TWI236473B

TWI236473B - Process for the preparation of racemic citalopram and/or S-or R-citalopram by separation of a mixture of R-and S-citalopram

Info

Publication number: TWI236473B
Application number: TW091113845A
Authority: TW
Inventors: Rikke Eva Humble; Troels Volsgaard Christensen; Michael Harold Rock; Ole Nielsen; Hans Petersen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2002-06-25
Publication date: 2005-07-21
Also published as: US20040259940A1; HUP0400293A2; KR20040030702A; PL366560A1; HK1068627A1; CA2450890C; HU228476B1; KR100939945B1; SK512004A3; SI1412341T1; NO20035671D0; HRP20031075B1; UY27356A1; BG108532A; KR20090031958A; CN1520405A; AR034612A1; MA26260A1; KR20080100498A; NO20101420L

Description

A7 1236473 ' ___ B7__ 五、發明說明（/ ) 本發明係有關一種經由將具有超過50%諸鏡像異構物中之一者的R-和S-西狀普蘭混合物分離成：一含有消旋西跃普蘭的一部分及/或一含有低量其他鏡像異構物的S-西献普蘭或R-西故普蘭的部分而製備消旋西跃普蘭及/或S-或 t西肽普蘭之方法。本發明也有關一種從化合物R-4-[4-( 二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基）-苯甲腈製備消旋及鏡像異構上純的西社普蘭之方法。發明背景 S-西肽普蘭（escitalopram)爲產物西肽普蘭的活性成分 ’其爲R-和S-鏡像異構物的消旋混合物。該化合物爲選擇性血淸素再攝取抑制劑(SSRI)型的有用抗抑鬱藥。消旋西肽普蘭和S-西酞普蘭兩者都以抗抑鬱藥形式銷售。頃令人訝異地發現含有超過50%諸鏡像異構物中之一者的R-和S-西肽普蘭混合物，即非消旋混合物，可以經由將西酞普蘭沈澱成爲其自由鹼或酸加成鹽形式而分離成： —消旋西酞普蘭部分和一 S-或R-西酞普蘭部分。從沈澱母液可以分離出剩餘的S-西肽普蘭或R-西酞普蘭。這是一種重要且非常有用的方法，特別是因爲其可促成從產生不符合消旋性西酞普蘭或S-西肽普蘭銷售認可規格(於escitalopran中，R-西肽普蘭對於S-西酞普蘭的量應該低於3%，較佳者爲更低者）的混合物之製造方法所得到的R-和S-西肽普蘭混合物製備出消旋西肽普蘭與S-西酞普蘭。 4_: ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·1 線丨0丨 A7 B7 幾离隹 1236473 五、發明說明（ S-西肽普蘭可經由將R-和S-4-[4-(二甲胺基苯基)小羥基丁基(羥基甲基)-苯甲腈(R-和S-二醇後，將S-二醇於保留構型之下閉環而製備成，如在Bp、 347 066中所說明者。 '' S-西肽普蘭的其他製備方法也有包括將諸鏡像燊^ 予以層析分離者。例如可從對應的R-二醇分離對應__ 衍生物，1-(4-溴-2-羥基甲基苯基)-‘二甲胺基-1-(4_織笨_ )丁-1-醇，接著於保留構型之下閉環並氰化而形成普蘭。而西肽普蘭的氰化方法皆爲熟知者且已經在Us 4,136,193, WO 00/11926 和 WO 00/13648 中述及。依所用的特定方法和所用的條件而定，可能需要改良所得S-西酞普蘭產物的鏡像異構純度。 S-西酞普蘭立體選擇性合成所用的其他方法可能也會導致不能符合S-西肽普蘭銷售認可規格之R-和S-西肽普蘭混合物。因此，根據本發明的一方面，本發明提出一種容易的方法以改良用此等方法所得S-西肽普蘭的鏡像異構純度。在經由將R-和S-4-[4-( —*甲S女基氣苯基)-1-經基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈予以層析分離，接著將S-4-[4-( 二甲胺基氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基）-苯甲腈予以閉環以製備S-西酞普蘭的過程中，會形成副產物式 (I)R-鏡像異構物。 n BI *1 I 一-0, · em§ 1_ ·1 ϋ n «1 i I l_i n n ϋ— n flu ϋ MmMmmm m n n ·ϋ ·ϋ «ϋ 11 emmmmm n an n ϋ Ml·· n {锖先閱磧背面之注意事項再填寫本頁) • I I I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236473 _________B7^ 五、發明說明（j )

F

如今發現式I化合物在酸性環境中的閉環可得到含有相對於R-西酞普蘭爲超剩的S-西酞普蘭之反應混合物。換言之，在酸性環境中的閉環反應係在構型的部分轉換之下進行。綜上所述，式(I)副產物可以用來製備S-西酞普蘭和消旋西酞普蘭，且S-西肽普蘭的製造方法因而在試劑和資源的利用上變得更合理且更爲經濟。發明槪述因此本發明係有關經由將具有超過50%諸鏡像異構物中之一者的R-和S-西肽普蘭混合物分離成由消旋西酞普蘭所組成的一部分及/或S-西酞普蘭或R-西肽普蘭的一部分而製備消旋西酞普蘭自由鹼或其酸加成鹽及/或R-或S-西肽普蘭自由鹼或其酸加成鹽之方法，其特徵在於： 1)將西酞普蘭從溶劑中沈澱成其自由鹼或酸加成鹽形式 j η)從母液分離出所形成的沈澱物； iia)若沈澱物爲結晶態時，視情況將其再結晶一或更多 _______6___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一 " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I n n ϋ n ft n^-eJI n n ·ϋ •線丨^--- 1236473 A7 ___ B7 _ 五、發明說明（/ ) 次以形成消S疋西肚普蘭’及隨後視需要轉化成其酸加成鹽 f iib)若沈澱物不是結晶態時，視需要重複步驟i)和直到獲得結晶態沈澱物爲止’且視需要將結晶態沈澱物再結晶一或更多次以形成消旋西酞普蘭，及視需要轉化成其酸加成鹽； iii)對母液視需要施以進一步純化並從母液分離出S-西肽普蘭或R-西酞普蘭及視需要轉化成其酸加成鹽。根據一特殊具體實例，本發明係有關一種使用上述方法製備消旋西狀普蘭自由鹼或其酸加成鹽之方法。根據另一特殊具體實例，本發明係有關一種使用上述方法製備R-或S-西肽普蘭自由鹼或其酸加成鹽之方法。於步驟i)中沈澱西肽普蘭鹽所用的酸爲可以將R-和S-鏡像異構物沈澱且留下增濃有S-或R-西酞普蘭鏡像異構物的母液之酸。一種此等酸爲氫溴酸。根據本發明一較佳具體實例，係在步驟0和ii)中沈澱出西肽普蘭自由鹼或西肽普蘭的氫溴酸鹽，較佳者爲結晶形式者。根據本發明另一具體實例，步驟i)中的R-和S-西酞普蘭混合物含有超過50%的S-西酞普蘭，或更佳者超過90% 的S-西狀普蘭。於步驟iii)中，可以經由將母液蒸發從母液中分離出 S-西酞普蘭(或R-西肽普蘭）且於其後視情況將S-西肽普蘭轉換成其酸加成鹽，較佳者草酸鹽。 _______7_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------f i——tr---------ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236473 ___B7______ 五、發明說明（^ ) 另外，若從沈澱所得母液爲酸性者之時，可以經由將母液鹼化，接著相分離或用溶劑萃取及將溶劑蒸發而從母液分離出S-西肽普蘭(或R-西钛普蘭）’且於其後視情況將 S-西酞普蘭(或R-西肽普蘭)轉化爲其酸-加成鹽，較佳者草酸鹽。該母液，其萃取物，或含有R-或S-西肽普蘭的液相都可接受習用純化方法(例如用活性碳處理，層析法，等）及/ 或將其進一步按上面步驟O-ii)予以沈澱後再分離出&或 S-西社普蘭。具有超過50%S-鏡像異構物的R-和S-西酞普蘭混合物可從具有超過50%S-鏡像異構物的R-和S-4-[4-(二甲胺基)-1-(4，-氟基基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈混合物經由形成不穩定性酯基且於其後在鹼性環境內閉環而製得。於本發明另一具體實例中，係從具有超過50%R-鏡像異構物的R-和S-4-[4-(二甲胺基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥基丁基 ]-3-(羥基甲基)-苯甲腈混合物經由形成不穩定性酯基且於其後在鹼性環境中進行閉環而製備具有超過50%R-鏡像異構物的R-和S-西酞普蘭混合物。於本發明另一具體實例中，係從具有超過50%R-鏡像異構物的R-和S-4-[4-(二甲胺基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥基丁基 ]-3-(羥基甲基)-苯甲腈混合物經由在酸存在中行閉環反應而製備具有超過50%S-鏡像異構物的R-和S-西酞普蘭混合物。於本發明又另一具體實例中，係從具有超過50%S-鏡 ____________8 _______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項爯填寫本頁：> ?ltr_________f 黌_______________________ 1236473 五、發明說明（么）像異構物的R-和S-4-[4-(二甲胺基)-1_(4，-氟苯基)-1-羥基丁基>3-(羥基甲基)_苯甲腈混合物經由在酸存在中進行閉環反應而製備具有超過5〇%r-鏡像異構物之R-和S-西酞普蘭混合物。較佳者，起始物R-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基;)_苯甲腈的鏡像異構純度爲超過90% 〇酸性閉環反應中所用的酸可適當地爲礦物酸例如 H2S〇4或h3P〇4，羧酸或磺酸或磺酸衍生物。於本文件中在任何時機下用到時，消旋混合物或消旋西酞普蘭皆意指R-和S-西酞普蘭的1 : 1混合物。非消旋混合物或非消旋西肽普蘭意指不含有呈1 : 1混合物形式的 R-和S-西跃普蘭之混合物。西肽普蘭意指R-和S-西酞普蘭的混合物。西酞普蘭鏡像異構物意指S-或R-西肽普蘭任一者。如本說明部分中所用者，沈澱意指以晶體形式，無定形固體或油狀物從溶劑形成沈澱物。於本說明部分中，沈澱物意指油狀物，無定形固體或結晶。如本文中所用者，母液意指將從溶劑沈澱出的沈澱物移除或分離後留下的溶劑。發明之詳細說明如上文所提及者，西肽普蘭分子的製備可能導致不爲醫藥用途所接受的R-和S-西肽普蘭混合物。根據本發明，、已發現一種驚人有效的將此等混合物分離成一消旋部分和 ____—___2______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 麵——-----tr---------f ------- A7 1236473 五、發明說明（2 ) 一 S-西社普蘭或R_西肽普蘭部分之方法。這種新的方法包括將西駄普蘭自由鹼或其酸加成鹽從溶劑中以油狀物，無定形固體或結晶形式沈澱出來，及從該沈澱程序的母液分離出S-西酞普蘭(或]^西酞普蘭）。西社普蘭自由鹼的沈澱可經由取得或溶解R-和S-西狀普蘭非消旋混合物於適當溶劑內，視需要施加熱，及接著將溶液冷卻而進行。然後從母液分離出沈澱物，較佳者係經由過濾或傾析（decanting)。若沈澱物爲結晶者之時，視情況將該等晶體再結晶且將消旋西酞普蘭的自由鹼轉化成其鹽，較佳者氫溴酸鹽。若所形成的沈澱物爲油狀物或爲無定形固體，可以將沈殿程序重複直到獲得結晶產物爲止。將所得晶體視需要再結晶且於其後將消旋西狀普蘭自由鹼轉化成其鹽，較佳者氫溴酸鹽。 •依起始物中R-和S-西肽普蘭混合物所具組成而定，可能需要將西酞普蘭自由鹼沈澱(特別是結晶化）一次以上以得到消旋西肽普蘭，每一次沈澱所得母液可以集中在一起且可依下文所述將其中所含西肽普蘭鏡像異構物分離出來〇用於沈澱西酞蘭自由鹼的適當溶劑爲烷類，例如庚烷或己烷；醇類，例如異丙醇；芳族化合物例如甲苯，苯和二甲苯；或醇及水混合物和烷類及醇類混合物。於需要時，可以經由用消旋結晶西酞普蘭鹼予以種晶 (Seeding)來起始結晶程序。 ______\〇___ I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H 一 " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

^ 丁 · 0— I i n n n n 】fJa I— I -線丨,！ A7 1236473 五、發明說明（) 西肽普蘭酸加成鹽的沈澱可以經由取得或溶解R-和S-西狀普蘭非消旋混合物於適當溶劑內，視需要予以加熱，及接著添加酸，可爲溶液或氣體形成而進行。若形成晶體時，可從母液中分離出晶體，較佳者經由過濾，將該等晶體視情況經由將該等晶體溶解在溶劑內，較佳者予以加熱，及使溶液冷卻予以再結晶。若所形成的沈澱物不是結晶態，而是無定形或油狀者 ’則可以重複沈澱程序直到獲得結晶產物爲止。視情況將所得晶體按上文所述再結晶且可將消旋酞普蘭鹽視情況轉化成其另一種鹽。依起始物中R-和S-西肽普蘭混合物所具組成而定，可能需要將西肽普蘭鹽沈澱(特別者結晶化）一次以上以得到消旋混合物。每一次沈澱或結晶處理所得母液可以集中在一起且可按下文所述分離出其中所含的西駄普蘭鏡像異構物。將西酞普蘭鹽沈澱所用的酸爲可沈澱出R-和S-鏡像異構物混合物且留下增濃有西酞普蘭S-或R-鏡像異構物中任一者的母液之酸。較佳者，用酸將鹽沈澱出的步驟會留下在母液中有超剩的鏡像異構物。西肽普蘭鹽的沈澱和再結晶化所用的適當溶劑爲質子型溶劑例如水，醇類如甲醇和乙醇，酮類例如丙酮，及彼等的混合物或非質子型溶劑例如乙腈或二甘醇二甲醚 (diglyme)。 ______η____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂*丨 -線丨_|丨 1236473 A7 B7 五、發明說明（需要時可用結晶態西酞普蘭鹽種晶來起始結晶化。較佳者爲西肽普蘭自由鹼或氫溴酸鹽的結晶化。可以使用傳統步驟例如將母液中的溶劑蒸發，或於母液爲酸性的情況中，經由鹼化接著將諸相（若其爲油狀物時 )分離，或經由萃取出S-西肽普蘭（或R-西肽普蘭）接著蒸掉溶劑，而從母液中分離出S-西肽普蘭(或R-西酞普蘭）。然後可以將S-西肽普蘭(或R-西肽普蘭)轉化成其鹽，較佳者草酸鹽且視情況予以再結晶化。在蒸發溶劑之前或對母液或其萃取物施以傳統純化方法，或對其施以根據本發明的一或多次西肽普蘭自由鹼或西酞普蘭鹽之沈澱，以改良西肽普蘭鏡像異構物產物之鏡像異構純度。於本發明另一方面中，業經發現式I副產物在酸性環境中的閉環可提供含有超剩S-鏡像異構物反應混合物。該方法可用下面的反應流程予以闡明：

如，甲苯磺醯氯鹼

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^ - 12 A7 1236473 ___ B7_____ 五、發明說明（fb ) 當反應係在酸存在中實施時，可從R-二醇得到R-西故普蘭和S-西缺普蘭的混合物。在此反應中的立體化學會部分逆反(inverted)，導致有超出的S_西酞普蘭。s—西酞普蘭相對於R-西肽普蘭的超出量決定於起始物中的s/r比例，如下面所有證明者。逆反相對於保留的比例約爲70 : 30到 75 : 25，決定於實驗的反應條件。若使用具有超過50%R-鏡像異構物的4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基）-卜羥基丁基]-3-(羥基甲基）_苯甲腈作爲起始物時，會有超出的S-西肽普蘭存在。此種所得混合物可經由從溶劑中沈澱出西肽普蘭鹼或從溶劑中沈澱出西肽普蘭消旋物的酸加成鹽而進一步純化而得超過95/5的S/R比例。從母液中可能分離出純S-西酞普蘭(S/R比例高於97/3) ，且用酸，例如草酸沈澱成酸加成鹽。如上文所提及者，當R-和S-4-[4-(二甲胺基）-1-(4’氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈的閉環反應係在酸性環境中進行時，其立體化學會部分逆反。任何適當的酸都可用於此閉環反應。使用礦物酸例如硫酸，HC1和磷酸，及有機酸例如對-甲苯磺酸，都可得到良好的結果。於本發明一較佳具體實例中，係使用硫酸。較佳者，應該使用相對於起始物爲超量的酸。該反應可在適合於溶解起始物的有機溶劑中實施。較佳的溶劑爲適合於大規模化學製造所用的溶劑。使用甲苯或乙腈都可得到良好的結果。在式(I)起始物的閉環反應係透過不安定的酯中間體， ____u_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -费--------訂----------線- 1236473 A7 _______B7_____ 五、發明說明（丨1 ) 亦即在甲苯磺醯氯的存在中，於鹼性環境內實施，如按 EP-B1-747 066中所述者之時，該閉環反應會在保留住立體化學之下進行。如此得到具有實質等於起始物的鏡像異構純度之R-形式西肽普蘭。此種經如此得到的R-形式西肽普蘭可視情況與具有超量S-西肽普蘭的R-和S-西肽普蘭混合物混合而得消旋西肽普蘭。可以按上文所述經由一或多次西肽普蘭自由鹼或其鹽的沈澱，接著予以再結晶而得到消旋西酞普蘭。實施例於下列諸實施例中，光學純度係用手性HPLC測量。實施例1 從R-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基）_苯甲腈(R/S比：95·7Μ·3)經由用不同的酸在乙腈中反應以製備西肽普蘭通用方法：將R-4-[4-(二甲胺基)小(4’-氟苯基)小羥基丁基]-3-(羥基甲基)·苯甲腈(67.5克，R/S比：95.7/4.3)溶解在乙腈(37 克）中’在室溫下攪拌，並加入酸和冰(或水)的混合物(酸和冰的量列於表1之中）。在78-85t下攪拌該混合物(反應時間列於表1之中）。將反應混合物冷卻並加入水和甲苯(315 毫升）。加入氨水溶液(25重量％)以產生9·5-10·5的pH値並將混合物加熱到50-55°C(5-l〇分鐘）。分開液相並於水相中加入甲苯(50毫升），且在50-55°C下攪拌該等相（5-10分鐘）。分開諸液相並將合倂甲苯相用水淸洗三次(3x65毫升 ___14^____ 本紙張尺度適时IS國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公爱) "" "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 訂---------線， A7 1236473 B7 五、發明說明（/l) )。於60°C最高溫下減壓移除甲苯而得油狀產物。以上文所述通用方法製備西酞普蘭。酸混合物中所用酸的類別和酸與冰(水）的用量都列於表i之中。經由手性 HPLC分析出呈S-西狀普蘭形式的西狀普蘭百分比也列於表1之中。 __ 1經由與不同的酸在乙腈中反應之西肽普蘭實施例酸類別酸用量混合物中冰或水的用量反應時間 S-西跃普蘭的百分比產率 1 硫酸 25克 10克冰 3小時 73.4 65.6 克 (〜100%) 2 硫酸 87克 35克冰 3小時 72.0 57.0 克 (89%) 3 鹽酸 22克 η克冰 24小時 >65 64.6 克 (〜100%) 4 對-甲苯磺酸 43克 40克水 48小時 73.0 61.6 克 (95%) 實施例2 從R-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1•羥基丁基]-3-(羥基甲基）-苯甲腈(R/S比：95.7/4.3)經由與不同的酸在甲苯中反應製備西酞普蘭通用方法：將R-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈(67.5克，R/S比：95.7/4.3)溶解在甲苯(315 毫升）中。於室溫下，加入酸和冰(或水)的混合物(酸和冰的用量列於表2之中）。在78-85°C下攪拌該混合物(反應時間列於表2之中）。將反應混合物冷卻並加入水。加入氨水 (25重量％)使PH爲9.5-10.5。將混合物加熱到5(^55。C(5- l5__—--- - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0--------tr---------線. 1236473 a? ____ Β7___ 五、發明說明（j、） 10分鐘）。分開液相並用水(3X65毫升)淸洗甲苯相三次。在最高60°C下減壓移除甲苯。產物爲一油狀物。依上面所述通用方法製備西肽普蘭。酸的類別及混合物中酸和水的用量皆列於表2之中。以手性HPLC分析所得呈S-西肽普蘭的西肽普蘭百分比也列於表2之中。表2經與不同的酸在甲苯中反應之西肽普蘭實施例酸類別酸用量混合物中冰或水的用量反應時間 S-西狀普蘭的百分比產率 5 硫酸 26克 10克冰 70分鐘 73.8 61.8 克 6 磷酸 275克 Η克冰 4小時 70.9 67.2 (〜100%) 實施例3 從R-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基）-苯甲腈(R/S比：95.7/4.3)經由將從酸性和鹼性閉環方法所得產物組合而製備西肽普蘭HBr(消旋性）。酸性閉環：將R-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈(67.5克，R/S比：95.7/4.3)溶解在甲苯(315 毫升）中。於室溫下，加入硫酸(26克，96%)和冰（10克)的混合物。在78-85°C下攪拌該混合物2小時。將反應混合物冷卻並加入40毫升的水。加入氨水(25重量％)使pH成爲9.5-10.0。將混合物加熱到55°C(10分鐘）。分開液相並用水（3X65毫升)淸洗甲苯相三次。在最高溫60°C下減壓移除甲苯而得油狀物(油A)。產率：63克(99%)。不安定性酯的鹼性閉環： ___16___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· 1 ϋ -ϋ 1« n n n^reJi n I ϋ n n ϋ a— I ϋ 1 ϋ n n ϋ ϋ n n n «I I ϋ n ϋ ϋ n ϋ n I ϋ n · A7 1236473 ___B7_ 五、發明說明（l/) 將R-4-[4-(二甲胺基）-1-(4’-氟苯基）-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈(33.7克，R/S比：95.7M.3)溶解在乙腈（16 克)和甲苯（135毫升)之中。加入21.4克三乙胺。於該混合物中添加甲苯磺醯氯（19.7克)和甲苯(55毫升）的溶液，其速率爲使溫度保持在低於50°C。在l〇°C下攪拌混合物20 分鐘，加入水(75毫升)並攪拌混合物5分鐘。加入氨水(25 重量％)使pH成爲9.5。分開液相並於水相中加入甲苯(35 毫升）。在45°C下將其攪拌10分鐘。將各甲苯相合倂並用水淸洗(2X75毫升）。於最高50°C下減壓移除甲苯而得一油狀物(油B)。產率：32.3克（〜100%)。油A和B的混合物之沈澱：將油A(57克)和油B(28克)經由在室溫下溶解在丙酮 (310毫升）中予以混合。取出35毫升該溶液，HPLC顯示出49.6/50.4的S/R比例。冷卻該混合物。其pH値爲3-4.5 。移除15毫升的溶液後加入溴化氫。添加氣態溴化氫直到 pH爲1.5爲止。將混合物冷卻到15°C並攪拌整夜。將晶體濾出並用丙酮(7〇毫升)和己烷(70毫升)的混合物淸洗。於乾燥之後，得到75·7克(71%)晶體之產率。該晶體的純度爲 99.2%(HPLC)且 S/R 比例爲 49.5/50.5(手性 HPLC)。在水中再結晶將從油A和B沈澱所得晶體(29.9克)於約48°C下溶解在75毫升的水中。將溶液冷卻並種晶，且在室溫下將其攪拌2 1/2天。將混合物冷卻到8°C。濾出晶體並用水(24毫升)洗淸。於乾燥之後，得到27·9克(93.3%)產率的西肽普 __17^___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 線L· 1236473 A7 __B7_____— 五、發明說明（if) 蘭HBit消旋性）。該晶體的純度爲99.4%(HPLC)且S/R比例爲50/50%(手性HPLC)，因此得到一種消旋性物質。實施例4 從r_4-[4-(二甲胺基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈(R/S比例：95·7/4·3)製備S-西酞普蘭草酸鹽在硫酸存在中進行閉環將r-4-[4-(二甲胺基)小(4，-氟苯基)-卜羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈(67.0克，R/S比例：95.7M.3)溶解在甲苯 (315毫升）之中。於室溫下，加入硫酸（25克’ 96%)和冰 (10克)的混合物。在80-85°C下攪拌該混合物1小時40分鐘。將反應混合物冷卻到室溫並加入水(40毫升）。加入氨水(50毫升。25%w/w)以調整pH到10.5。將混合物加熱到 55°C (10分鐘）。分開液相並用水淸洗甲苯相三次(3X65毫升）。於最高60°C下減壓移除甲苯而得一油狀物。產率： 60.4 克(95%)。將該油狀物（60.4克）經由加熱到89°C而溶解在庚烷 (600毫升）內。使混合物冷卻到室溫並攪拌整個晚上。過濾該混合物。將母液蒸發，其產率爲20.4克（34%)。將母液溶解在乙醇(78毫升）中並將混合物冷卻到<25°C。加入草酸無水合物（10.2克)在乙醇(48毫升）中的溶液。在<15°C下攪拌該混合物3小時。過濾該混合物並用乙醇(24毫升)淸洗。乾燥之後，得到19.9克(76%)之產率。該晶體的純度爲 96.8(HPLC)且其 S/R 比例爲 97.6/2.4(手性 HPLC)。實施例5 ______18_;___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #._!訂---------線—·----------- A7 1236473 ____B7___ 五、發明說明（丨L) 從R-4-[4-(二甲胺基：Μ-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈(R/S比例：69.0/31.0)經由與硫酸在乙腈中製備西故普蘭將溶解在乙腈(420克）的R-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈(31.1克，R/S比例： 69.0/31.0)於室溫下攪拌並添加硫酸（50克，96%)和冰（17 克)的混合物。在78-80°C下攪拌混合物1小時。將反應混合物冷卻並加入水和甲苯（160毫升）。加入氨水(25重量％) 使pH成爲10.5。將混合物加熱到50-55t (5-10分鐘）。分開液相並於水相中添加甲苯(25毫升）且在50-55°C下予以攪拌(5-10分鐘）。分開液相並用水(3X50毫升)將合倂的甲苯相淸洗三次。於最高60°C下減壓移除甲苯。產物爲一油狀物。產率：32.9克(90%)。經蒸發母液的純度爲96.9%且 S/R 比例爲 59.5/40.5(手性 HPLC)。實施例6 從S-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3_(羥基甲基）-苯甲腈(S/R比例：99.1/0.9)經由與硫酸在甲苯中反應製備西肽普蘭將S-4-[4-(二甲胺基)小(4’-氟苯基)小羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈(67.0克，S/R比例·· 99.1/0.9)溶解在甲苯 (315毫升沖。於室溫下加入硫酸(25.8克，96%)和冰（1〇·7 克)的混合物。在78-85°C下攪拌該混合物2小時。將反應混合物冷卻並加入水(40毫升）。加入氨水(50毫升，25重量％)使pH成爲10.5-11.0。將混合物加熱到57°C (1〇分鐘） __19___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 一一"J· H «ϋ n n i__— I a.··— n 1 n n HI n n n n —Mi n »ϋ —Bi ·ϋ βϋ ϋ flu i I n A7 1236473 五、發明說明（（I) 。分開液相並用水（3X65毫升）淸洗甲苯相三次。在最高 60°C下減壓移除甲苯。產物爲一油狀物。產率：63.9克（〜 100%)。該油狀物的純度爲94.9%且其S/R比例爲 26.3/73.7(手性 HPLC)。實施例7 經由沈澱自由鹼純化S-西肽普蘭進行進一步的沈澱實驗以測定出該方法對於從S-西肽普蘭移除掉少量R-和S-西肽普蘭混合物之效率。其結果參看表3 ’通用步驟爲下面所述者。於S-和R-西狀普蘭混合物(在“沈澱前”一欄中所述者）中添加庚烷（10毫升/1克西酞普蘭）。將該混合物熱至回流後，西酞普蘭樣品即溶解。停止加熱，並使樣品慢慢地冷卻到室溫，於所有情況中，有某些物質從溶液產生出來。在起始物中有大量R西酞普蘭的情況中，剩餘物通常爲固體，而在起始物中只有少量 R西酞普蘭時，剩餘物通常爲一油狀物。於所有情況中，都將母液過濾出（或於油狀物沈澱的情況中，予以傾析出) 。沈澱物的R/S比例顯示於表3之中。將濾液蒸發而得油狀物/無定形固體。此等油狀物/無定形固體的R/S比例顯示於表3中的“蒸發後油狀物”欄中。於所有情況中，都用手性SCFCHPLC分析產物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · H ϋ n n n n n )aJ· n a— I ϋ I 1 n I ϋ n n n n n ϋ 1_1 -ϋ ϋ n n n n n n I— n n ϋ n —i 1236473 A7 表3自由消旋西酞普蘭鹼之沉澱沉澱前沉澱後異構物混合物沉澱物 (R-和S-西酞普蘭混合物）蒸發後油狀物 (增濃的S-鏡像異構物） S% R% S% R% S% R% 98.2 1.8 99 1.3 98.1 1.9 97.5 2.5 98 2.5 96.9 3.1 95.4 4.6 82 17.6 98.8 1.2 94.2 5.8 66 34 98.5 1.5 89.0 11 65 35 98.5 1.5 80.3 19.7 54 46 98.4 1.6 61.0 39 53 47 96.7 3.3 檢視表3中最後五列的値顯示出當起始物中的S/R比例低於97/3，則在濾液蒸發之後，油狀物中發生S-異構物的實質增濃。於所有情況中，最後產物中的S/R比例都 >95/5 〇實施例8 經由將西肽普蘭沈澱成氫溴酸鹽以純化S-西酞普蘭將西肽普異構物的混合物溶解在異丙醇(IPA)中（1〇毫升IPA/1克西肽普蘭）。逐滴加入無水ΗΒι·於IPA中之溶液 (2.0當量，5.2M)，並用消旋西酞普蘭HBr晶體將溶液種晶。將該溶液攪拌整個晚上並過濾。將濾液蒸發而得一油狀物/無定形固體。這些實驗的結果都列於表4之中。“沉澱前”指的是添加HBr之前的混合物組成，而“沉澱後”指的是過濾後分離出的兩種產物。於第一種情況中都沒有分離出結晶物質（此情況中“異構物混合物，，爲S: 98.2%且 R : 1.8%)。產物都經手性SCFC HPLC分析。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #i,——訂·！！線， ____ 21 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1236473 A7 B7 表4西酞普蘭HBr鹽之結晶五、發明說明（) 沉澱前沉澱後異構物混合物得自EPA的結晶固體 (R-和S-西狀普蘭混合物）蒸發IPA後的油狀物 (增濃的S-西狀普蘭） S% R% S% R% S% R% 98.2 1.8 98.7 1.3 97,5 2.5 75 25 >99.9 <0.1 95.4 4.6 69 31 >99.9 <0.1 94.2 5.8 68 32 >99.9 <0.1 89,0 11 69 31 >99.9 78.7 21.3 65 35 98.9 ——丨丨— 1.1 80.3 19.7 60 40 98.4 1.6 61.0 39 56 44 96.7 3.3'^ 於幾乎所有情況中，在母液中幾乎都沒有殘留異構物，且在蒸發後的沉澱物和油狀物產率反映出此點。檢視第一欄與最後第二欄顯示出於多數情況中，都發生1異_ 物的實質增濃，且於所有情況中，蒸發後所得油狀物的 S/R比例都大於96/4。 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------MW-------|訂------------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

Claims

1236473 C8 D8 六、申請專利範圍 3·如申請專利範圍第1項之方法，其係用以製備消旋西肽普蘭，其特徵在於 i) 將R-和S-西酞普蘭混合物中的西酞普蘭從溶劑中沈澱成自由鹼或其酸加成鹽形式； ii) 從母液中分離出所形成的沉澱物， iia) 若沈澱物爲結晶態時，視情況將其再結晶一或更多次以形成消旋西酞普蘭，及隨後視需要轉化成其酸加成鹽 iib) 若沈澱物不是結晶態時，重複步驟i)和ii)直到獲得結晶態沈澱物爲止，且視情況將結晶態沈澱物再結晶一或更多次以形成消旋西酞普蘭，及視需要轉化成其酸加成鹽° 4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之方法，其特徵在於步驟i)中將西酞普蘭沈澱所用的酸爲可沈澱R-和S-鏡像異構物混合物且留下增濃有S-或R-西酞普蘭鏡像異構物的任一者的母液之酸。 5. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之方法，其中於步驟0中沈澱出的鹽爲氫溴酸鹽，其較佳者係呈結晶形式〇 6·如申請專利範圍第1-3項中任一項之方法，其中於步驟Ο中係沈澱出自由鹼。 7·如申請專利範圍第1-3項中任一項之方法，其特徵在於R-和S-西酞普蘭混合物含有超過5〇%的S-西酞普蘭，或更佳者超過9〇%的S-西酞普蘭。 2 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •續訂衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 3g88 95 ABCD 1236473 六、申請專利範圍 8. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於係從該母液經由蒸發分離出S-西酞普蘭且於其後視情況轉化成其酸加成鹽，較佳者草酸鹽。 9. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於該母液爲酸性且S-西肽普蘭係從該母液經由將該母液鹼化，接著相分離或用溶劑萃取及蒸發掉溶劑而分離出來，且於其後視情況將S-西酞普蘭轉化成其酸加成鹽，較佳者爲草酸鹽。 .10.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在從該母液分離出R-或S-西肽普蘭之前，對該母液按步驟i)中所述再施以一或更多次的西酞普蘭沈澱。 11. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之方法，其特徵在於該具有超過50%s-鏡像異構物的R-和S-西肽普蘭混合物係從具有超過50%S-鏡像異構物的R-和S-4-[4-(二甲胺基氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈混合物經由形成不安定性酯基且於其後在鹼性環境中進行閉環反應而製備成者。 12. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之方法，其特徵在於該具有超過50%R-鏡像異構物的R-和S-西肽普蘭混合物係從具有超過50%R-鏡像異構物的R-和S-4-[4-(二甲胺基卜(4’-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈混合物經由形成不安定性酯基及其後在鹼性環境中進行閉環而製備成者。 13. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之方法，其特徵 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） .......................……！訂 ........— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236473 I Co D8 六、申請專利範圍在於該具有超過5〇%s-鏡像異搆物的R=稆酞普蘭混合物係從具有超過50%R-鏡像異構物的R-和S-4-[4-(二甲胺基)小(4，-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈混合物經由在酸存在中進行閉環而製備成者。 14. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之方法，其特徵在於該具有超過50%R-鏡像異構物的R-和S西酞普蘭混合物係從具有超過50%S-鏡像異構物的R-和S-4-[4-(二甲胺基氟苯基)-1·羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈混合物經由在酸存在中進行閉環而製備成者。 15. —種製備具有超過50%S-鏡像異構物的R-和S-西酞普蘭混合物之方法，其特徵在於對具有超過50%R-鏡像異構物的R-和S-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基 ]-3-(羥基甲基)-苯甲腈混合物在酸存在中施以閉環反應。 16. —種製備具有超過50%R-鏡像異構物的R-和S-西酞普蘭混合物之方法，其特徵在於對具有超過50%S-鏡像異構物的R-和S-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥基丁基 ]-3-(羥基甲基)-苯甲腈混合物在酸存在中施以閉環反應。 17·如申請專利範圍第12項之方法，其特徵在於該起始物含有與S-4-[4-(二甲胺基)小(45-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈比較之下，超過90%的R-4_[4-(二甲胺基)-1-(45-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈。 18.如申請專利範圍第15項之方法，其特徵在於該起始物含有與S-4-[4-(二甲胺基）-1-(45-氟苯基）-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基）-苯甲腈比較之下，超過90%的R-4-[4-(二甲 4 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) " .......................·!ΙΓ ……l!訂................ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1236473 A8B8C8D8 六、申請專利範圍胺基)-1-(4’-氟苯基>1=羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈。 19·如申請專利範圍第17項之方法，其特徵在於該起始物R-4-[4-(二甲胺基)-1-(45-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈的鏡像異構純度超過90%。 20·如申請專利範圍第18項之方法，其特徵在於該起始物R-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’·氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苯甲腈的鏡像異構純度超過90%。 21. 如申請專利範圍第13項之方法，其特徵在於該閉環反應中所用的酸爲礦物酸，羧酸或磺酸或衍生物。 22. 如申請專利範圍第15或16項之方法，其特徵在於該閉環反應中所用的酸爲礦物酸，羧酸或磺酸或衍生物。 23·如申請專利範圍第21項之方法，其特徵在於該酸爲 H2S04 或 H3P04。 24·如申請專利範圍第22項之方法，其特徵在於該酸爲 H2S04 或 H3P04。 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) "α

12番4吾本六、申請專利範圍 1. 一種製備消旋西酞普蘭自甶鹼或其酸加成鹽及/或R-或S-西酞普蘭自由鹼或其酸加成鹽之方法，其係經由將具有超過50%諸鏡像異構物中之一者的R-和S-西酞普蘭混合物分離成由消旋西狀普蘭所組成的一邰分/及或S-西狀普蘭或西肽普蘭的一部分，其特徵在於： I) 將西肽普蘭從溶劑中沈澱成其自由鹼或酸加成鹽形式 9 II) 從母液分離出所形成的沈澱物； .iia)若沈澱物爲結晶態時，視情況將其再結晶一或更多次以形成消旋西肽普蘭，及隨後視需要轉化成其酸加成鹽 iib)若沈澱物不是結晶態時，視需要重複步驟丨)和Η) 直到獲得結晶態沈澱物爲止，且視需要將結晶態沈澱物再結晶一或更多次以形成消旋西狀普蘭，及視需要轉化成其酸加成鹽； iii)對母液視需要施以進一步純化並從母液分離出s_西酞普蘭或R-西狀普蘭及視需要轉化成其酸加成鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其係用以製備、西酞普蘭或R-西酞普蘭，其特徵在於 i) 將R-和S-西肽普蘭混合物中的西酞普蘭從溶劑中沈澱成自由鹼或其酸加成鹽形式； ii) 從母液中分離出所形成的沉澱物；及 iii) 視情況對該母液施以進一步純化並從母液分離出s_ 西献普蘭或R-西肽普且視情況轉化成其酸加成鹽。 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） ------------------------------Ϊ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂