünk. A fázisokat ezután ismét szétválasztjuk, majd az egyesített toluolos fázisokat 65-65 .ml vízzel háromszor mossuk, Ezt kővetően a toluolt csökkentett nyomáson legfel10 jebh 60 ÖC hőmérsékleten eltávolítjuk,. amikor termékként egy olajat kapunk.
A eiialopraraoi a fentiekben említeti általános módszerrel állítottuk elő. A sav típusát, továbbá a .savas eiegyben a sav és jég (víz) mennyiséget az 1. táblázatban soroljuk tél. A. eííalopr&m. %-os mennyisége az S-cítalopram mennyisége, ezt kiráiis HPEC alkalmazásával határoztuk meg és ugyancsak felsoroljuk az 1. táblázatban.
1. táblázat
CItalopram előállítása különböző savakkal aeetonitriíhen végzett reagáltatás útján
zk példa sorszáma | Sav típusa | Sav tömege | Jég vagy víz tömege keverékben | Reakció- idő | S-cífalopram 54-os mennyisége | Hozam |
1. | kénsav | 25 g | 19 g jég | 3 óra | 73,4 | 65,6 g (-400 %) |
2. | kénsav | 87 g | 35 g jég | 3 óra | 72,0 | 57,0 g (89%) |
3. | sósav | 22 g | Π gjég | 24 óra | >65 | 64,6 g (-400 %) |
4. | p-toiuol- szidíönsav | 43 g | 40 g víz | 48 őrá | 73,0 | 61,6 g (95 %) |
j-3~(hid~ roxímetil)benzonitrilből (R/S arány: 95,7:4,3) különböző savakkal toluolban végzett reágáítaíás útján
Általános módszer;
67,5 g R~4-[4-(düneídamino)~1 ~(4 ’ -fluorfeml> 1 -hiároxibutíi]-3-(hídrox.imetil)benzonitrilí (R/S arány: 95,7:4,3) feloldunk 315 ml toluolban, majd a kapott oldathoz szobdrőmsr25 sékieten sav és jég (vagy víz) keverékét adjuk (a sav és a jég mennyiségét a 2. táblázatban κ*«
- 10soroljuk fel). A reakeióelegyet ezután. 75—85· CC hőmérsékleten kevegök (a reakcióidőket a 2. táblázatban soroljuk .fél), majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Ezután a vizes reakclóelegyhez a pH-étték 9,5 és 10,5 közé való beállításához szükséges mennyiségben 25 tÖmeg%-os vizes amrnóunu'nhidroxid-oldatot adunk, majd 50-55 ®C hőmérsékleten 5-1.Ö percen át keverést végzünk A fázisokat ezután elválasztjuk, majd a toluolos fázist 65-65 mi vízzel háromszor mossuk. Ezt követően a toluolt csökkentett nyomáson legfeljebb 60 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. Termékként egy olajat kapunk.
A citalopramot a fentiekben említett általános módszerrel állítottuk elő. A sav típusát, továbbá a savas elegyben a sav és víz mennyiségét a 2. táblázatban soroljuk tel. A citalopram %-os mennyisége az S-citalopram %-os mennyisége, ezt királis HPLC alkalmazásával határoztuk meg és ugyancsak felsoroljuk a 2, táblázatban..
2. táblázat
Citalopram előállítása különböző savakkal toluolban végzett reagálíatás utján
Példa sorszáma | Sav opusa | Sav tömege | Jég vagy víz tömege a keverékben | Reak- cióidő | S-citalopram %-os mennyisége | Hozam : |
5. | kénsav | 26 g | 16 g jég | 70 óra | 73,8 | 61,8 g (97 54) |
6. | foszforsav | 275 g | Π gjég | 4 óra | 70,9 | 67,2 g CA00%! : |
3. példa
Racém dtalupram-ldsirogénbromld előállítása R-d-fd-fdimetOaminoH-Cd^OeorfenÚ)-!-hidroxihutílj-3~(ltidroximatrl)b^t2o»ifrilből (R/8 arány: 95,7:4,2) savas és bázikus gyűrázárási módszerekkel kapott termékek kombinálása útján
Sayas^yűrűzárfe:
67,5 g R-4-(4~(dimetilannnö)-l-(4’:-fluorfeníl)-l~hidroxíbutilJ-3-(hídrox«».etti)benzonítril (R/S arány: 95,7:4,3) 315 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 26 g 96 %-os kénsav és 10 g jég keverékét, majd az így kapott reakeióelegyet 78-85 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakeióelegyet lehűtjük, majd 40 ml vizet adagolunk. Ezt követően a pH-érték 9,5 és 1Ö,Ö közé való beállításához 25 tőmeg%-os vizes· am25 nióniumhídroxid-oldulol adagolunk, majd a .reakeióelegyet 55 *C hőmérsékleten tartjuk 10 percen át. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, majd a toluolos fázist 65-65 ml vízzel háromszor mossuk. Ezt kővetően a toluolt csökkentett nyomáson legfeljebb 60 -°C hőmérsékleten eltávolítjuk, olajat (A. olaj) kapva, Hozam:. 63 g (99 %), «
33,7 g R~4-[4~(dimetílamino)-l~(47gimrfeníl)-l-hidtoxibniilj-3-(hídroxínietil)benzo~ nitr.il (RZS arány; 95,7:43) lő g acetonitól és 135 ml toluol elegyével készült oldatához először 21,4 8 trietilamint, majd 19,7 g. tozíkioríd SS ml tofaollal készült oldatát adjuk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 50 °C alatt legyen tartható. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 75 ml vizet adunk hozzá, és a vizes eiegyet 5 percen át keverjük. Ezután a vizes elegy pH~értékét 9,5-re beállítjuk 25 tőmeg%-os vizes amnfeniumhidroxíd-oldat adagolása útján, majd a fázisokat szétválasztjuk. és a vizes fázishoz 35 ml tolnolt adunk. Ezt azután 45 °C hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a toluolos taxisokat összeonfjük, ezt kővetően pedig 75-75 ml vízzel kétszer mossuk. Végül a íoiuolí csökkentett nyomáson legfeljebb 50 *C hőmérsékleten eltávolítjuk, olajat (B. olaj) kapva. Hozam: 32,3 g (körülbelül löö %).
AAA^ésj^iaipkfegrékénekkicsapasa;
Szobahőmérsékleten 31G ml acetonhan összekeverjük az A. olajat (57 g) és a B. olajat (28' g), majd az így kapott oldatból 35 ml-t eltávolítunk; Ennek HPLC-vizsgálata szerint az S/R arány 49,6:59,4. Az oldatot lehűtjük- Az oldat pH-ertéke 3-4,5. A hidrogénbromíd adagolását megelőzően az oldatból 15 mí-f eltávolítunk. Az oldathoz addig adagolunk gáz alakú hidrogénbromídot, míg a pH-érték. 1,5 -re be nem áll. Ekkor a reakcióelegyet 15 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd egy éjszakán át keverjük. A kristályokat kiszűrjük, majd 70 ml aceton ős 70 ml hexán elegyével mossuk. Szárítás után 75,7 g (71 %) mennyiségben kapunk kristályokat, A kristályok tisztasága HPLC útján meghatározva 99,2 %, az S/R arány 49,5:50,5 (királis HPLC alkalmazásával meghatározva).
Átknstálypsításvízbpl:
Az A. és fí. olajok kícsapása útján kapott, 29,9 g tömegű kristálymerrnyiséget körülbelül 48 ®C hőmérsékleten feloldunk 75 ml vízben, majd a kapott oldatot lehűtjük és beoltjuk. Ezután szobahőmérsékleten 2,5 napon át. keverést végzünk, majd az igy kapott keveréket 8 ~:€ hőmérsékletre lehűtjük. A kristályokat kiszűrjük, majd 24 ml vízzel mossuk. Szárítás után 27,9 g (93,3 %) mennyiségben racém cítalopraín-lnárobromidot kapunk. A kristályok tisztasága 99,4 % (HPLC segítségével meghatározva), az S/R arány 50:50 (királis HPLC segítségével meghatározva), igy tehát racőm anyagot kaptunk.
- 124.. példa
S-Cífabpram-oxaiáí előállítása R-4-(4-(dimeti&aBÍw>-l-(4r-0ö©rfe»U>-l-feidrímb«^IJ-3~ -(bidro.rimetíl)benzonittílbűl (R/S arány: 95,7:4,3)
Kénsav jelenlétében yégmhajtph .gyűrűzárib:
67,0 g R-4-(4-{dímeriíammo>4-(4’-fíuorfenil)-l-hidroxtb'atilj-3~0iidroximetil)benzonitríl (R/S arány; 95,7:4,3) 315 ml toíuollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 25 g 96 %-os kénsav és 10 g jég keverékét, majd 80-85 °C hőmérsékleten egy órán és 40 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcíóelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 40 ml vizet adunk, hozzá. Ezt követően a reakeióelegy pH-értékét l(),5~re beállítjuk 50 ml 25 Ιοί 0 meg%-os vizes ammőniumhidroxid-oldat adagolása ágán, majd 55 °C hőmérsékleten 10 percen át keverést végzünk. A fázisokat szétválasztjuk, majd a toluolos fázist 65-65 ml vízzel háromszor mossuk. Ezt követően a toluolt csökkentett nyomáson legfeljebb 60 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, 60,4 g (95 %) mennyiségben olajat kapva. Ezt az olajat feloldjuk 600 ml heptánban 89 öC’-ra való fehnelegités útján, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékletre .15 lehűlni hagyjuk és egy éjszakán át keverjük. Ezután a keveréket szünuk, majd az anyalúgot bepároljuk, 20,4 g (34 %) hozammal. Az anyalágot.feloldjuk 78 ml etanolban, majd a kapott oldatot 25 °C alatti hőmérsékletre hűljük. Ezután hozzáadjuk 10,2 g oxáisavanhidrát 48 ml etanoilal készült oldatát, majd 3 órán. át 13 °C-ns! alacsonyabb hőmérsékleten keverést végzünk. A reakcíóelegyet szűrjük, majd 24 ml etanoilal mossuk. Szárítás után 19,9 g (76 %) mennyiségű terméket kapunk. A kristályok tisztasága 96,8 % (HPLC segítségével meghatározva), és az SZR arány 97,6:2,4 (klrális HPLC alkalmazásával meghatározva).
x^éída
Cbafepram előállítása R~4-|4-(áímetilamiaó>-l*(4’-fíworfe»ö)-l-liídroxjb»til}-3~(&idroxmíetil)benzOTÍtrílből (R/S arány: 69,6:31,6) késsawal aeetonítrílben végzett reagái25 tatás útján
Szobahőmérsékleten keverés közben 31,1 g R-4-(4“(dímetikmiino)-l~(4’-Euorfenll)-l-hídroxibutil]-3-(hidroxlmetil)benzoníttíl (R/S arány: 69,0:31,0) 420 g aeetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 50 g 96 %-os kénsav és 17 g jég keverékéi, majd az így kapott reakcióelegyet 78-80 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután a reakcíóelegyet lehűtjük, majd vizet és 160 ml toiuoi! adunk hozzá. Ezt követően a vizes elegy pH-ertékét 10,5-re beállítjuk tömeg%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal, majd 50-55 *·€ hőmérsékleten 5-IÖ percen át melegítést végzünk. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázishoz 25 ml toluolt adunk, és az igy kapott elegye! 50-55 °C hőmérsékleten 5-lö percen át keverjük. A fázisokat ismét szétválasztjuk, majd az egyesített toluolos fázisokat 50-50 ml vízzel háromszor mossuk.
·.* ***«
- 13 A toluolt ezután csökkentett nyomáson legfeljebb 60 C-on eltávolítjuk, amikor termékként 32,9 g (90 %) mennyiségben olajat kapunk, A bepárolt anyalúg tisztasága 96,9 az S/R arány 59,5:40,5 (királis HPLC alkalmazásával meghatározva).
itass S-(4* ~Sö orfenil)- 1-bíd roxihu ti 1] -3-(hidroxi10
2.5 metíl)be»zonitrilből (SZR arány; 99,1:9,9) kénsawal toluolban végzett reagáltatás útján 67,0 g $-4-(4-(dimetílatníno)-.Í:-(4*-fluorfeaxl)-l-hidroxib«íil3-3-(hidtoximeül)benzomini (S/R arány: 99,1:0,9) 315 ml toluolial. készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 25,8 g 96 %~os kénsav és lö,? g jég keverékét, majd az Így kapott reakcióelegyet 78-85 °C hőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá. A vizes elegy pH-éríékét .10,5 és 11,0 közé beállítjuk 50 ml 25 tÖmeg%-os vizes- ammóniumhidroxid-oldat adagolása, útján, majd a reakcióelegyet 57 C hőmérsékleten 10 percen át melegítjük. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, majd a toluolos fázist 65-65 ml vízzel háromszor mossuk. Á toluolt ezt követően csökkentett nyomáson legfeljebb 60 ÖC hőmérsékieten eltávolítjuk., amikor 63,9 g (körülbelül 100 %) mennyiségben termékként olajat kapunk. Az olaj tisztasága 94,9 g % , az S/R arány 26,3:73,7 (királis HPLC alkalmazásával meghatározva).
7,..péjdg
S-Citalopram tisztítása a szabad bázis kíes&pása útján
Kicsapási kísérletekét végzünk annak meghatározása. céljából, hogy milyen hatékony az eljárás S-citaíopramből R- és .S-citalopmm keveréket kis mennyiségének eltávolítására. A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
Általános módszer:
S- és R-cítalopram keverékéhez (lásd a 3. táblázatban a „kiesapás előtt” oszlopban): 1-0 mi/1 g citalopram arányban beptánt adunk, majd .az így kapott keverékeket visszafolyató hütő alkalmazásával felforraljuk és ezután- a eitalopram mintákat feloldjuk. A melegítést megszüntetjük, majd a mintákat lassan szobahőmérsékletre lehűlni hagyjak. Minden egyes esetben egy adott mennyiségű anyag az o-ldafcból kicsapódik. Ha a kiindulási -anyag nagy mennyiségben tartalmazott R-eitaloprmnot, akkor a maradék rendszerint szilárd volt, ha azonban a kiindulási anyagban csak kis mennyiségben volt jelen R-eitalopram, akkor a maradék, rendszerint olaj volt. Minden esetben az anyalűgot szűréssel (vagy áekantálássaí olajos csapadék esetén) távolítottak el. A csapadékok R/S arányát a 3. táblázatban adjak meg, A .szőrieteket bepároltuk, olajokaVamorf szilárd anyagokat kapva. Ezeknek az olajoknak/amorf szilárd anyagoknak az ♦ ** «
.. ηR7S értékeit a „Lepárlás után olaj/amerf szilárd anyag” oszlopban adjuk meg a 3. táblázatban. Minden egyes esetben a termékeket királis HFLC alkalmazásával elemzésnek vetettük alá.
3. táblázat
Szabad racém cítalopmni bázis kicsapása
ksempás előtt | Kicsapás után | ||||
izomerek keveréke | Csapadék ( R- és S-citalopram keveréke) | öepárlás után olaj/arnorí szilárd anyag (feldúsított S-enantiomer) i | |||
S% | R % | S % | R % | S% | R% |
98,2 | 1,8 | 99 | 13 | 98,1 | 1,9 |
97,5 | 2,5 | 98 | 2,5 | 96,9 | 3,1 |
95,4 | 4,6 | 82 | 17,6 | 98,8 | 1,2 |
94,2 | 5,8 | bő | 34 | 98,5 | 1,5 |
89,0 | 11 | 65 | 35 | 98,5 | u |
803 | 19,7 | 54 | 46 | 98,4 | 1,6 |
61,0 | 39 | 53 | 47 | 9b,7 | 3,3 |
A 3. táblázat utolsó 5 sorának tamdmányozása útján megállapítható,. hogy ha a kiindulási anyagban az S/R. arány kisebb, mint 97:3, akkor a szürlet Lepárlása után az olajban az. S~ Izomer jelentősen feldúsul Minden esetben a végtermékben az S/R arány nagyobb, mint 95:5.
fLüélda
S-Cítatopram tisztítása dtalopram-hídrebromidsúként való lecsapása útján
Citaiopram-izornsrek keverékét feloldjuk izoptonanolban (IFA), lö ml IPA/Ϊ g eítalopram arányban, A kapott oldathoz cseppenként. hozzáadunk 2,0 ekvivalens, IPA alkalmazásával készült vízmentes hidrogénbromid-okiatot (5,2 M), majd a kapott oldatot beoltjuk racém cítaloprarrs-hidrogénbromld kristályokkal. Az oldatokat ezután egy éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, egy olzjai/amorf szilárd anyagot kapva. Ezeknek a kísérleteknek az eredményeit a 4. táblázatban adjuk meg. A „kicsapás előtt” oszlopban a hídrogénbremid adagolását megelőzően a keverék összetételét, míg a „kiesapás után” oszlopban a szűrés után az izolált kétféle terméket adjuk meg, Áz első esetben nem lehetett kristályos terméket elkülöníteni (abban az esetben, ahol azt „izomerek keveréke” a kővetkező: S: 98,2 % és R: 1,8 %>, A termékeket királis. HPLC alkalmazásával vetettük alá elemzésnek.
- 15 4, táblázat
Cítaloprtnn-hidrogénbromid sókristályosítása
Kicsapás előtt | Kicsapás után | ||||
Izomerek keveréke | IPA-ből elkülönített kristályos szilárd anyag (R és S-eínrlopram keveréke) | IPA elpárologtatósa utáni olaj (S-oitólopramban dúsítva) | |||
S% | R% | S% | R% | S % | R% |
98,2 | 1,8 | 98,7 | 1,3 | ||
97,5 | 2,5 | 75 | 25 | > 99,9 | <0,1 |
95,4 | 4,6 | 69 | 31 | > 99,9 | <0,1 |
94,2 | 5,8 | 68 | 32 | > 99,9 | <0,1 |
89,0 | 11 | 69 | 31 | > 99y) | < 0,1 |
1 78,7 | 21.3 | 65 | 35 | 98,9 | 1,1 |
( 80,3 | 19,7 | 60 | 40 | 98,4 | 1,6 |
1 61,0 | 39 | 56 | 44 | 96,7 | 3,3 |
Csaknem minden egyes esetben lényegében nem marad vissza R-izomer az anyalúgban, mely tényt a csapadékokban, illetve a bepárlás utáni olajokban az S-izotner kitermelése Igazolja. Az első oszlop, illetve a második részben a második oszlop tanulmányozása alapján megállapítható, hogy a legtöbb esetben az S-izomer vonatkozásában lényeges feldúsnlás ment végbe, és minden egyes esetben az olajban az S/R arány bepárlás utón nagyobb, mint 96:4.
Claims (15)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás racém cífalopratn mint. szabad bázis vagy savaddíciós sója és/vagy R~ vagyS-citalopram mint szabad bázis vagy savaddíciós sója előállítására a másik enantiomerböl 5 több, ndnt 50 %-os mennyiséget tartalmazó, R- és S-eiíalopramból álló keverék szeparálása útján racém cüalopramoí tartalmazó frakcióvá és/vagy S-citalopram vagy R-dtalopram frakciójává, arao//d/mezve, hogyi) cltalopramot mint .szabad bázist vagy egy savaddtciös sóját egy oldószerből kicsapunk;ii) a képződött csapadékot az anyaléghól szeparáljuk;1Ö na) ha a csapadék kristályos, akkor ezt adott esetben egyszer vagy többször átkrisíályosítjuk .racém citaloprara előállítása céljából, majd adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk;íib) ha a csapadék nem kristályos, akkor az í) és íi) lépéseket adott esetben megismételjük, míg kristályos csapadékot nem kapunk, majd a kristályos csapadékot adott15 esetben egyszer vagy többször átkristályosítjnk racém citalopram előállítása céljából, és az utóbbit adott esetben savaddíciós sójává alakítjuk;Ín) az anyalúgot adott esetben további tisztításnak vetjük alá, majd az anyalúgből S-eitalopramot vagy R-citaiopramot különítünk el és adott esetben ezek valamelyikét savaddíciós sóvá alakítjuk.20
- 2.Az 1. igénypont szerinti eljárás S-eitalopram vagy R-cííalopram előállítására, azzaij&Ziernasve, hogyi) R- es S-cííalopram elegye fbrmájó citalopramot kicsapunk egy oldószerből szabad bázisként vagy savaddíciós só formájában;ü) a képződött csapadékot az anyalúgből elkülönítjük;25 ül) az anyalúgot adott esetben további tisztításnak vetjük alá és az S-eítaíopramot vagy azR-cítalopramot az anyalűgból elkülönítjük és ezután adott esetben .savaddíciós sójává alakítjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti el járás S-díalopram vagy R-cttaloprsm előállítására, aszal jeffezKözve, hogy30 i) R-- és S-citalopram elegye formájú cikdopramol kicsapunk egy oldószerből szabad bázisként vagy savaddíciós só formájában;» * * ί »-X ’ί ψ * ♦ *11) a képződött csapadékot az anyalúgból elkülönítjük;11a) ha a csapadék kristályos, akkor ezt adott esetben egyszer vagy többször áíkristályositj uk racém citalopram előállítása céljából, majd adott esetben savaddfcíós sójává alakítjuk;iib) ha a csapadék nem· kristályos, akkor az í) és ii) lépéseket megismételjük, míg kristályos csapadékot nem kapunk, majd a kristályos csapadékot adott esetben egyszer vagy többszőr átkristáiyosítjuk racém citalopram előállítása céljából, és az utóbbit adott esetben savaddíciós sójává alakítjuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal /cí/emuzve, hogy az í) lépésben a citalopram kícsapására savként olyan savat használunk, amely az R- és S-enantiomer elegyének kicsapására. képes, illetve az. anyalúgot a citalopram S- vagy R-enantiomegének valamelyikében feldúsult anyaiúgot hagy vissza.
- 5, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ozsedybőwtezve, hogy az 1) lépésben sóként hídrobronrid-sót csapunk ki, előnyösen kristályos -formában.
- 6. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépésben egy szabad bázist csapunk ki.
- 7, Az 1-3.· igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R- és S-citalopram az enantlomerek közül az egyikből több, mint 50 %~ot tartalmazó elegyekent több, mint 50 % S-citalopramot, különösen előnyösen több, mint 90 % S-cil&iopramot tartalmazó elegyet használunk.S. Az L, 2. vagy 4-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S-citalopramot az anyalúgből bepárlással különítjük cl, majd adott esetben savaddíciós
- 9. Az 12, vagy 4-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, .hogy savas anyalúgot használunk és az S-citaloptamoí az. anyalúgból annak meglúgosítása, majd fázis-szétválasztás vagy oldószeres extrahálás és az oldószer elpároiogialása útján különítjük el, majd adott esetben .savaddíciós sójává, különösen előnyösen oxalátsójává alakítjuk.
- 10. Az 1., 2< vagy 4-9, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal /e/femesve, hogy az anyalúgot a citalopram egy vagy több további, a fend 1) pontban ismertetett kicsapásának vetjük alá az anyalúgből az R- vagy S-citalopram elkülönítését megelőzően.- 18Π. Az 1-9. igénypontok bármelyike szermii eljárás, azzal jellemezve, hogy az R- és S-ciialopram több. mint 50 % S-enaotmmert tartalmazó elegyét állítjuk elő R- és S-4-[4-{dimerilamino}-1 -í4’-tluorfeníi)-l~feidroxlhutilj-3“{hldroximetíl)benzonitril több, mint 50 % S-enantiomert tartalmazó elegyéből egy labilis észtercsoport képzése és ezután bázikus kör5 nyezetben végrehajtott győrűzárás utján.
- 12. Az 1-6., 8.és 9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ozzoZ/e/Ze/wzw, hogy az R- és S-eítalopram több, mint 50 % R-enanriomért tartalmazó elegyét állítjuk elő R- és S-4~ -14“(dímetiimumo)-l-(4!-fluorfeml)-l-liidroxib«til]-3-(hidjOXÍmetil)benzomtril több, mim 59 % R.-enantiomert tartalmazó elegyéből egy labilis észtercsoport képzése és ezután· bázikus10 környezetben végrehajtott györúzárás útján.
- 13. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás. hogy az R- ésS-citaiopram több, mint 50 % -S-enantíomert tartalmazó- elegyét állítjuk elő R~ és 8-4-(4-(ó.únetllamíno)-1-(4’-tlnoríensl}-l-hiőroxibntill-3~íbidroximet.íl}l>e»zonitril több, mint 50 % R-enantiomert tartalmazó elegyéből sav jelenlétében végrehajtott gyűrüzárás útján..
- 15 1.4. Az 1-6., 8.és 9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy azR- és S-citalopram több, mint 59 % R-enantiomert tartalmazó elegyét állítjuk elő R- és S-4-[4~(dimetílamino)-l-(4'-Ruorfeníl)-14hdroxlbuhÍ}-3-(hidrox.ímetil)benzonjtril több, mint 50 % S-enantiomert tartalmazó elegyéből sav jelenlétében végrehajtott gyurüzárás útján.15. Eljárás R- és S-citalopram több, mint 59 % S-enantiomert tartalmazó elegyének20 előállítására, azzal'jellemezve, hogy R- és S-4~[4-(dimetilamino)-l-(4'-fiuorieml)-l-bidroxibe til]-3-(h.idtmxtmeül)beszonitril több, mint 5ö % R-enamiomert tartalmazó elegyét sav jelenlétében gyürűzárásnak vetjük alá.
- 16. Eljárás R- és S-citalopram több, mint 50 % R-enantiomert tartalmazó elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy R- és S-4-14-(öi.metikaníno)-Í-(4>-fíu.orfemiÍ)-í~hídroxi25 botili-3-(hidroxÍmetil}benzo«itrii több, mint 50 % S-enantiomert tartalmazó elegyét sav jelenlétében gyűrüzárásnak vetjük alá.
- 17. A 12., 13. vagy 15. igénypont, szerinti eljárás, aszú//«//emezve, hogy kiindulási anyagként S-ő-^-Cdimetiteinoj-l^’-llnortenilj-l-lúdtoxibutirj-J-Chídroxímírtiljbenzönitrílhez képest több, mint 99 % R-4-[4-(d;ímetiiannoo)-l-(4’-flnorfemi)-l-hÍdroxibutll]~330 -(hidroxlmetiljbenzomtrtlt használunk.-19Ο Φ ♦ A Φ Φ Φ * # * ♦ Φ** Φ φ ΧΦIS, Α 13-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást reakcióban savként egy ásványi savat, karbonsavat, szulfónsavaí vagy szulfonsav-szár·· mazékot használ unk.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként kénsavat vagy 5 foszforsavat használunk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200100991 | 2001-06-25 | ||
PCT/DK2002/000426 WO2003000672A1 (en) | 2001-06-25 | 2002-06-25 | Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0400293A2 HUP0400293A2 (hu) | 2004-09-28 |
HUP0400293A3 HUP0400293A3 (en) | 2007-05-29 |
HU228476B1 true HU228476B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=8160584
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0400293A HU228476B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-06-25 | Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7112686B2 (hu) |
EP (1) | EP1412341B1 (hu) |
JP (2) | JP4377219B2 (hu) |
KR (4) | KR20080100498A (hu) |
CN (2) | CN101440079B (hu) |
AR (2) | AR034612A1 (hu) |
AT (1) | ATE284395T1 (hu) |
BG (1) | BG66372B1 (hu) |
BR (1) | BRPI0210574B8 (hu) |
CA (2) | CA2691149C (hu) |
CO (1) | CO5550420A2 (hu) |
CZ (1) | CZ305034B6 (hu) |
DE (1) | DE60202216T2 (hu) |
DK (1) | DK1412341T3 (hu) |
EA (1) | EA006446B1 (hu) |
ES (1) | ES2233834T3 (hu) |
HK (2) | HK1068627A1 (hu) |
HR (1) | HRP20031075B1 (hu) |
HU (1) | HU228476B1 (hu) |
IL (1) | IL159229A0 (hu) |
IS (1) | IS2426B (hu) |
JO (1) | JO2389B1 (hu) |
MA (1) | MA26260A1 (hu) |
ME (2) | ME00027B (hu) |
MX (1) | MXPA03011770A (hu) |
MY (1) | MY133471A (hu) |
NO (2) | NO329873B1 (hu) |
NZ (1) | NZ530104A (hu) |
PE (1) | PE20030122A1 (hu) |
PL (1) | PL366560A1 (hu) |
PT (1) | PT1412341E (hu) |
RS (1) | RS50673B (hu) |
SI (1) | SI1412341T1 (hu) |
SK (1) | SK287696B6 (hu) |
TN (1) | TNSN02062A1 (hu) |
TW (1) | TWI236473B (hu) |
UA (1) | UA75147C2 (hu) |
UY (2) | UY27356A1 (hu) |
WO (1) | WO2003000672A1 (hu) |
ZA (1) | ZA200309633B (hu) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI306846B (en) * | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
EP2363389A1 (en) * | 2002-12-23 | 2011-09-07 | H. Lundbeck A/S | A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or S- or R-citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, R-citalopram and/or S-citalopram |
KR101076640B1 (ko) * | 2002-12-23 | 2011-10-27 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 라세미 시탈로프람 디올 및/또는 s― 또는 r―시탈로프람디올의 제조 방법 및 라세미 시탈로프람, r―시탈로프람및/또는 s―시탈로프람의 제조를 위한 상기 디올의 용도 |
RS51092B (sr) | 2002-12-23 | 2010-10-31 | H. Lundbeck A/S. | Escitalopram bromhidrat i postupak za njegovo pripremanje |
US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
EA200601641A1 (ru) * | 2004-03-05 | 2006-12-29 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая оксалат эсциталопрама |
US20050196453A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
ITMI20040717A1 (it) | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
WO2006021971A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | 'process for preparation of citalopram and enantiomers' |
US7989645B2 (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-02 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
WO2006123243A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules |
TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
EP1954257A4 (en) | 2005-10-14 | 2009-05-20 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM WITH A LOW-DOSED COMBINATION OF ESCITALOPRAM AND BUPROPION |
WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
US8022232B2 (en) * | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
NZ570884A (en) | 2007-09-11 | 2010-03-26 | Lundbeck & Co As H | Fractionally crystallising 4-[4-(dimethyl amino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyI]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile and manufacturing escitalopram therefrom |
CN100548974C (zh) * | 2007-10-11 | 2009-10-14 | 浙江大学 | 西酞普兰中间体的萃取分离方法 |
CN101560199B (zh) * | 2008-04-16 | 2013-09-18 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种依地普仑的制备方法 |
TWI381813B (zh) | 2010-01-12 | 2013-01-11 | Taiwan Paiho Ltd | A Velcro assembly for a foamed article and a foamed article comprising the adhesive tape assembly |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
DK1298124T3 (da) * | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
-
2002
- 2002-06-21 AR ARP020102350A patent/AR034612A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-23 JO JO200265A patent/JO2389B1/en active
- 2002-06-24 TN TNTNSN02062A patent/TNSN02062A1/en unknown
- 2002-06-24 PE PE2002000551A patent/PE20030122A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-25 SK SK51-2004A patent/SK287696B6/sk unknown
- 2002-06-25 MX MXPA03011770A patent/MXPA03011770A/es active IP Right Grant
- 2002-06-25 HU HU0400293A patent/HU228476B1/hu unknown
- 2002-06-25 DK DK02742848T patent/DK1412341T3/da active
- 2002-06-25 NZ NZ530104A patent/NZ530104A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 AT AT02742848T patent/ATE284395T1/de active
- 2002-06-25 CZ CZ2004-131A patent/CZ305034B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 PT PT02742848T patent/PT1412341E/pt unknown
- 2002-06-25 CN CN2008102158851A patent/CN101440079B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 WO PCT/DK2002/000426 patent/WO2003000672A1/en active Application Filing
- 2002-06-25 UA UA20031211986A patent/UA75147C2/uk unknown
- 2002-06-25 SI SI200230078T patent/SI1412341T1/xx unknown
- 2002-06-25 JP JP2003507077A patent/JP4377219B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 PL PL02366560A patent/PL366560A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-25 RS YUP-1014/03A patent/RS50673B/sr unknown
- 2002-06-25 EP EP02742848A patent/EP1412341B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 CA CA2691149A patent/CA2691149C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 KR KR1020087026708A patent/KR20080100498A/ko active Application Filing
- 2002-06-25 ME MEP-2008-15A patent/ME00027B/me unknown
- 2002-06-25 KR KR1020037016853A patent/KR100902530B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-25 MY MYPI20022382A patent/MY133471A/en unknown
- 2002-06-25 UY UY27356A patent/UY27356A1/es not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 CN CNB028126688A patent/CN100429208C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 IL IL15922902A patent/IL159229A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-25 KR KR1020107006751A patent/KR20100052550A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-25 TW TW091113845A patent/TWI236473B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 CA CA2450890A patent/CA2450890C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 ME MEP-15/08A patent/MEP1508A/xx unknown
- 2002-06-25 ES ES02742848T patent/ES2233834T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 KR KR1020097004586A patent/KR100939945B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-25 US US10/482,000 patent/US7112686B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 MA MA26713A patent/MA26260A1/fr unknown
- 2002-06-25 DE DE60202216T patent/DE60202216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 BR BRPI0210574A patent/BRPI0210574B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 EA EA200400082A patent/EA006446B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-08 IS IS7068A patent/IS2426B/is unknown
- 2003-12-11 ZA ZA2003/09633A patent/ZA200309633B/en unknown
- 2003-12-18 NO NO20035671A patent/NO329873B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 HR HR20031075A patent/HRP20031075B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 BG BG108532A patent/BG66372B1/bg unknown
- 2004-01-22 CO CO04004620A patent/CO5550420A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 HK HK05101034.1A patent/HK1068627A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-17 JP JP2009101188A patent/JP5064436B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-11-12 HK HK09110569.1A patent/HK1132729A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-13 NO NO20101420A patent/NO335106B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-19 AR ARP110103869A patent/AR083483A2/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-21 UY UY0001035850A patent/UY35850A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU228476B1 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram | |
CA2511143C (en) | Preparation of racemic and/or s- or r-citalopram diols and their use for the preparation racemic and/or s- or r-citalopram | |
KR101076640B1 (ko) | 라세미 시탈로프람 디올 및/또는 s― 또는 r―시탈로프람디올의 제조 방법 및 라세미 시탈로프람, r―시탈로프람및/또는 s―시탈로프람의 제조를 위한 상기 디올의 용도 | |
AU2002344948B8 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram | |
AU2002344948A1 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram |