BR0210574B1 - Processo para a preparação de uma mistura de R- e S-citalopram - Google Patents

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA MISTURA DE R- E S- CITALOPRAM” A invenção refere-se a um processo para a preparação de citalopram racêmico e/ou de S- ou R-citalopram pela separação de uma mistura de R- e S-citalopram com mais do que 50% de um dos enanciômeros em uma fração de citalopram racêmico e/ou uma fração de S-citalopram ou R- citalopram contendo quantidades baixas do outro enanciômero. A invenção também se refere a um processo para a preparação de citalopram racêmico bem como de citalopram enanciomericamente puro a partir do composto R-4- [4-(dimetilamino)-l-(4’-fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)- benzonitrila.

Fundamentos da invenção S-citalopram (escitalopram) é o componente ativo do produto citalopram, que é uma mistura racêmica dos R- e S-enanciômeros. O composto é um antidepressivo valioso do tipo inibidor da recaptação de serotonina seletivo (SSRI).

Tanto o citalopram racêmico quanto o S-citalopram são comercializados como agentes antidepressivos.

Agora tem sido verificado de modo surpreendente que uma mistura de R- e S-citalopram contendo mais do que 50% de um dos enanciômeros, isto é uma mistura não-racêmica, pode ser separada em uma fiação de citalopram racêmico e uma fiação de S- ou R-citalopram por precipitação de citalopram como a base livre ou como um seu sal de adição de ácido. O excedente de S-citalopram ou R-citalopram pode ser isolado do licor-mãe da precipitação.

Este é um processo importante e muito útil, em particular porque permite a preparação de citalopram racêmico e de S-citalopram a partir de misturas de R- e S-citalopram obtidas de processos de manufatura que resultam em misturas que não atendem às especificações da aprovação comercial nem de citalopram racêmico e nem de S-citalopram (em escitalopram, a quantidade de R-citalopram comparada com a de S-citalopram deve ser menor do que 3%, preferivelmente menor). S-citalopram pode ser preparado pela separação de R- e S-4- [4(dimetilamino)-l -(4’-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)- benzonitrila (o R- e S-diol) seguida pelo fechamento do anel do S-diol com retenção da configuração, como descrito em EP-B 1-347.066.

Outros processos para a preparação de S-citalopram incluindo separação cromatográfica de enanciômeros também estão disponíveis. Por exemplo é possível a separação de derivado bromado correspondente, l-(4- Bromo-2-hidróxi-metil-fenil)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-butan-1 -ol do R-diol correspondente, seguida pelo fechamento do anel com retenção da configuração e a cianação para formar S-citalopram. Processos de cianação para citalopram são bem conhecidos e têm sido descritos em US 4.136.193, WO 00/11926 e WO 00/13648.

Dependendo do processo específico usado e das condições empregadas, a pureza enanciomérica do produto S-citalopram obtido pode ter que ser melhorada.

Outros processos para a síntese esterosseletiva de S-citalopram também podem resultar em misturas de R- e S-citalopram que não tendem às especificações da aprovação comercial de S-citalopram.

Assim, de acordo com um aspecto da invenção, a invenção proporciona um modo fácil de melhorar a pureza enanciomérica de S- citalopram obtido por tais processos.

Durante a produção de S-citalopram por separação cromatográfica de R- e S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’-fluorofenil)-l-hidróxi- butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila seguida pelo fechamento de anel de S-4- [4-(dimetilamino)-l-(4’-fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)- benzonitrila, o R-enanciômero de fórmula (I) é formado como um subproduto.

Agora tem sido verificado que o fechamento de anel de um composto de fórmula I em um ambiente ácido proporciona uma mistura reacional contendo um excedente de S-citalopram comparado com R- citalopram. Em outras palavras, o fechamento de anel em um ambiente ácido prossegue com inversão parcial da configuração.

Conseqtientemente, o subproduto de fórmula (I) pode ser utilizado para a preparação de S-citalopram e de citalopram racêmico e o método para a produção de S-citalopram tem deste modo se tomado mais racional e mais econômico na utilização de reagentes e recursos.

Sumário da invenção Assim, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma base livre de citalopram racêmico ou de um seu sal de adição de ácido e/ou de R- ou S-citalopram como a base livre ou um seu sal de adição de ácido pela separação de uma mistura de R- e S-citalopram com mais do que 50% de um dos enanciômeros em uma fração consistindo de citalopram racêmico e/ou uma fração de S-citalopram ou R-citalopram caracterizado pelo fato de que: i) o citalopram é precipitado de um solvente como a base livre ou como um seu sal de adição de ácido; ii) o precipitado formado é separado do licor-mãe; iia) se o precipitado for cristalino ele será opcionalmente recristalizado uma ou mais vezes para formar citalopram racêmico, e depois opcionalmente convertido em um seu sal de adição de ácido; iib) se o precipitado não for cristalino, as etapas i) e ii) serão opcionalmente repetidas até que um precipitado cristalino seja obtido e o precipitado cristalino será recristalizado uma ou mais vezes para formar citalopram racêmico, e depois opcionalmente convertido em um seu sal de adição de ácido; iii) o licor-mãe é opcionalmente submetido à purificação adicional e S-citalopram ou R-citalopram é isolado do licor-mãe e opcionalmente convertido em um seu sal de adição de ácido.

De acordo com uma modalidade específica, a invenção refere- se a um método para a preparação de base livre de citalopram racêmico ou de um seu sal de adição de ácido usando o processo descrito acima.

De acordo com outra modalidade específica, a invenção refere- se a um método para a preparação de base livre de R- ou S-citalopram ou de um seu sal de adição de ácido usando o processo descrito acima. O ácido usado para a precipitação de um sal de citalopram na etapa i) é um ácido que pode precipitar uma mistura de R- e S-enanciômero e deixar o licor-mãe enriquecido com quer o S-enanciômero quer o R- enanciômero de citalopram. Um tal ácido é ácido bromídrico.

De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a base livre de citalopram ou o sal bromidreto de citalopram é precipitado, preferivelmente na forma cristalina nas etapas i) e ii).

De acordo com outra modalidade da invenção, a mistura de R- e S-citalopram usada na etapa i) contém mais do que 50% de S-citalopram, ou mais preferivelmente mais do que 90% de S-citalopram.

Na etapa iii) S-citalopram (ou R-citalopram) pode ser isolado do licor-mãe por evaporação do licor-mãe e depois opcionalmente S- citalopram (ou R-citalopram) é convertido em um seu sal de adição de ácido, preferivelmente o sal oxalato.

Altemativamente, se o licor-mãe obtido da precipitação for ácido, S-citalopram (ou R-citalopram) poderá ser isolado do licor-mãe por basificação do licor-mãe, seguida por separação de fases, ou extração com um solvente e evaporação do solvente, e depois opcionalmente S-citalopram (ou R-citalopram) será convertido em um seu sal de adição de ácido, preferivelmente o sal de oxalato. O licor-mãe, seus extratos, ou a fase contendo R- ou S- citalopram podem ser submetidos a processos de purificação convencionais (tais como tratamento com carbono ativo, cromatografia, etc.) e/ou podem ser submetidos a precipitações adicionais como nas etapas i)-ii) acima antes do isolamento de R- ou S-citalopram. A mistura de R- e S-citalopram com mais do que 50% do S- enanciômero pode ser preparada a partir de uma mistura de R- e S-4-[4- (dimetilamino)-l-(4’-fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)- benzonitrila com mais do que 50% de S-enanciômero pela formação de um grupo éster instável e depois pelo fechamento de anel em um ambiente básico.

Em outra modalidade da invenção, a mistura de R- e S- citalopram com mais do que 50% do R-enanciômero é preparada a partir de uma mistura de R- e S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’-fhiorofenil)-l-hidróxi- butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila com mais do que 50% de R-enanciômero pela formação de um grupo éster instável e depois pelo fechamento de anel em um ambiente básico.

Em uma outra modalidade da invenção, a mistura de R- e S- citalopram com mais do que 50% do S-enanciômero é preparada a partir de uma mistura de R- e S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’-fluorofenil)-l-hidróxi- butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila com mais do que 50% de R-enanciômero pelo fechamento de anel na presença de um ácido.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, a mistura de R- e S-citalopram com mais do que 50% do R-enanciômero é preparada a partir de uma mistura de R- e S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’-fluorofenil)-l-hidróxi- butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila com mais do que 50% de S-enanciômero pelo fechamento de anel na presença de um ácido.

Preferivelmente, a pureza enanciomérica do material de partida R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4’-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-(hidróxi- metil)-benzonitrila é maior do que 90%. O ácido utilizado na reação de fechamento de anel em meio ácido pode ser adequadamente um ácido mineral tal como H2S04 ou H3P04, um ácido carboxílico, um ácido sulfônico ou um derivado de ácido sulfônico.

Sempre que usada neste documento, a mistura racêmica ou o citalopram racêmico significa uma mistura 1:1 de R- e S-citalopram. Misturas não-racêmicas ou citalopram não-racêmico significa misturas que não contêm R- e S-citalopram como uma mistura 1:1.

Citalopram significa uma mistura de R- e S-citalopram.

Enanciômero de citalopram ou isômero de citalopram significa S-citalopram ou R-citalopram.

Como aqui usada nesta descrição, a precipitação significa a formação de um precipitado na forma de cristais, um sólido amorfo ou um óleo de um solvente. Na presente descrição, um precipitado significa um óleo, um sólido amorfo ou cristais.

Como aqui usado, licor-mãe significa o solvente restante após a remoção ou a separação do precipitado.

Descrição detalhada da invenção Como mencionados acima processos para a preparação da molécula de citalopram podem resultar em uma mistura de R- e S-citalopram que não é aceitável para uso farmacêutico. De acordo com a invenção, um processo surpreendentemente eficiente para a separação de tais misturas em uma fração racêmica e uma fração de S-citalopram ou R-citalopram tem sido verificado. Este novo processo envolve a precipitação de base livre de citalopram ou de um seu sal de adição de ácido como um óleo, um sólido amorfo ou na forma cristalina de um solvente, e o isolamento de S-citalopram (ou R-citalopram) do licor-mãe do processo de precipitação. A precipitação da base livre de citalopram pode ser realizada pela obtenção ou dissolução da mistura não-racêmica de R- e S-citalopram em um solvente adequado, opcionalmente pela aplicação de aquecimento, e depois pela permissão do esfriamento da solução. O precipitado é então separado do licor-mãe, preferivelmente por filtração ou decantação. Se o precipitado for cristalino, os cristãos serão opcionalmente recristalizados e a base livre de citalopram racêmico poderá ser então convertida em um seu sal, preferivelmente o sal bromidreto.

Se o precipitado formado for um óleo ou um sólido amorfo, o processo de precipitação poderá ser repetido até que seja obtido um produto cristalino. Os cristais obtidos são opcionalmente recristalizados e a base livre de citalopram racêmico pode ser então convertida em um seu sal, preferivelmente o sal bromidreto.

Dependendo da razão de R- e S-citalopram no material de partida, pode ser necessária a precipitação (em particular a cristalização) de base livre de citalopram mais do que uma vez com o propósito de obter citalopram racêmico. Os licores-mãe de cada precipitação podem ser reunidos e o enanciômero de citalopram aqui contido pode ser isolado como descrito abaixo.

Solventes adequados para a precipitação da base livre de citalopram são alcanos, tais como heptano ou hexano, álcoois tal como isopropanol, compostos aromáticos tais como tolueno, benzeno e xileno, ou misturas de álcool e água e mistura de alcanos e álcoois. Assim, solvente tanto aprótico quanto prótico pode ser útil.

Se necessária a cristalização pode ser semeada com base de citalopram racêmico cristalino. A precipitação de um sal de adição de ácido de citalopram pode ser realizada pela obtenção ou dissolução da mistura não-racêmica de R- e S-citalopram em um solvente adequado, se necessário pela aplicação de aquecimento, e depois a adição de um ácido, quer em uma solução quer como um gás. Se cristais forem formados, os cristais serão separados do licor-mãe, preferivelmente por filtração. Os cristais são opcionalmente recristalizados por dissolução dos cristais em um solvente, preferivelmente por aquecimento, e permissão do esfriamento da solução.

Se o precipitado formado não for cristalino, mas amorfo ou um óleo, o processo de precipitação poderá ser repetido até a obtenção de um produto cristalino. Os cristais obtidos são opcionalmente recristalizados como descrito acima e o sal de citalopram racêmico pode ser opcionalmente convertido em outro seu sal.

Dependendo da razão de R- e S-citalopram no material de partida, pode ser necessária a precipitação (em particular a cristalização) do sal de citalopram mais de uma vez com o propósito de se obter uma mistura racêmica. Os licores-mãe de cada precipitação ou cristalização podem ser reunidos e o enanciômero de citalopram aqui contidos pode ser isolado como descrito abaixo. O ácido usado para a precipitação de um sal de citalopram é um ácido que pode precipitar uma mistura de R- e S-isômeros e deixar um licor-mãe enriquecido quer com o S-isômero quer com o R-isômero de citalopram. Um tal ácido é ácido bromídrico.

Solventes adequados para a precipitação e a recristalização de sais de citalopram são solventes próticos tais como água, álcoois tais como metanol e etanol, cetonas tal como acetona, e suas misturas ou solvente aprótico tal como acetonitrila ou diglima.

Se necessária a cristalização pode ser iniciada pela semeadura com o sal de citalopram cristalino racêmico. A cristalização da base livre ou do sal bromidreto de citalopram é preferida. S-citalopram (ou R-citalopram) pode ser isolado do licor-mãe usando procedimentos convencionais tal como por evaporação do solvente do licor-mãe, ou no caso de o licor-mãe ser ácido por basificação seguida pela separação das fases (se for um óleo) ou pela extração de S-citalopram (ou R- citalopram) seguida pela evaporação do solvente. S-citalopram (ou R- citalopram) pode ser então convertido a um seu sal, preferivelmente o sal oxalato e opcionalmente recristalizado. O licor-mãe ou os seus extratos pode ser submetido aos processos de purificação convencionais antes da evaporação do solvente, ou pode ser submetido a uma ou mais precipitações de base livre de citalopram ou de sal de citalopram de acordo com a invenção, com o propósito de melhorar a pureza enanciomérica do produto enanciomérico de citalopram.

Igualmente, uma fase oleosa separada do licor-mãe pode ser submetida aos processos de purificação convencionais, ou pode ser submetida a uma ou mais precipitações de base livre de citalopram ou de sal de citalopram de acordo com a invenção, com o propósito de melhorar a pureza enanciomérica do produto enanciomérico de citalopram.

Em outro aspecto da invenção tem sido verificado que o fechamento de anel do subproduto de fórmula I em um ambiente ácido proporciona uma mistura reacional contendo um excedente de S-isômero. O processo é ilustrado no esquema de reação abaixo: Quando a reação é realizada na presença de um ácido, uma mistura de R-citalopram e S-citalopram é obtida de R-diol. A estequiometria nesta reação está parcialmente invertida, resultando em excesso de S- citalopram. A quantidade excedente de S-citalopram relativa a R-citalopram depende da razão de S/R do material de partida como demonstrado abaixo. A razão de inversão versus retenção é de cerca de 70:30 a 75:25 dependendo das condições de reação do experimento.

Um excesso de S-citalopram existirá se uma 4-[4- (dimetilamino)-1 -(4’-fluorofenil> 1 -hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)- benzonitrila com mais do que 50% de R-isômero for usada como o material de partida. Esta mistura resultante pode ser adicionalmente purificada para dar uma razão de S/R maior do que 95/5 por precipitação da base de citalopram de um solvente ou por precipitação como um sal de adição de ácido de citalopram de um solvente. Um S-citalopram puro (razão de S/R maior do que 97/3) pode ser isolado do licor-mãe, e precipitado como um sal de adição de ácido com um ácido, tal como ácido oxálico.

Como mencionado acima, e estequiometria é parcialmente invertida quando o fechamento de anel de R- e S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’- fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila for realizado em um ambiente ácido. Qualquer ácido apropriado pode ser útil para esta reação de fechamento de anel. Bons resultados foram obtidos com ácidos minerais tais como ácido sulfurico, HC1 e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tal como ácido p-tolueno-sulfônico. Em uma modalidade preferida da invenção, ácido sulfurico é empregado. Preferivelmente, quantidade excedente de ácido em relação ao material de partida deve ser utilizada. A reação pode ser realizada em solventes orgânicos adequados para a dissolução dos materiais de partida. Os solventes preferidos são solventes adequados para a produção química em grande escala. Bons resultados foram obtidos usando tolueno ou acetonitrila.

Quando o fechamento de anel do material de partida de fórmula (I) é realizado via um intermediário de éster instável, isto é na presença de cloreto de tosila, em um ambiente básico, como descrito em EP- B 1-347.066, a reação de fechamento de anel prossegue com retenção da estereoquímica. A forma R de citalopram em uma pureza enanciomérica substancialmente igual à do material de partida é então obtida.

Esta, a forma R de citalopram assim obtida pode ser opcionalmente misturada com uma mistura de R- e S-citalopram com um excesso de S-citalopram para obter citalopram racêmico. Citalopram racêmico pode ser obtido por uma ou mais precipitações de base livre de citalopram ou de um seu sal, seguidas pela recristalização como descrito acima.

Exemplos Nos exemplos seguintes a pureza óptica é medida por HPLC quiral.

Exemplo 1 Preparação de Citalopram a partir de R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’- fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila (razão de R/S: 95,7/4,3) pela reação com diferentes ácidos em acetonitrila Método geral: R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4’-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3- (hidróxi-metil)-benzonitrila (67,5 g, razão de R/S: 95,7/4,3) dissolvida em acetonitrila (37 g) foi agitada na temperatura ambiente, e uma mistura de ácido e gelo (ou água) foi adicionada (as quantidades de ácido e de gelo são listadas na Tabela 1). A mistura foi agitada a 78-85°C (o tempo de reação é listado na Tabela 1). A mistura reacional foi esfriada e água e tolueno (315 mL) foram adicionados. Amônia aquosa (25% em peso) foi adicionada para dar um pH de 9,5-10,5 e a mistura foi aquecida para 50-55°C (5-10 minutos).

As fases foram separadas e na fase aquosa foi adicionado tolueno (50 mL), e as fases foram agitadas a 50-55°C (5-10 minutos). As fases foram separadas e as fases de tolueno combinadas foram lavadas três vezes com água (3 x 65 mL). O tolueno foi removido em pressão reduzida em um máximo de 60°C para dar o produto como um óleo.

Citalopram foi preparado pelo método geral acima. O tipo de ácido e as quantidades de ácido e de gelo (água) na mistura ácida são listados na Tabela 1. A percentagem de citalopram que é S-citalopram, analisada por HPLC quiral, é também listada na Tabela 1.

Tabela 1 - Citalopram pela reação com diferentes ácidos em acetonitrila.

Exemplo 2 Preparação de Citalopram a partir de R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’- fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila (razão de R/S: 95,7/4,3) pela reação com diferentes ácidos em tolueno Método geral: R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4’-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3- (hidróxi-metil)-benzonitrila (67,5 g, razão de R/S: 95,7/4,3) dissolvida em tolueno (315 mL). Na temperatura ambiente, uma mistura de ácido e gelo (ou água) foi adicionada (as quantidades de ácido e de gelo são listadas na Tabela 2). A mistura foi agitada a 78-85°C (o tempo de reação está listado na Tabela 2). A mistura foi esfriada e água foi adicionada. Amônia aquosa (25% em peso) foi adicionada para dar um pH de 9,5-10,5. A mistura foi aquecida para 50-55°C (5-10 minutos). As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada três vezes com água (3 x 65 mL). O tolueno foi removido em pressão reduzida em um máximo de 60°C. O produto foi um óleo.

Citalopram foi preparado pelo método geral acima. O tipo de ácido e as quantidades de ácido e água na mistura ácida são listados na Tabela 2. A percentagem de citalopram que é S-citalopram, analisada por HPLC quiral, é também listada na Tabela 2.

Tabela 2 - Citalopram pela reação com diferentes ácidos em tolueno.

Exemplo 3 Preparação de Citalopram HBr (racêmico) a partir de R-4-[4- (dimetilamino)-l -(4 ’-fluorofenil)-l -hidróxi-butil] -3-(hidróxi-metil)- benzonitrila (razão de R/S: 95,7/4,3) pela combinação de produtos obtidos dos métodos de fechamento de anel ácido e básico Fechamento de anel ácido: R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4’-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3- (hidróxi-metil)-benzonitrila (67,5 g, razão de R/S: 95,7/4,3) foi dissolvida em tolueno (315 mL). Na temperatura ambiente, uma mistura de ácido sulfürico (26 g, 96%) e gelo (10%) foi adicionada. A mistura foi agitada a 78-85°C por 2 horas. A mistura reacional foi esfriada e 40 mL de água foram adicionados.

Amônia aquosa (25% em peso) foi adicionada para dar um pH de 9,5-10,0. A mistura foi aquecida para 55°C (10 minutos). As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada três vezes com água (3 x 65 ml). O tolueno foi removido em pressão reduzida em um máximo de 60°C para dar um óleo (óleo A). Rendimento: 63 g (99%).

Fechamento de anel básico de éster instável: R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’-fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3- (hidróxi-metil)-benzonitrila (33, g, razão de R/S: 95,7/4,3) foi dissolvida em acetonitrila (16 g) e tolueno (315 mL). 21,4 g de Trietilamina foram adicionados. Uma solução de cloreto de tosila (19,7 g) e tolueno (55 mL) foi adicionada na mistura em uma vazão de modo que a temperatura fosse mantida abaixo de 50°C. A mistura foi agitada a 10°C por 20 minutos. Água (75 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 5 minutos. Amônia aquosa (25% em peso) foi adicionada para dar um pH de 9,5. As fases foram separadas e tolueno (35 mL) foi adicionado na fase aquosa. Esta foi agitada por 10 minutos a 45°C. As fases de tolueno foram combinadas e lavadas com água (2 x 75 mL). O tolueno foi removido em pressão reduzida em um máximo de 50°C para dar um óleo (óleo B). Rendimento: 32,3 g (-100%).

Precipitação de uma mistura de óleos A e B: r Oleo A (57 g) e óleo B (28 g) foram misturados por dissolução em acetona (310 mL) na temperatura ambiente. 35 mL da solução foram removidos, HPLC mostrou uma razão de S/R de 49,6/50,4. A mistura foi esfriada. O pH foi de 3-4,5. 15 mL da solução foram removidos antes da adição de brometo de hidrogênio. Brometo de hidrogênio gasoso foi adicionado até que o pH fosse 1,5. A mistura foi esfriada para 15°C e agitada durante a noite. Os cristais foram filtrados e lavados com uma mistura de acetona (70 mL) e hexano (70 mL). Após a secagem, um rendimento de 75,7 g (71%) de cristais foi obtido. A pureza dos cristais foi de 99,2% (HPLC) e a razão de S/R foi de 49,5/50,5 (HPLC quiral).

Recristalização em água: Os cristais (29,9 g) da precipitação dos óleos A e B foram dissolvidos em 75 mL de água a cerca de 48°C. A solução foi esfriada e semeada, e agitada por 2 V2 dias na temperatura ambiente. A mistura foi esfriada para 8°C. Os cristais foram filtrados e lavados com água (24 ml).

Após a secagem, um rendimento de 27,9 g (93,3%) de Citalopram HBr (racêmico) foi obtido. A pureza dos cristais foi 99,4% (HPLC) e a razão de S/R foi 50/50% (HPLC quiral), como conseqüência foi obtida uma mistura racêmica.

Exemplo 4 Preparação de oxalato de S-citalopram a partir de R-4-[4-(dimetilamino)- 1 -(4’-fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila (razão de R/S: 95,7/4,3) Fechamento de anel na presença de ácido sulfurico: R-4-[4-(dimetilamino)-l -(4’-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3- (hidróxi-metil)-benzonitrila (67,0 g, razão de R/S: 95,7/4,3%) foi dissolvida em tolueno (315 mL). Na temperatura ambiente, uma mistura de ácido sulfurico (25 g, 96%) e gelo (10 g) foi adicionada. A mistura foi agitada a 80- 85°C por 1 hora e 40 minutos. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e água (40 mL) foi adicionada. Amônia aquosa (50 mL, 25% p/p) foi adicionada para ajustar o pH para 10,5. A mistura foi aquecida para 55°C (10 minutos). As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada três vezes com água (3 x 65 mL). O tolueno foi removido em pressão reduzida em um máximo de 60°C para dar um óleo. Rendimento: 60,4 g (95%). O óleo (60,5 g) foi dissolvido em heptano (600 mL) por aquecimento para 89°C. A mistura foi permitida esfriar para a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada. O licor-mãe foi evaporado e o rendimento foi de 20,4 g (34%). O licor-mãe foi dissolvido em etanol (78 mL) e a mistura foi esfriada para <25°C. Uma solução de anidro de ácido oxálico (10,2 g) em etanol (48 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 3 horas a <15°C. A mistura foi filtrada e lavada com etanol (24 mL). Após a secagem, um rendimento de 19,9 g (76%) foi obtido. A pureza dos cristais foi de 96,8% (HPLC) e a razão de S/R foi 97,6/2,4 (HPLC quiral).

Exemplo 5 Preparação de Citalopram a partir de R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’- fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila (razão de R/S: 69,0/31,0) pela reação ácido sulfúrico em acetonitrila R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4’-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3- (hidróxi-metil)-benzonitrila (31,1 g, razão de R/S: 69,0/31,0) dissolvida em acetonitrila (420 g) foi agitada na temperatura ambiente e uma mistura de ácido sulfurico (50 g, 96%) e gelo (17 g) foi adicionada. A mistura foi agitada a 78-80°C por 1 hora. A mistura reacional foi esfriada e água e tolueno (160 mL) foram adicionados. Amônia aquosa (25% em peso) foi adicionada para dar um pH de 10,5. A mistura foi aquecida para 50-55°C (5-10 minutos). As fases foram separadas e na fase aquosa foi adicionado tolueno (25 mL), e ela foi agitada a 50-55°C (5-10 minutos). As fases foram separadas e as fases de tolueno combinadas foram lavadas três vezes com água (3 x 50 mL). O

tolueno foi removido em pressão reduzida em um máximo de 60°C. O produto foi um óleo. Rendimento: 32,9 g (90%). A pureza do licor-mãe evaporado foi de 96,9% e a razão de S/R foi de 59,5/40,5 (HPLC quiral).

Exemplo 6 Preparação de Citalopram a partir de S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’- fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila (razão de R/S: 99,1/0,9) pela reação ácido sulfúrico em tolueno S-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4’-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3- (hidróxi-metil)-benzonitrila (67,0 g, razão de R/S: 99,1/0,9) dissolvida em tolueno (315 mL). Na temperatura ambiente uma mistura de ácido sulfurico (25, g, 96%) e gelo (10,7 g) foi adicionada. A mistura foi agitada a 78-85°C por 2 horas. A mistura reacional foi esfriada e água (40 mL) foi adicionada.

Amônia aquosa (50 mL, 25% em peso) foi adicionada para dar um pH de 10,5-11,0. A mistura foi aquecida para 57°C (10 minutos). As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada três vezes com água (3 x 65 mL). O

tolueno foi removido em pressão reduzida em um máximo de 60°C. O produto foi um óleo. Rendimento: 63,9 g (-100%). A pureza do óleo foi de 94,9% e a razão de S/R foi de 26,3/73,7 (HPLC quiral).

Exemplo 7 Purificação de S-citalopram por precipitação da base livre Experimentos de precipitação foram conduzidos para determinar quão eficiente foi o processo para a remoção de quantidades pequenas de misturas de R- e S-citalopram do S-citalopram. Veja a Tabela 3 para os resultados. O procedimento geral foi o seguinte. Em uma mistura de S- e R-citalopram (como descrita na coluna “Antes da precipitação”) foi adicionado heptano (10 mL/Ι g de citalopram). As misturas foram aquecidas para refluxarem, depois as amostras de citalopram foram dissolvidas.

Aquecimento foi interrompido, e as amostras foram permitidas esfriarem para a temperatura ambiente lentamente. Em todos os casos, um pouco de material precipitou da solução. Onde havia uma quantidade grande de R-citalopram no material de partida, o resíduo era em geral um sólido, mas onde havia apenas uma quantidade pequena de R-citalopram no material de partida, o resíduo era em geral um óleo. Em todos os casos o licor-mãe foi removido por filtração (ou decantação, no caso de um precipitado oleoso). As razões de S/R dos precipitados são mostradas na Tabela 3. Os filtrados foram evaporados para dar óleos / sólidos amorfos. As razões de R/S destes óleos / sólidos amorfos são mostradas nas colunas “Óleo/sólido amorfo após a evaporação” na Tabela 3. Em todos os casos, os produtos foram analisados por SCFC HPLC quiral.

Tabela 3. Precipitação de base de citalopram racêmico livre Inspeção das últimas 5 linhas na Tabela 3 mostra que quando a razão de R/S no material de partida é menor do que 97/3, um enriquecimento substancial de S-isômero ocorre no óleo após a evaporação do filtrado. Em todos os casos, a razão de S/R no produto final é > 95/5.

Exemplo 8 Purificação de S-citalopram por precipitação de citalopram como sal bromidreto Uma mistura de isômeros de citalopram foi dissolvida em álcool isopropílico (IPA) (10 mL de IPA /1 g de citalopram). Uma solução de HBr anidro em IPA (2,0 eq., 5,2 M) foi adicionada em gotas, e as soluções foram semeadas com cristais de Citalopram HBr racêmico. As soluções foram agitadas durante a noite e filtradas. O filtrado foi evaporado para dar um óleo/sólido amorfo. Os resultados destes experimentos são mostrados na Tabela 4. “Antes da precipitação” refere-se à composição da mistura antes da adição de HBr, e “Após a precipitação” refere-se aos dois produtos isolados depois da filtração. Nenhum material cristalino foi isolado no primeiro caso (no qual a “Mistura de isômeros” foi S: 98,2% e R: 1,8%). Os produtos foram analisados por SCFC HPLC quiral.

Tabela 4. Cristalização do sal de citalopram HBr Em todos os casos, virtualmente não houve R-isômero restando no licor-mãe, e o rendimento dos precipitados e dos óleos após a evaporação reflete isto. Inspeção da primeira coluna e da segunda última coluna indica que na maioria dos casos, enriquecimento substancial em S- isômero ocorreu, e que em todos os casos a razão de S/R do óleo após a evaporação foi maior do que 96/4.

Claims (5)

1. Processo para a preparação de uma mistura de R- e S- citalopram com mais do que 50% do S-enanciômero, caracterizado pelo fato de que uma mistura de R- e S-4-[4-(dÍmetilamÍno)-l-(4’-fluorofenil)-l- hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila com mais do que 50% do R- enanciômero é submetida ao fechamento de anel na presença de um ácido.

2. Processo para a preparação de uma mistura de R- e S- citalopram com mais do que 50% do R-enanciômero, caracterizado pelo fato de que uma mistura de R- e S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’-fluorofenil)-l- hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila com mais do que 50% do S- enanciômero é submetida ao fechamento de anel na presença de um ácido.

3. Processo acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material de partida contém mais do que 90% de R-4-[4- (dimetilamino)-1 -(4 ’-fluorofenil)-1 -hidróxi-butilj-3 -(hidróxi-metil)- benzonitrila comparada com S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4’-fluorofenil)-l- hidróxi-butil]-3-(hidróxi-metil)-benzonitrila.

4. Processo acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ácido usado na reação de fechamento de anel é um ácido mineral, um ácido carboxílico, um ácido sulfônico ou um derivado de ácido sulfônico.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o ácido é H2S04 ou H3P04.